Klinischer Hintergrund
Checkpoint-Inhibitoren sind zu einem Grundpfeiler der Behandlung einer wachsenden Zahl von Tumorerkrankungen geworden, und endokrine Nebenwirkungen gehören zu den häufigsten immunvermittelten unerwünschten Wirkungen. Die Hypothyreose ist die dominierende endokrine Toxizität und tritt bei etwa 10 Prozent der Patientinnen und Patienten unter einer Monotherapie mit PD-1- oder PD-L1-Inhibitoren auf, bei einer Kombinationstherapie mit CTLA-4- und PD-1-Inhibitoren bei bis zu 15 bis 20 Prozent [2,3]. Bei Patientinnen und Patienten mit vorbestehenden Schilddrüsenantikörpern ist das Risiko deutlich höher, nämlich bis zu 20 bis 50 Prozent gegenüber 1 bis 2,5 Prozent bei Patientinnen und Patienten ohne Antikörper [2].
Das klinische Problem ist zweifach: Die Symptome einer Hypothyreose sind unspezifisch und überlappen sowohl mit denen der Krebserkrankung als auch mit den Nebenwirkungen anderer Therapien, und der Toxizitätsgrad entscheidet darüber, ob die Therapie mit dem Checkpoint-Inhibitor fortgesetzt, pausiert oder abgebrochen werden muss. Die CTCAE-Graduierung (Common Terminology Criteria for Adverse Events, Version 5.0) liefert eine strukturierte und reproduzierbare Skala zur Klassifikation des Schweregrads und damit zur Steuerung des Vorgehens [1]. Bei endokrinen Nebenwirkungen ist zudem eine Besonderheit zentral: Anders als bei den meisten anderen Organsystemen können Endokrinopathien der Grade 3 bis 4, die sich mit einer Hormonsubstitution kontrollieren lassen, ohne dauerhaften Abbruch der Checkpoint-Inhibitor-Therapie behandelt werden [1].
Berechnung immunvermittelter Nebenwirkungen
CTCAE v5.0 ist keine mathematische Formel, sondern eine geordnete kategoriale Graduierungsskala, bei der der klinische Zustand einem Schweregrad von 0 bis 4 zugeordnet wird. Für die Hypothyreose gilt folgende Graduierung:
Die Graduierung leitet sich aus CTCAE v5.0 ab, das vom amerikanischen National Cancer Institute erarbeitet wurde und als standardisiertes Instrument zur Klassifikation von Nebenwirkungen in klinischen Studien und in der klinischen Praxis gedacht ist. Das Leitlinien-Update der ASCO von 2021, das die zwischen 2017 und 2021 publizierte Evidenz abdeckte und 175 Studien in der systematischen Literaturübersicht einschloss, wendet das CTCAE-System spezifisch auf immunvermittelte Nebenwirkungen an und gibt organspezifische Empfehlungen zum Management bei jedem Grad [1]. Da die Evidenzlage für spezifische Interventionsstrategien bei immunvermittelten Endokrinopathien begrenzt war, beruhten die Empfehlungen auf Expertenkonsens [1].
Interpretation in der Praxis
Der Grad bestimmt in erster Linie, wie die Therapie mit dem Checkpoint-Inhibitor zu handhaben ist und ob eine Hormonsubstitution oder eine andere Intervention begonnen werden soll. Endokrine Nebenwirkungen unterscheiden sich von anderen immunvermittelten Toxizitäten dadurch, dass sie häufig irreversibel sind und eine lebenslange Hormonsubstitution erfordern, während die Therapie mit dem Checkpoint-Inhibitor in der Regel fortgesetzt werden kann, sobald der Hormonstatus adäquat ist [2,4].
| Grad | Klinischer Zustand | Management |
|---|---|---|
| 1 | Asymptomatisch, TSH erhöht | ICPi fortsetzen mit regelmäßiger Kontrolle von TSH und freiem T4. Keine Substitution erforderlich, aber Überwachung auf Progression zu Grad 2. |
| 2 | Symptomatisch, Substitution indiziert | Levothyroxin beginnen. ICPi kann in der Regel fortgesetzt werden. Bei schweren Symptomen Pause erwägen, bis die Substitution gewirkt hat. |
| 3 | Schwere Symptome, stationäre Aufnahme indiziert | ICPi pausieren. Stationäre Aufnahme zur intravenösen Substitution und Abklärung. Kortikosteroide erwägen, wenn eine inflammatorische Komponente vermutet wird (z. B. gleichzeitige Hypophysitis). ICPi wieder aufnehmen, wenn sich die Symptome auf Grad 1 zurückgebildet haben und der Hormonstatus stabilisiert ist. |
| 4 | Lebensbedrohlich (z. B. Myxödemkoma) | Notfallmäßige intensivmedizinische Behandlung. ICPi absetzen. Anders als bei anderen Toxizitäten vom Grad 4 kann der ICPi wieder aufgenommen werden, wenn die Endokrinopathie durch Hormonsubstitution vollständig kontrolliert ist [1]. |
Bei allen Graden ist eine gleichzeitige Hypophysitis in Betracht zu ziehen, wenn das TSH niedrig oder normal ist und das freie T4 niedrig. Dies rechtfertigt die Abklärung der Hypophysenachse mit Morgenkortisol und Prolaktin sowie eine bildgebende Diagnostik, da eine zentrale Hypothyreose eine andere Substitutionsstrategie erfordert und mit dem Risiko einer Nebennierenrindeninsuffizienz verbunden ist [1,2].
Bei Verdacht auf eine zentrale Hypothyreose oder eine gleichzeitige Nebennierenrindeninsuffizienz sollte die Glukokortikoid-Substitution der Levothyroxin-Gabe vorausgehen, weil Levothyroxin den Kortisolabbau beschleunigen und so eine Nebennierenkrise auslösen kann.
Validierung und Performance
Die CTCAE-Graduierung ist eine konsensbasierte Klassifikationsskala und kein statistisches Risikomodell; klassische Validierungsmaße wie die C-Statistik oder die Kalibrierung liegen daher nicht vor. Ihre Verlässlichkeit beruht auf der Beobachter-Reproduzierbarkeit: Die Graduierung ist so angelegt, dass sie bei gleichem klinischem Bild unabhängig von der beurteilenden Person denselben Grad ergibt, doch eine formale Interrater-Reliabilität ist spezifisch für die endokrine Domäne nicht publiziert worden.
Die ASCO-Leitlinie von 2021 beruht auf einer systematischen Literaturübersicht, die 175 Studien identifizierte, doch das Gremium hielt ausdrücklich fest, dass die Evidenzlage begrenzt war und die Empfehlungen eher auf Expertenkonsens als auf hochwertiger Evidenz beruhten [1]. Die klinische Anwendung der Graduierung bei Hypothyreose wird durch übereinstimmende Beobachtungsdaten aus mehreren großen Kohorten gestützt: Die Inzidenz von Thyreoiditis und Hypothyreose unter Checkpoint-Inhibitor-Therapie ist gut dokumentiert, und das Muster einer destruierenden Thyreoiditis, der eine transiente Thyreotoxikose vorausgeht, wird bei 30 bis 40 Prozent der PD-1/PD-L1-induzierten Fälle und bei bis zu zwei Dritteln unter Kombinationstherapie konsistent beschrieben [2,3].
Die praktischen Managementprinzipien bei jedem Grad, insbesondere dass der ICPi bei einer Hypothyreose der Grade 1 bis 2 fortgesetzt werden kann, sobald die Levothyroxin-Substitution etabliert ist, stimmen zwischen der ASCO-Leitlinie und unabhängigen Übersichtsarbeiten überein [1,2,4].
Limitationen
Die Graduierung bildet den Schweregrad der Symptome ab, nicht die zugrunde liegende Pathophysiologie. Eine Patientin mit primärer Autoimmunthyreoiditis und ein Patient mit sekundärer Hypothyreose infolge einer Hypophysitis können beide denselben CTCAE-Grad aufweisen, erfordern aber eine unterschiedliche Abklärung und Substitutionsstrategie. Dies ist die häufigste Fehlanwendung: sich auf den Grad zu verlassen, ohne zwischen primärer und zentraler Hypothyreose zu unterscheiden [1,2].
Die CTCAE-Graduierung ist ferner für klinische Studien und die Registerepidemiologie konzipiert, nicht für die individuelle Risikoprädiktion. Sie liefert keine Information über die Wahrscheinlichkeit, mit der eine bestimmte Patientin oder ein bestimmter Patient eine Hypothyreose entwickelt, und sie kann auch nicht vorhersagen, wie schnell der Übergang von Grad 1 zu Grad 2 oder 3 erfolgt.
Eine weitere Limitation besteht darin, dass die Graduierung die frühe entzündliche Phase nicht erfasst. Bei einer destruierenden Thyreoiditis kann vor der Etablierung der Hypothyreose eine transiente Thyreotoxikosephase durchlaufen werden. CTCAE sieht separate Graduierungen für die Hyperthyreose vor, und die entzündliche Phase kann asymptomatisch verlaufen, sodass eine Hypothyreose vom Grad 1 in der Praxis bereits einen fortgeschrittenen Autoimmunprozess mit irreversibler Schädigung der Drüse darstellen kann [2].
Schließlich gilt die Empfehlung, den ICPi bei Grad 1 bis 2 fortzusetzen, nur dann, wenn die Hormonsubstitution adäquat ist und die Patientin oder der Patient klinisch stabil ist. Bei Patientinnen und Patienten mit ausgeprägten, schweren Symptomen, die innerhalb angemessener Zeit nicht auf die Substitution ansprechen, ist der Grad heraufzustufen und der ICPi zu pausieren, unabhängig davon, ob sich der biochemische Schilddrüsenstatus bessert [1].
Quellen
- Schneider BJ, Naidoo J, Santomasso BD, et al. Management of Immune-Related Adverse Events in Patients Treated With Immune Checkpoint Inhibitor Therapy: ASCO Guideline Update. J Clin Oncol 2021;39(36):4073-4126. PMID: 34724392
- Wright JJ, Powers AC, Johnson DB. Endocrine toxicities of immune checkpoint inhibitors. Nat Rev Endocrinol 2021;17(7):389-399. PMID: 33875857
- Chang LS, Barroso-Sousa R, Tolaney SM, et al. Endocrine Toxicity of Cancer Immunotherapy Targeting Immune Checkpoints. Endocr Rev 2019;40(1):17-65. PMID: 30184160
- Wright JJ, Johnson DB. Approach to the Patient With Immune Checkpoint Inhibitor-Associated Endocrine Dysfunction. J Clin Endocrinol Metab 2023;108(6):1514-1525. PMID: 36481794