Immunvermittelte Nebenwirkungen, gastrointestinale Toxizität: Kolitis

Klinischer Hintergrund

Immuncheckpoint-Inhibitoren haben die onkologische Therapie verändert, bringen jedoch ein breites Spektrum immunvermittelter Nebenwirkungen mit sich, von denen die gastrointestinale Toxizität zu den häufigsten und schwerwiegendsten gehört. Die Kolitis, mit oder ohne begleitende Enteritis, ist die dominierende Form der GI-Toxizität und kann rasch von weichem Stuhl zu lebensbedrohlichen Komplikationen wie Perforation und toxischem Megakolon fortschreiten [1].

Die Graduierung nach den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) erfüllt eine zentrale Funktion: Sie standardisiert, wie der Schweregrad klassifiziert wird und damit, wie die Therapie eskaliert werden soll. Die Entscheidung, ob der Checkpoint-Inhibitor fortgesetzt, pausiert oder dauerhaft abgesetzt wird und ob eine Immunsuppression begonnen werden soll, richtet sich in erster Linie nach dem CTCAE-Grad. Ohne eine einheitliche Graduierung wird das Management unklar, insbesondere im Grenzbereich zwischen Grad 2 und 3, in dem sich die Behandlungsstrategie von der Symptomlinderung zur systemischen Immunsuppression verschiebt.

Berechnung der Graduierung der immunvermittelten Kolitis nach CTCAE

Die Graduierung beruht auf CTCAE Version 5.0, die vom National Cancer Institute erarbeitet wurde und seit der Einführung der Checkpoint-Inhibitoren in allen größeren onkologischen Studien verwendet wird. Es handelt sich nicht um eine additive Punkteskala. Der Grad wird durch das einzelne Kriterium bestimmt, das am stärksten ausgeprägt ist, gemäß folgender Struktur:

$$\text{Grad} = \max \begin{cases} 1 & \text{wenn } \Delta_{\text{Stuhl}} < 4 \text{/Tag und keine weiteren Symptome} \ 2 & \text{wenn } \Delta_{\text{Stuhl}} \in [4, 6] \text{/Tag, und/oder Bauchschmerzen, und/oder Blut oder Schleim} \ 3 & \text{wenn } \Delta_{\text{Stuhl}} \geq 7 \text{/Tag, Inkontinenz, stationäre Behandlung indiziert, ausgeprägte Schmerzen oder eingeschränkte Selbstversorgung} \ 4 & \text{wenn lebensbedrohliche Folgen (Perforation, Ischämie, Nekrose, toxisches Megakolon)} \end{cases}$$

wobei $\Delta_{\text{Stuhl}}$ die Zunahme der Stuhlfrequenz gegenüber der individuellen Ausgangsfrequenz der Patientin oder des Patienten vor Therapiebeginn bezeichnet.

Die Herleitung von CTCAE unterscheidet sich von der eines klinischen Vorhersagemodells. Das System wurde nicht anhand einer spezifischen Patientenkohorte mit statistischer Modellierung entwickelt, sondern ist eine konsensbasierte Graduierung, die vom NCI seit 2003 iterativ überarbeitet wurde. Version 5.0, die aktuelle, wurde 2017 veröffentlicht und wird in klinischen Studien und in den meisten klinischen Leitlinien zum Management immunvermittelter Nebenwirkungen allgemein angewendet [1, 2].

In CTCAE v5.0 sind Diarrhö (Zunahme der Stuhlfrequenz) und Kolitis (Symptome, Schmerzen und klinische Zeichen) getrennte Begriffe; für die Einstufung im klinischen Alltag sind beide Aspekte zu berücksichtigen.

Interpretation in der Praxis

Der Grad wird direkt in eine Behandlungsstrategie übersetzt. Die folgende Tabelle fasst zusammen, wie die einzelnen Schweregrade zu handhaben sind, gemäß den Empfehlungen der MASCC und der AGA [1, 3].

Bei Grad 2 ohne Infektionszeichen und ohne endoskopische Ulzerationen kann oft mit Loperamid und Beobachtung vorgegangen werden, doch wenn die Symptome länger als einige Tage anhalten, sollten Kortikosteroide eingesetzt und der Checkpoint-Inhibitor pausiert werden. Bei Grad 3 ist eine stationäre Aufnahme indiziert, und systemische Kortikosteroide sind umgehend zu beginnen. Bleibt innerhalb von 3 bis 5 Tagen ein klinisches Ansprechen aus, sollte eine Biologikatherapie, in erster Linie mit Infliximab oder Vedolizumab, eingeleitet werden [1, 4].

Validierung und Performance

Die CTCAE-Graduierung ist kein Vorhersagemodell und besitzt daher keine C-Statistik oder Kalibrierungsmaße im herkömmlichen Sinn. Ihr klinischer Nutzen liegt darin, dass sie die Kommunikation des Schweregrads standardisiert und mit Behandlungsalgorithmen verknüpft. Es gibt jedoch wichtige Einschränkungen dahingehend, wie gut der Grad mit dem Ausmaß der zugrunde liegenden Entzündung und mit der Behandlungsprognose korreliert.

In einer retrospektiven Kohortenstudie des Universitätsklinikums Gent (Ghent University Hospital) mit 77 erwachsenen Patientinnen und Patienten mit immunvermittelter Kolitis im Zeitraum 2012 bis 2023 wurde der Zusammenhang zwischen klinischem CTCAE-Grad, endoskopischen Befunden (Mayo-Endoskopie-Subscore) und histopathologischen Befunden analysiert [4]. Das Medianalter betrug 64 Jahre, und die häufigsten Tumorentitäten waren Melanom (31 Prozent), Lungenkrebs (21 Prozent) und Nierenzellkarzinom (18 Prozent). Anti-PD-1/PD-L1 als Monotherapie erhielten 65 Prozent, eine Kombinationstherapie 26 Prozent.

Es ergaben sich vier zentrale Beobachtungen:

• Endoskopische Befunde stimmen nicht mit dem klinischen Grad überein. Ein Drittel der Patientinnen und Patienten (34 Prozent) hatte bei der Endoskopie eine normale Schleimhaut (Mayo 0), doch von diesen hatten 88 Prozent histologische Zeichen einer Kolitis in den Biopsien [4]. Das bedeutet, dass eine Patientin oder ein Patient mit niedrigem CTCAE-Grad eine erhebliche mikroskopische Entzündung aufweisen kann.
• Der CTCAE-Grad sagt keine Steroidrefraktärität voraus. In der MASCC-Übersicht wird ausdrücklich festgehalten, dass die CTCAE-Graduierung der Diarrhö keinen prädiktiven Wert für die Resistenz gegenüber einer Erstlinienbehandlung mit Kortikosteroiden hatte, während endoskopische Ulzerationen dagegen prädiktiv waren [1].
• Eine Kombinationstherapie sagt einen schwereren Verlauf voraus. In der Gent-Kohorte hatten Patientinnen und Patienten mit einer Kombination aus Anti-CTLA-4 und Anti-PD-1/PD-L1 höhere Mayo-Scores (p = 0,029) und häufiger einen Bedarf an Biologikatherapie (p = 0,011) als unter Monotherapie [4].
• Das klinische Ansprechen ist bei richtiger Eskalation hoch. Kortikosteroide führten bei 80 Prozent der Patientinnen und Patienten zu einem klinischen Ansprechen, und die Biologikatherapie (Infliximab oder Vedolizumab) führte bei allen eskalierten Patientinnen und Patienten zu einem Ansprechen (100 Prozent) [4]. Es trat kein kolitisbedingter Todesfall auf.

Eine systematische Übersichtsarbeit und Metaanalyse von 2022, basierend auf Studien der Phasen I bis IV, bestätigt das Inzidenzmuster: Anti-PD-1/PD-L1 als Monotherapie verursacht bei etwa 10 Prozent der Patientinnen und Patienten Diarrhö und bei etwa 2 Prozent Kolitis, während Ipilimumab als Monotherapie bei 33 Prozent Diarrhö und bei 7 Prozent Kolitis verursacht [5]. Die Kombination aus Ipilimumab und Nivolumab verursacht bei 21 bis 37 Prozent Diarrhö und bei 4 bis 8 Prozent Kolitis. Infliximab und Vedolizumab waren als Zweitlinientherapie gleichwertig wirksam [5].

Limitationen

Die CTCAE-Graduierung misst Symptome, nicht Entzündung. Dies ist die wichtigste einzelne Limitation. Eine Patientin oder ein Patient mit Diarrhö vom Grad 1 kann eine ausgeprägte histologische Kolitis haben, und bei Grad 2 können tiefe Ulzerationen in der Endoskopie vorliegen. Daraus folgt, dass der Grad allein nicht die einzige Grundlage für die Entscheidung über eine Immunsuppression sein darf, insbesondere nicht, wenn die Symptome trotz symptomatischer Behandlung anhalten.

Eine infektiöse Kolitis muss stets ausgeschlossen werden, bevor eine Diarrhö dem Checkpoint-Inhibitor zugeschrieben wird. Stuhldiagnostik, einschließlich Kultur auf enteropathogene Erreger und Clostridioides-difficile-Toxin, ist bei jeder neu aufgetretenen Diarrhö unter einem Immuncheckpoint-Inhibitor durchzuführen [1, 4]. Bei immunsupprimierten Patientinnen und Patienten können Infektion und immunvermittelte Kolitis nebeneinander bestehen, und eine negative Stuhldiagnostik stützt die Diagnose, beweist sie aber nicht.

Die Graduierung gilt nicht für Patientinnen und Patienten mit vorbestehender chronisch-entzündlicher Darmerkrankung, bei denen das Risiko einer GI-Toxizität deutlich erhöht ist (etwa 41 Prozent entwickeln gastrointestinale Nebenwirkungen) und bei denen die Abgrenzung zwischen einem Schub der Grunderkrankung und einer immunvermittelten Kolitis schwierig sein kann [2]. In dieser Gruppe sollte die Endoskopie mit Biopsien früher und großzügiger durchgeführt werden.

CTCAE erfasst auch keine Symptome des oberen Gastrointestinaltrakts. Eine isolierte Gastritis oder Duodenitis kann sich mit Übelkeit und Erbrechen ohne Diarrhö präsentieren und fällt dann aus der Kolitis-Graduierung heraus, obwohl der Mechanismus und die Behandlungsprinzipien dieselben sind [1].

Schließlich ist der Ausgangswert individuell. Eine Patientin oder ein Patient mit chronischer Obstipation oder einem Ileostoma kann eine andere Stuhlfrequenz im Ausgangszustand haben, sodass sich die auf der Anzahl der Stuhlgänge beruhenden Schwellenwerte nur schwer wörtlich anwenden lassen. In diesen Fällen sollte das klinische Gesamtbild stärker gewichtet werden.

Quellen

1. Dougan M, Blidner AG, Choi J et al. Multinational Association of Supportive Care in Cancer (MASCC) 2020 clinical practice recommendations for the management of severe gastrointestinal and hepatic toxicities from checkpoint inhibitors. Support Care Cancer 2020. PMID: 32856210
2. Belosic Halle Z, Tomasic V, Biscanin A et al. Immune-Mediated Colitis Induced by Immune Checkpoint Inhibitors: Pathophysiology, Clinical Management, and the Emerging Role of Fecal Microbiota Transplantation. Biomedicines 2026. PMID: 41898327
3. Dougan M, Wang Y, Rubio-Tapia A et al. AGA Clinical Practice Update on Diagnosis and Management of Immune Checkpoint Inhibitor Colitis and Hepatitis: Expert Review. Gastroenterology 2021. PMID: 33080231
4. Van Holder B, Vereecke J, Ureel N et al. Immune Checkpoint-Induced Colitis: A Single-Center Retrospective Cohort Study. J Clin Med 2025. PMID: 41156090
5. Nielsen DL, Juhl CB, Chen IM et al. Immune checkpoint Inhibitor-Induced diarrhea and Colitis: Incidence and Management. A systematic review and Meta-analysis. Cancer Treat Rev 2022. PMID: 35917654