King's-College-Kriterien bei Paracetamolvergiftung

Klinischer Hintergrund

Die Paracetamolintoxikation ist die häufigste Ursache des akuten Leberversagens in der westlichen Welt und kann innerhalb eines Tages zu einer fulminanten hepatozellulären Nekrose führen. Die meisten Patientinnen und Patienten erholen sich unter supportiver intensivmedizinischer Behandlung und N-Acetylcystein, doch eine Minderheit entwickelt ein irreversibles Leberversagen, bei dem die akute Lebertransplantation die einzige lebensrettende Maßnahme ist. Die Entscheidung zur Listung für eine Transplantation ist zeitkritisch: Patienten mit paracetamolinduziertem Leberversagen bleiben nur während eines kurzen Zeitfensters Transplantationskandidaten, bevor ein Multiorganversagen oder ein Hirnödem den Eingriff unmöglich macht. Gleichzeitig ist die Transplantation nicht risikofrei, und Spenderorgane sind knapp. Ein Instrument wird benötigt, um diejenigen, die unter medizinischer Therapie eine realistische Überlebenschance haben, von denen zu unterscheiden, bei denen dies nicht der Fall ist.

Die King's-College-Kriterien für die Paracetamoltoxizität wurden genau für diese Entscheidung entwickelt. Sie sind mit Priorität auf hohe Spezifität konzipiert: Ein positives Ergebnis soll bedeuten, dass die Patientin oder der Patient ohne Transplantation mit großer Wahrscheinlichkeit sterben wird, damit nur wenige Personen unnötig transplantiert werden. Der Preis für diese Spezifität ist eine niedrige Sensitivität, das heißt, die Kriterien erfassen nicht alle, die tatsächlich einen schlechten Verlauf haben.

Berechnung der King's-College-Kriterien

Die Kriterien sind binär und als logischer Ausdruck mit einem einzelnen und einem zusammengesetzten Bedingungszweig aufgebaut:

$$\text{Positiv, wenn: } \text{pH}_a < 7{,}30 \quad \lor \quad \left( \text{INR} > 6{,}5 \land \text{Serumkreatinin} > 3{,}4 \text{ mg/dL} \land \text{Enzephalopathie Grad III/IV} \right)$$

Die Variablen sind:

• Arterieller pH (nach Volumenresuszitation): wird arteriell gemessen, nachdem die Patientin oder der Patient einen adäquaten Volumenersatz erhalten hat. Ein pH unter 7,30 allein ist ein positives Kriterium, unabhängig von den übrigen Variablen.
• INR (oder PT in Sekunden laut Labor): Der Schwellenwert INR >6,5 entspricht PT >100 Sekunden. Geht nur in den zusammengesetzten Zweig ein.
• Serumkreatinin: Der Schwellenwert >3,4 mg/dL entspricht >300 µmol/L. Geht nur in den zusammengesetzten Zweig ein.
• Hepatische Enzephalopathie Grad III oder IV: Grad III bedeutet Somnolenz mit Reaktion auf Schmerzreiz oder Anruf, Grad IV bedeutet Koma ohne Reaktion auf Schmerzreiz. Für den zusammengesetzten Zweig ist die Antwort "Ja" erforderlich.

Die Ableitungskohorte bestand aus 588 Patientinnen und Patienten mit akutem Leberversagen, die von 1973 bis 1985 am King's College Hospital medizinisch behandelt wurden, also bevor sich die Lebertransplantation für diese Indikation etabliert hatte [1]. Die multivariate Analyse identifizierte den arteriellen pH, die Prothrombinzeit und das Serumkreatinin als unabhängige Prädiktoren eines letalen Ausgangs beim paracetamolinduzierten Leberversagen. Das Modell wurde retrospektiv an weiteren 175 Patientinnen und Patienten validiert, die 1986 bis 1987 aufgenommen wurden, wobei die kombinierten Schwellenwerte als Prädiktoren einer schlechten Prognose bestätigt wurden [1]. Insgesamt umfassten die Ableitungs- und die Validierungskohorte 763 Patientinnen und Patienten [3]. Der Endpunkt war das Überleben allein unter medizinischer Therapie, da eine Transplantation während des größten Teils des Zeitraums keine Option war.

Interpretation in der Praxis

Die Kriterien liefern nur zwei Ergebnisse: positiv oder nicht positiv. Das Vorgehen unterscheidet sich deutlich.

Entscheidend ist das Verständnis, dass ein nicht positives Ergebnis kein niedriges Risiko bedeutet. Es bedeutet, dass die Kriterien ihre spezifische Warnschwelle nicht ausgelöst haben. Eine Patientin oder ein Patient kann einen steigenden INR, eine sich verschlechternde Nierenfunktion und den Übergang in eine Enzephalopathie Grad II aufweisen, ohne dass die Kriterien anschlagen, und dennoch auf einen schlechten Verlauf zusteuern. Die wiederholte Beurteilung in den ersten Tagen ist daher ein integraler Bestandteil der Anwendung und kein Zusatz.

Wenn die Kriterien erst einmal positiv werden, kann sich die Patientin oder der Patient bereits in einem fortgeschrittenen Stadium des Multiorganversagens befinden. Die Zeit von der Erfüllung der Kriterien bis zur Transplantation ist kritisch, und die Mortalität auf der Warteliste ist beim paracetamolinduzierten Leberversagen gerade wegen des raschen Verlaufs hoch [3].

Validierung und Leistungsfähigkeit

Die Leistungsfähigkeit der Kriterien wurde in mehreren externen Kohorten und in zwei Metaanalysen geprüft. Die am deutlichsten hervorgetretene Schwäche ist die niedrige Sensitivität.

In einer Analyse von 803 Patientinnen und Patienten mit paracetamolinduziertem akutem Leberversagen im US-amerikanischen ALFSG-Register (Aufnahme 1998 bis 2013) zeigten die King's-College-Kriterien bei Aufnahme auf die Intensivstation eine Spezifität von 90 %, aber eine Sensitivität von nur 27 %, bei einer AUROC von 0,58 [2]. Bei Beurteilung an Tag 3 bis 7 lag die Sensitivität bei 15 % und die AUROC bei 0,56, während die Spezifität auf 97 % anstieg [2]. Das bedeutet, dass die Kriterien bei wiederholter Messung noch spezifischer, aber noch weniger sensitiv werden, da Patientinnen und Patienten, die sich rasch bessern oder versterben, aus der späteren Beurteilung ausscheiden.

Eine Metaanalyse zur Fähigkeit der Kriterien, den Tod beim paracetamolinduzierten Leberversagen vorherzusagen, die in einer Übersichtsarbeit aus dem Jahr 2018 referiert wird, ergab eine gepoolte Sensitivität von 59 % und eine Spezifität von 79 % über paracetamolbedingte und nicht paracetamolbedingte Ätiologien hinweg [3]. Für die Paracetamolätiologie war die Leistung besser als für die übrigen Ätiologien. Eine weitere Metaanalyse mit 1.105 Fällen von nicht paracetamolinduziertem Leberversagen ergab eine Sensitivität von 68 % und eine Spezifität von 82 %, mit der besten Leistung, wenn die Kriterien sequenziell im Krankheitsverlauf bestimmt wurden und bei Patientinnen und Patienten mit hochgradiger Enzephalopathie [3].

Zusammenfassend behalten die Kriterien in den meisten externen Kohorten eine hohe Spezifität von 85 bis 90 %, was bestätigt, dass ein positives Ergebnis eine starke Warnung ist. Die Sensitivität schwankt zwischen 25 und 60 %, was bestätigt, dass ein negatives Ergebnis nicht verwendet werden kann, um einen schlechten Verlauf auszuschließen. Die AUROC liegt in neueren Kohorten bei etwa 0,58 bis 0,76, was weit von dem entfernt ist, was für ein eigenständiges Entscheidungsinstrument erforderlich wäre [2, 3].

Die Kalibrierung wurde für die Kriterien im herkömmlichen Sinn nicht systematisch untersucht, da sie binär sind und keine Wahrscheinlichkeitsschätzung liefern. Das später am King's College entwickelte dynamische Modell, das auf 912 Patientinnen und Patienten beruht und den arteriellen Laktatwert sowie Veränderungen des INR im Zeitverlauf einbezieht, zeigt eine deutlich bessere Diskrimination (AUROC etwa 0,92 in der externen Validierung), hat die ursprünglichen Kriterien in der breiten klinischen Praxis aber noch nicht ersetzt [3].

Einschränkungen

Die Kriterien gelten ausschließlich für das paracetamolinduzierte akute Leberversagen. Die Originalpublikation enthielt auch gesonderte Kriterien für nicht paracetamolbedingte Ätiologien (virale Hepatitis, Arzneimittelreaktionen), der Rechner hier bezieht sich jedoch nur auf die Paracetamolgruppe [1]. Die Anwendung der Paracetamolkriterien auf andere Ätiologien ist falsch.

Der arterielle pH ist nach adäquater Volumenresuszitation zu messen. Eine Patientin oder ein Patient mit Paracetamolintoxikation kann bei Aufnahme hypovolämisch sein, und ein niedriger pH kann dann eher einen Schock als das Leberversagen widerspiegeln. Wird der pH vor der Volumenkorrektur gemessen, können die Kriterien vorzeitig ausgelöst werden und zu einer fehlerhaften Listung führen.

Kreatinin geht nur in den zusammengesetzten Zweig ein und ist bei Patientinnen und Patienten mit Nierenersatzverfahren mit Vorsicht zu interpretieren. Ein durch Hämofiltration künstlich niedrig gehaltener Kreatininwert kann die tatsächliche Nierenfunktion maskieren.

Die größte Einschränkung ist die niedrige Sensitivität. Das Nichterfüllen der Kriterien ist auch bei Patientinnen und Patienten, die versterben, ein häufiges Ergebnis, und der Rechner darf nicht dazu verwendet werden, die Überweisung oder Transplantation bei klinischer Verschlechterung zu verzögern. Die Kriterien sind dafür konstruiert, die Frage zu beantworten "Ist das Sterberisiko ohne Transplantation so hoch, dass eine Transplantation indiziert ist?", nicht die Frage "Ist das Risiko niedrig?".

Die moderne Intensivmedizin hat das Überleben beim paracetamolinduzierten Leberversagen seit der Ableitung der Kriterien erheblich verbessert. Das transplantationsfreie Überleben ist in historischen Kohorten des King's College von etwa 17 % auf nahezu 50 % gestiegen, vor allem durch eine bessere Kontrolle von Ammoniak und Hirnödem mit kontinuierlicher Hämofiltration [3]. Dies bedeutet, dass die Kriterien, die in einer Ära ohne Transplantation und mit schlechterer Intensivmedizin abgeleitet wurden, das Risiko in der heutigen Praxis überschätzen können. Ein Teil der Patientinnen und Patienten, die die Kriterien erfüllen, würde vermutlich unter moderner medizinischer Behandlung überleben, was Fragen zum Transplantationsnutzen in dieser Gruppe aufgeworfen hat [3].

Der arterielle Laktatwert wurde als Ergänzung der Kriterien vorgeschlagen und in britische Listungskriterien aufgenommen, doch eine Metaanalyse konnte nicht in ausreichendem Maß bestätigen, dass die Ergänzung die diagnostische Leistung verbessert [3]. Laktat kann ein wertvoller klinischer Beobachtungsparameter sein, besonders 12 Stunden nach Aufnahme, geht aber nicht in den Rechner ein.

Ergänzende klinische Hinweise

Die Kontaktaufnahme mit dem Transplantationszentrum sollte nicht erst erfolgen, wenn die Kriterien positiv werden. Bei Zeichen eines sich entwickelnden schweren Leberversagens (zunehmende Enzephalopathie, steigender INR, Azidose, Nierenversagen) ist eine frühzeitige Abstimmung mit dem Zentrum üblich, damit Verlegung und Evaluation rechtzeitig vorbereitet werden können.

Die N-Acetylcystein-Therapie wird auch bei fortgeschrittenem Leberversagen fortgesetzt und wird durch ein positives Ergebnis der Kriterien nicht beendet. Die Kriterien beantworten ausschließlich die Frage der Transplantationsindikation.

Für das akute Leberversagen anderer Ätiologie werden andere Instrumente verwendet, etwa die Clichy-Kriterien, die auf Faktor V und Enzephalopathie beruhen. Die Leitlinie der European Association for the Study of the Liver (EASL) zum akuten (fulminanten) Leberversagen aus dem Jahr 2017 beschreibt das Gesamtkonzept von Diagnostik, Intensivtherapie und Transplantationsindikation.

Quellen

1. O'Grady JG et al. Early indicators of prognosis in fulminant hepatic failure. Gastroenterology 1989. PMID: 2490426
2. Speiser JL et al. Predicting outcome on admission and post-admission for acetaminophen-induced acute liver failure using classification and regression tree models. PLoS One 2015. PMID: 25885260
3. Bernal W, Williams R. Beyond KCH selection and options in acute liver failure. Hepatol Int 2018. PMID: 29858744