Klinischer Hintergrund
Die schwere alkoholische Hepatitis, definiert durch eine Maddrey-Diskriminanzfunktion (DF) ≥ 32, ist ohne spezifische Therapie mit einer Monatsmortalität von 20 bis 50 Prozent verbunden [6]. Kortikosteroide sind die einzige medikamentöse Behandlung, für die bei schwerer alkoholischer Hepatitis ein Überlebensvorteil gezeigt wurde, doch der Effekt ist begrenzt: Etwa die Hälfte bis zwei Drittel der Patientinnen und Patienten sprechen an, und die Behandlung erhöht das Infektionsrisiko [6,7]. Die Entscheidung, die Steroide nach einer Woche fortzuführen oder abzubrechen, ist daher zentral. Eine Weiterbehandlung bei fehlendem Ansprechen bedeutet unnötige Immunsuppression ohne entsprechenden Nutzen, ein zu frühes Absetzen bei beginnendem Ansprechen kann dagegen einen Behandlungseffekt verspielen. Das Lille-Modell für die alkoholische Hepatitis wurde gerade entwickelt, um Non-Responder früh zu identifizieren und damit zu steuern, ob die Behandlung fortgesetzt oder abgebrochen wird [1].
Berechnung des Lille-Modells
Das Lille-Modell ist ein logistisches Regressionsmodell, das Ausgangsvariablen mit dem Bilirubinverlauf zwischen Tag 0 und Tag 7 der Kortikosteroidbehandlung kombiniert. Der Score wird in zwei Schritten berechnet:
Die Variablen sind: Alter in Jahren, Albumin an Tag 0 in g/L, Bilirubin an Tag 0 und Bilirubin an Tag 7 in μmol/L, Prothrombinzeit in Sekunden sowie Niereninsuffizienz als binäre Variable (Ja = 1 bei Kreatinin > 1,3 mg/dL, entsprechend 115 μmol/L, Nein = 0). Das Ergebnis ist ein Wert zwischen 0 und 1, wobei ein höherer Wert eine schlechtere Prognose und eine geringere Wahrscheinlichkeit für ein Steroidansprechen anzeigt.
Das Modell wurde aus einer prospektiven französischen Kohorte mit 320 Patientinnen und Patienten mit schwerer alkoholischer Hepatitis (DF ≥ 32) abgeleitet, die mit Kortikosteroiden behandelt wurden; eine Validierungskohorte umfasste 118 Patienten [1]. Zielgröße war die Mortalität nach 6 Monaten. Die sechs Variablen wurden nach Reproduzierbarkeit und unabhängigem prognostischem Wert in der logistischen Regression ausgewählt. In der Ableitungskohorte erreichte das Modell eine AUC von 0,89 ± 0,02 für die Vorhersage der 6-Monats-Mortalität, in der Validierungskohorte 0,85 ± 0,04 [1]. Damit war es in derselben Population dem Child-Pugh-Score (0,62), dem Maddrey-Score (0,66), dem MELD (0,72) und dem Glasgow-Score (0,67) überlegen [1].
Interpretation in der Praxis
Der Grenzwert 0,45 trennt Responder von Non-Respondern [1]. Patientinnen und Patienten mit einem Wert unter 0,45 gelten als Responder, und die Kortikosteroidbehandlung wird fortgesetzt, üblicherweise als 28-Tage-Kur [6]. Bei einem Wert von 0,45 oder höher gelten sie als Non-Responder, und die Kortikosteroide sollen abgesetzt werden [1,6].
| Lille-Score | Interpretation | Klinische Maßnahme |
|---|---|---|
| < 0,45 | Responder | Kortikosteroide fortsetzen, volle Kur |
| ≥ 0,45 | Non-Responder | Kortikosteroide absetzen, Alternativen erwägen |
In der Ableitungskohorte betrug das 6-Monats-Überleben bei Respondern 85 ± 2,5 Prozent gegenüber 25 ± 3,8 Prozent bei Non-Respondern [1]. Der Grenzwert 0,45 erfasste etwa 75 Prozent der beobachteten Todesfälle, und rund 40 Prozent der Patienten wurden als Non-Responder klassifiziert [1].
Für Non-Responder gibt es keinen etablierten medikamentösen Ersatz mit nachgewiesener Wirkung. Diese Patienten sollten, sofern sie die Kriterien erfüllen, zur Beurteilung einer Lebertransplantation überwiesen werden, und eine frühe Kontaktaufnahme mit einem Transplantationszentrum wird empfohlen [6]. Palliativmedizinisches Management und Alkoholentwöhnung bleiben unabhängig vom Behandlungsansprechen wichtige Maßnahmen.
Validierung und Leistungsfähigkeit
Mehrere externe Validierungen mit wechselnden Ergebnissen liegen vor. In einer dänischen populationsbasierten Kohorte mit 274 Patienten mit alkoholischer Hepatitis erreichte das Lille-Modell eine AUC von 0,74 bis 0,78 für die 28-Tage-Mortalität. Das war niedriger als in der Ableitungskohorte, aber auf dem Niveau anderer prognostischer Scores (MELD, ABIC, Glasgow) [3]. In derselben Studie verbesserte sich die Vorhersagekraft bei erneuter Berechnung an Tag 7 [3].
In einer britischen biopsiegesicherten Kohorte mit 71 Patienten erreichte das Lille-Modell bei Patienten mit DF ≥ 32 eine AUC von 0,81 für die 30-Tage-Mortalität und 0,82 für die 90-Tage-Mortalität [2]. Das Modell hatte einen ausgezeichneten negativen prädiktiven Wert (86 bis 100 Prozent), aber einen niedrigen positiven prädiktiven Wert (17 bis 50 Prozent). Es ist also besser darin, diejenigen zu identifizieren, die überleben werden, als den Tod vorherzusagen [2].
In der großen STOPAH-Studie mit 1.068 Patienten wurden sowohl statische Scores (MELD, ABIC, Glasgow, DF) als auch dynamische Scores (Lille) ausgewertet [5]. Die Kombination eines statischen Ausgangsscores mit dem Lille-Modell an Tag 7 verringerte die Zahl der mit Kortikosteroiden exponierten Patienten und verbesserte das 90-Tage-Ergebnis im Vergleich zur Strategie, alle Patienten mit DF ≥ 32 zu behandeln und mit Lille zu evaluieren [5]. Eine spätere Studie von Louvet und Mitarbeitern mit einer Ableitungskohorte von 538 und einer Validierungskohorte von 604 Patienten zeigte, dass die Kombination MELD + Lille besser als MELD oder Lille allein war, um das 2- und 6-Monats-Überleben vorherzusagen [4].
Eine amerikanische Multicenterstudie innerhalb der Veterans Health Administration mit 2.618 Patienten mit schwerer alkoholischer Hepatitis fand nach Adjustierung für Patientenmerkmale keinen Überlebensvorteil durch Kortikosteroide [7]. Unter den 428 Patienten, die als Responder klassifiziert wurden (Lille < 0,45), beeinflusste die Behandlungsdauer das Überleben nicht: Eine kürzere Kur (≤ 7 Tage) war einer vollen 28-Tage-Kur nicht unterlegen [7]. Diese Studie stellt somit sowohl den generellen Nutzen der Kortikosteroide als auch die Bedeutung der Behandlungsdauer bei Respondern infrage, doch die Beobachtungsstudie kann einen Indikationsbias nicht ausschließen.
Einschränkungen
Das Lille-Modell gilt nur für Patientinnen und Patienten mit schwerer alkoholischer Hepatitis, die bereits eine Kortikosteroidbehandlung begonnen haben. Es kann nicht verwendet werden, um zu entscheiden, ob Steroide begonnen werden sollen, und es ist kein allgemeiner, behandlungsunabhängiger prognostischer Score für die alkoholische Hepatitis. Das Modell benötigt das Bilirubin an Tag 7 und kann daher nicht früher im Verlauf berechnet werden. Ein auf Tag 4 basierender Lille-Score wurde vorgeschlagen, ist aber nicht ebenso gut validiert und wird in den Leitlinien nicht verwendet [6].
Die Niereninsuffizienz wird binär bei Kreatinin > 1,3 mg/dL (115 μmol/L) bewertet. Dieser Schwellenwert liegt höher als in den AKI-Kriterien und kann Patienten mit mäßig eingeschränkter Nierenfunktion übersehen. Die Grenze stammt aus der Ableitungskohorte und wurde nicht revidiert.
Das Modell wurde in einer Population mit DF ≥ 32 abgeleitet und kann nicht auf Patienten mit leichterer Erkrankung extrapoliert werden. Es wurde auch nicht für Patienten mit gleichzeitiger Sepsis, gastrointestinaler Blutung oder anderer Kontraindikation gegen Kortikosteroide validiert, da solche Patienten üblicherweise von der Steroidbehandlung und damit von den Studien ausgeschlossen werden.
Ein häufiger Fehler ist, den Lille-Score als Maß der allgemeinen Prognose statt des Steroidansprechens zu interpretieren. Eine Patientin oder ein Patient kann einen niedrigen Lille-Wert haben und damit Responder sein, aber dennoch wegen hohen Alters, schwerer Leberinsuffizienz oder anderer Komorbiditäten eine hohe Mortalität aufweisen. Die Kombination mit einem statischen Score (MELD oder ABIC) liefert ein vollständigeres Risikobild [4,5].
Praktische Hinweise
Der Lille-Score setzt voraus, dass die Bilirubinwerte von Tag 0 und Tag 7 im selben Labor und in derselben Einheit bestimmt wurden. Liegt Bilirubin in mg/dL vor, wird es vor der Eingabe mit dem Faktor 17,1 in μmol/L umgerechnet. Als Tag 0 gilt der Beginn der Kortikosteroidbehandlung. Werte nahe am Grenzwert von 0,45 sollten mit Vorsicht interpretiert werden, da der Score kontinuierlich ist und der Schwellenwert eine pragmatische Trennung darstellt. Vor der Entscheidung zum Absetzen sollte geprüft werden, ob eine Infektion oder andere Komplikationen den Verlauf des Bilirubins beeinflusst haben könnten.
Die Leitlinien der EASL (2018) und der AASLD (2019) empfehlen jeweils, das Ansprechen auf Kortikosteroide nach 7 Tagen zu beurteilen, unter anderem mit dem Lille-Modell, und die Behandlung bei fehlendem Ansprechen abzubrechen.
Quellen
- Louvet A et al. The Lille model: a new tool for therapeutic strategy in patients with severe alcoholic hepatitis treated with steroids. Hepatology 2007. PMID: 17518367
- Papastergiou V et al. Nine scoring models for short-term mortality in alcoholic hepatitis: cross-validation in a biopsy-proven cohort. Aliment Pharmacol Ther 2014. PMID: 24612165
- Sandahl TD et al. Validation of prognostic scores for clinical use in patients with alcoholic hepatitis. Scand J Gastroenterol 2011. PMID: 21591871
- Louvet A et al. Combining data from liver disease scoring systems better predicts outcomes of patients with alcoholic hepatitis. Gastroenterology 2015. PMID: 25935634
- Forrest EH et al. Application of prognostic scores in the STOPAH trial: Discriminant function is no longer the optimal scoring system in alcoholic hepatitis. J Hepatol 2018. PMID: 29175535
- Jophlin LL et al. ACG Clinical Guideline: Alcohol-Associated Liver Disease. Am J Gastroenterol 2024. PMID: 38174913
- Durkin C et al. Survival benefit from corticosteroids in severe alcohol-associated hepatitis attributed to clinical and treatment differences in a large multicenter cohort. Clin Transl Gastroenterol 2025. PMID: 39620604