Maddrey-Diskriminanzfunktion

Klinischer Hintergrund

Die Maddrey-Diskriminanzfunktion wurde entwickelt, um ein spezifisches Problem zu lösen: die Identifikation von Patienten mit alkoholassoziierter Hepatitis, deren kurzfristige Mortalität so hoch ist, dass eine Kortikosteroidtherapie gerechtfertigt sein kann. Ohne ein strukturiertes Instrument ist die Entscheidung schwierig, da die klinische Einschätzung allein nicht ausreichend zwischen Patienten unterscheidet, die ohne spezifische Behandlung überleben werden, und solchen mit hohem Risiko, innerhalb von 28 Tagen zu versterben. Der Schwellenwert DF ≥32 hat sich als allgemein akzeptierte Definition der schweren alkoholassoziierten Hepatitis etabliert und dient damit nicht nur als Entscheidungshilfe für Steroide, sondern als diagnostische Grenze, die das gesamte weitere Vorgehen bestimmt.

Berechnung der Maddrey-Diskriminanzfunktion

$$\text{DF} = 4{,}6 \times (\text{Prothrombinzeit des Patienten} - \text{Prothrombinzeit der Kontrolle}) + \text{Gesamtbilirubin (mg/dL)}$$

Die Variablen sind:

• Prothrombinzeit des Patienten: die gemessene Prothrombinzeit des Patienten in Sekunden
• Prothrombinzeit der Kontrolle: der Referenzwert des Labors für die Prothrombinzeit in Sekunden
• Gesamtbilirubin: Serumkonzentration in mg/dL

Das Instrument wurde aus einer randomisierten, doppelblinden Studie abgeleitet, die 1978 veröffentlicht wurde. Darin wurden 55 Patienten mit alkoholassoziierter Hepatitis über 28 bis 32 Tage mit Prednisolon 40 mg täglich oder Placebo behandelt [1]. Mittels schrittweiser Diskriminanzanalyse der mit dem Tod assoziierten Laborwerte wurden zwei Variablen identifiziert, die die Mortalität unabhängig voneinander vorhersagten: die Verlängerung der Prothrombinzeit und die Erhöhung des Bilirubins bei Studienbeginn. Bei Einbeziehung der Behandlung in die Analyse zeigte sich, dass Kortikosteroide die Mortalität signifikant senkten. Der Koeffizient 4,6 wurde gewählt, um die Diskrimination zwischen Patienten, die verstarben, und denjenigen, die überlebten, zu optimieren.

Wichtig ist, dass die Ableitungskohorte klein (55 Patienten) war und aus einer einzigen Institution stammte und dass das Instrument mit einer statistischen Methode konstruiert wurde, die seit ihrer Anwendung in modernen Validierungsstudien infrage gestellt wurde.

Interpretation in der Praxis

Ein Wert ≥32 bedeutet also nicht automatisch, dass Steroide gegeben werden sollen. Er identifiziert Patienten, bei denen der Nutzen die Risiken potenziell überwiegt, die Entscheidung muss jedoch gegen Kontraindikationen und das gesamte klinische Bild des Patienten abgewogen werden. Insbesondere Infektionen und gastrointestinale Blutungen sind häufig und stellen absolute oder relative Hindernisse für eine Steroidtherapie dar [3].

Nach Beginn der Steroidtherapie ist der Lille-Score an Tag 7 das etablierte Instrument, um zu beurteilen, ob der Patient anspricht. Ein Lille-Score >0,45 weist darauf hin, dass die Steroide wirkungslos sind und abgesetzt werden sollten, da diese Patienten eine 28-Tage-Mortalität von etwa 40% aufweisen, verglichen mit etwa 10% bei Respondern [3]. Studien haben gezeigt, dass ein bereits ab Tag 3 berechneter Lille-Score eine vergleichbare prädiktive Aussagekraft haben kann, was eine unnötige Steroidexposition verkürzen könnte, dies ist jedoch noch nicht Standardpraxis [3].

Validierung und Leistungsfähigkeit

Die Maddrey-Diskriminanzfunktion wurde in mehreren externen Kohorten validiert, und die Ergebnisse zeigen eine konsistente, aber mäßige Diskrimination. In einer Kreuzvalidierung von neun Prognosemodellen an 71 Patienten mit biopsiegesicherter alkoholassoziierter Hepatitis erreichte die DF eine AUC von 0,71 für die 30-Tage-Mortalität und 0,74 für die 90-Tage-Mortalität [2]. Dies war schlechter als beim MELD (0,79 bzw. 0,84), aber auf dem Niveau von ABIC und GAHS. Alle Modelle zeigten einen ausgezeichneten negativen prädiktiven Wert (86 bis 100%), jedoch einen niedrigen positiven prädiktiven Wert (17 bis 50%), was bedeutet, dass das Instrument besser geeignet ist, Patienten mit niedrigem Risiko zu identifizieren, als ein hohes Risiko zu bestätigen [2].

In einer großen globalen Kohorte mit 2.124 Patienten aus 28 Zentren in 10 Ländern schnitt die mDF unter den statischen Punktesystemen am schlechtesten ab, mit einer AUC von 0,724 für die 30-Tage-Mortalität [4]. Der MELD 3.0 war signifikant besser (AUC 0,761, p = 0,013), während der traditionelle MELD (AUC 0,753) und der ABIC (AUC 0,757) sich nicht signifikant vom MELD 3.0 unterschieden [4]. Die Autoren folgerten, dass die mDF das schwächste Instrument zur Vorhersage der Mortalität war, merken aber an, dass sie weiterhin breit als Schwellenwert zur Definition der schweren alkoholassoziierten Hepatitis und damit zur Identifikation von Steroidkandidaten verwendet wird [4].

Die Kalibrierung wurde nicht in demselben Umfang wie die Diskrimination systematisch untersucht, die beobachtete Tendenz ist jedoch, dass die DF das Mortalitätsrisiko in moderneren Kohorten überschätzt, wahrscheinlich weil sich die Versorgung dieser Patienten seit 1978 verbessert hat.

Einschränkungen

Die Maddrey-Diskriminanzfunktion hat mehrere wesentliche Einschränkungen, derer sich die Klinik bewusst sein muss:

Abhängigkeit von der Methodik der Prothrombinzeit. Die Formel beruht auf der Differenz zwischen der Prothrombinzeit des Patienten und der der Kontrolle in Sekunden. Da die Prothrombinzeit von Reagenz und Analysegerät beeinflusst wird und nicht wie der INR standardisiert ist, kann der DF-Wert zwischen Laboren variieren. Dies ist eine inhärente Schwäche gegenüber dem MELD, der den INR verwendet.

Abgeleitet aus einer kleinen, alten Kohorte. Die Ursprungsstudie umfasste 55 Patienten an einem einzigen Zentrum in den 1970er-Jahren [1]. Die Mortalität im Placeboarm betrug 19% nach 28 Tagen, was eine Zeit mit schlechterer supportiver Versorgung widerspiegelt. Moderne Patienten haben auch ohne Steroide eine niedrigere Mortalität, wodurch sich die Kalibrierung verschiebt.

Die STOPAH-Studie. Die größte randomisierte Studie zu Prednisolon bei schwerer alkoholassoziierter Hepatitis mit 1.053 Patienten konnte keine signifikante Mortalitätssenkung nach 28 Tagen nachweisen (OR 0,72, 95-%-KI 0,52 bis 1,01, p = 0,06) [5]. Nach 90 Tagen und 1 Jahr gab es überhaupt keinen Unterschied. Schwere Infektionen waren unter Prednisolon doppelt so häufig (13% gegenüber 7%, p = 0,002) [5]. Dies unterstreicht, dass DF ≥32 eine Gruppe identifiziert, bei der der Nutzen von Steroiden unsicher und nicht gesichert ist.

Beschränkt auf die schwere Hepatitis. Die DF ist nicht dafür vorgesehen, die Prognose bei leichteren Formen der alkoholassoziierten Lebererkrankung oder die Langzeitprognose zu beurteilen. Für Patienten mit bereits etablierter Zirrhose und Dekompensation ist der MELD ein relevanteres Instrument.

Nicht dynamisch. Die DF wird zu einem einzelnen Zeitpunkt erhoben und erfasst keine Veränderung im Zeitverlauf. Der Lille-Score erfüllt diese Funktion für das Therapieansprechen, bei unbehandelten Patienten kann die DF jedoch eine klinische Verschlechterung oder Besserung nicht abbilden.

Quellen

1. Maddrey WC, Boitnott JK, Bedine MS, Weber FL Jr, Mezey E, White RI Jr. Corticosteroid therapy of alcoholic hepatitis. Gastroenterology. 1978;75(2):193-9. PMID: 352788
2. Papastergiou V, Tsochatzis EA, Pieri G, et al. Nine scoring models for short-term mortality in alcoholic hepatitis: cross-validation in a biopsy-proven cohort. Aliment Pharmacol Ther. 2014;39(7):721-32. PMID: 24612165
3. Yang K, Nallapeta N, Hossein-Javaheri N, et al. Predictors and prognosticators of outcomes in alcoholic hepatitis: A retrospective single center study. World J Hepatol. 2025;17(2):483070. PMID: 40027567
4. Díaz LA, Fuentes-López E, Ayares G, et al. MELD 3.0 adequately predicts mortality and renal replacement therapy requirements in patients with alcohol-associated hepatitis. JHEP Rep. 2023;5(8):100727. PMID: 37456675
5. Thursz MR, Richardson P, Allison M, et al. Prednisolone or pentoxifylline for alcoholic hepatitis. N Engl J Med. 2015;372(17):1619-28. PMID: 25901427