Mailand-Kriterien für die Lebertransplantation

Klinischer Hintergrund

Die Lebertransplantation beim hepatozellulären Karzinom (HCC) auf dem Boden einer Leberzirrhose stellt eine doppelte Anforderung an die Patientenauswahl: Die Tumorlast muss so begrenzt sein, dass das Rezidivrisiko nach der Transplantation niedrig ist, und gleichzeitig müssen die knappen Spenderorgane so verteilt werden, dass das Überleben in der Gesamtpopulation akzeptabel bleibt. Ohne strukturierte Auswahl besteht das Risiko, dass ein Organ bei einer Patientin oder einem Patienten mit rasch fortschreitender Tumorerkrankung verbraucht wird, bei der das Rezidiv eintritt, bevor das Transplantat einen klinischen Nutzen entfalten kann. Die Mailand-Kriterien wurden entwickelt, um eine evidenzbasierte Grenze dafür zu setzen, welche Tumoren beim HCC auf Zirrhose für eine Listung zur Transplantation infrage kommen, und sind seit 1996 der am häufigsten referenzierte Standard für diese Entscheidung [1].

Berechnung der Mailand-Kriterien

Die Kriterien werden als logische Bedingung formuliert: Tumoranzahl und größter Tumordurchmesser müssen innerhalb festgelegter Grenzen liegen, und gleichzeitig dürfen weder eine makrovaskuläre Invasion noch eine extrahepatische Erkrankung vorliegen:

$$\text{Erfüllt Mailand-Kriterien} = \left[\left(n = 1 \wedge d_{\max} \leq 5\right) \vee \left(2 \leq n \leq 3 \wedge d_{\max} \leq 3\right)\right] \wedge \neg,\text{makrovaskuläre Invasion} \wedge \neg,\text{extrahepatische Erkrankung}$$

wobei $n$ die Anzahl der Tumorknoten und $d_{\max}$ der größte Tumordurchmesser in Zentimetern ist. Ein einzelner Tumor von bis zu 5 cm erfüllt die Kriterien somit ebenso wie zwei bis drei Tumoren, von denen keiner 3 cm überschreitet, sofern keine radiologischen Zeichen einer makrovaskulären Invasion vorliegen und keine extrahepatische Erkrankung nachgewiesen wurde.

Die Ableitungskohorte bestand aus 48 Patientinnen und Patienten mit Zirrhose und kleinen, nicht resektablen HCC, die am National Cancer Institute in Mailand lebertransplantiert wurden [1]. Bei 94 % der Patienten war die Zirrhose auf eine Hepatitis B, eine Hepatitis C oder beides zurückzuführen. Die Kriterien waren vorab definiert: ein einzelner Tumor ≤5 cm oder höchstens drei Tumoren, von denen keiner größer als 3 cm ist. Die Nachbeobachtungszeit betrug im Median 26 Monate (Spannweite 9 bis 54). Unter den 35 Patienten (73 %), die die Kriterien im Explantat pathologisch erfüllten, betrug das Vierjahresüberleben 85 % und das rezidivfreie Überleben 92 %. Unter den 13 Patienten (27 %), die die Grenzen überschritten, lagen die entsprechenden Werte bei 50 % bzw. 59 % (P = 0,01 für das Überleben, P = 0,002 für das rezidivfreie Überleben) [1].

Interpretation in der Praxis

Die Mailand-Kriterien sind in ihrer Grundform binär: Sie sind entweder erfüllt oder nicht. Die praktische Entscheidung hängt jedoch davon ab, wie die Patientin oder der Patient im Verhältnis zur Grenze liegt und welche Behandlungsstrategie zur Verfügung steht.

Ein gut funktionierendes Downstaging-Programm kann Patientinnen und Patienten, die die Mailand-Kriterien zunächst überschritten haben, die Möglichkeit eröffnen, Transplantationskandidaten zu werden. In einer großen amerikanischen Multicenterstudie mit 2.645 Patienten an fünf akademischen Zentren (2001 bis 2015) betrug das Zehnjahresüberleben 52,1 % und die Rezidivrate 20,6 % bei den 341 Patienten, bei denen ein Downstaging auf die Mailand-Kriterien erfolgreich war, verglichen mit 61,5 % bzw. 13,3 % bei den 2.122 Patienten, die stets innerhalb der Kriterien lagen [2]. Die 182 Patienten, deren Tumoren sich nicht herabstufen ließen, hatten ein Zehnjahresüberleben von 43,3 % und eine Rezidivrate von 41,1 % [2].

Mit einem erfolglosen Downstaging assoziierte Faktoren waren ein Tumordurchmesser über 7 cm bei Diagnose (OR 2,62), mehr als drei Tumoren bei Diagnose (OR 2,34) und ein unvollständiges Ansprechen des Alpha-Fetoproteins (AFP), definiert als AFP ≥20 ng/mL mit weniger als 50 % Verbesserung vor der Transplantation (OR 1,99) [2].

Validierung und Leistungsfähigkeit

Die Mailand-Kriterien wurden in vielen externen Kohorten mit konsistentem Ergebnis validiert: Patienten, die die Kriterien erfüllen, haben nach der Transplantation eine niedrigere Rezidivrate und ein höheres Überleben als Patienten, die sie nicht erfüllen. In einer belgischen Multicenterstudie mit 526 Patienten lag das Fünfjahresüberleben innerhalb der Mailand-Kriterien bei 71,3 % und die Rezidivrate bei 12,3 % [3]. Mehrere erweiterte Kriterien (Asan, up-to-7, French AFP-Modell und Metroticket 2.0) ergaben in derselben Studie vergleichbare Fünfjahresergebnisse, doch Patienten, die jenseits der Mailand-Kriterien, aber innerhalb erweiterter Kriterien lagen, tendierten zu einer höheren Rezidivrate [3].

Ein systematischer Review mit Metaanalyse von 125 Studien mit insgesamt 55.333 Patienten ergab eine gepoolte Rezidivrate von 17 % (95 %-KI 15 bis 19) nach Lebertransplantation [5]. Die Rezidivrate war bei Patienten, die die Mailand-Kriterien erfüllten, niedriger als bei Patienten, die sie nicht erfüllten, der formale Unterschied erreichte in dieser Metaanalyse jedoch keine statistische Signifikanz (p = 0,07), vermutlich aufgrund der hohen Heterogenität zwischen den Studien (I² = 98,1 %) [5]. Die regionalen Unterschiede waren deutlich: Asiatische Populationen hatten die höchste Rezidivrate (21 %) und nordamerikanische die niedrigste (10 %) [5].

Die aktuelle praktische Leitlinie der AASLD von 2023 bestätigt die Mailand-Kriterien als Standard für die Transplantationsberechtigung beim HCC auf Zirrhose, wobei das Downstaging eine akzeptierte Alternative für Patienten darstellt, die die Kriterien zunächst überschreiten, aber so herabgestuft werden können, dass sie sie erfüllen [6].

Einschränkungen

Die Mailand-Kriterien werden streng genommen bei Patienten mit Zirrhose und HCC angewendet. In ihrer Grundform berücksichtigen sie weder das biologische Verhalten des Tumors noch den Differenzierungsgrad oder den Alpha-Fetoprotein-Spiegel, die bekanntermaßen unabhängige Risikofaktoren für ein Rezidiv sind. Eine Patientin oder ein Patient mit drei kleinen, gut differenzierten Tumoren kann eine ganz andere Prognose haben als jemand mit drei kleinen, schlecht differenzierten Tumoren, obwohl beide die Mailand-Kriterien formal erfüllen.

Viele Transplantationszentren verwenden erweiterte Kriterien. Die bekanntesten sind die UCSF-Kriterien, die einen einzelnen Tumor von bis zu 6,5 cm zulassen, oder bis zu drei Tumoren, deren größte Läsion bis zu 4,5 cm misst und deren Gesamtdurchmesser bis zu 8 cm beträgt, ohne makrovaskuläre Invasion [4]. In einer Vergleichsstudie mit 70 Patienten hatten die 14 Patienten, die die UCSF-Kriterien erfüllten, die Mailand-Kriterien aber überschritten, ein Zweijahresüberleben von 86 %, was darauf hindeutet, dass die Mailand-Kriterien für ausgewählte Patienten zu restriktiv sein können [4].

Das Downstaging ist nicht universell erfolgreich. In der amerikanischen Multicenterstudie lag die Rezidivrate nach erfolgreichem Downstaging nach zehn Jahren bei 20,6 %, und damit höher als die 13,3 % bei Patienten, die stets innerhalb der Kriterien lagen [2]. Dass sich ein Tumor radiologisch herabstufen lässt, bedeutet nicht zwangsläufig, dass sich seine biologische Aggressivität verändert hat.

Eine praktische Fallgrube ist, dass der Rechner den größten angegebenen Tumordurchmesser als Repräsentanten aller Knoten verwendet. Bei strenger Anwendung der Mailand-Kriterien muss jeder Knoten einzeln die Größengrenze einhalten, sodass eine Patientin oder ein Patient mit zwei Tumoren von 2 und 4 cm die Kriterien formal nicht erfüllt, auch wenn der größte angegebene Durchmesser je nach Art der Messung unterschiedlich interpretiert werden kann.

Ergänzende Hinweise zur Anwendung

In der Ursprungsarbeit wurden die Kriterien anhand des pathologischen Befundes am Explantat beurteilt. Im klinischen Alltag müssen sie jedoch präoperativ anhand der Bildgebung (kontrastverstärkte CT oder MRT) angewendet werden. Dabei kann die Tumorlast unterschätzt werden, und zusätzliche oder größere Herde im Explantat können das Ergebnis nachträglich verändern. Auch ein Überschreiten der Grenzen während der Wartezeit kann zum Ausscheiden aus der Warteliste führen, weshalb die Tumorausdehnung bei gelisteten Patienten in regelmäßigen Abständen erneut bildgebend beurteilt werden sollte. Zur Überbrückung (Bridging) kommen lokoregionäre Verfahren wie transarterielle Chemoembolisation, Ablation oder Radioembolisation infrage. Die Mailand-Kriterien beantworten ausschließlich die onkologische Frage der Tumorlast und ersetzen nicht die Beurteilung von Leberfunktion, Komorbidität und allgemeiner Transplantabilität.

Quellen

1. Mazzaferro V m.fl. Liver transplantation for the treatment of small hepatocellular carcinomas in patients with cirrhosis. N Engl J Med 1996. PMID: 8594428
2. Tabrizian P m.fl. Ten-Year Outcomes of Liver Transplant and Downstaging for Hepatocellular Carcinoma. JAMA Surg 2022. PMID: 35857294
3. Degroote H m.fl. Extended criteria for liver transplantation in hepatocellular carcinoma. A retrospective, multicentric validation study in Belgium. Surg Oncol 2020. PMID: 31630912
4. Yao FY m.fl. Liver transplantation for hepatocellular carcinoma: comparison of the proposed UCSF criteria with the Milan criteria and the Pittsburgh modified TNM criteria. Liver Transpl 2002. PMID: 12200775
5. Bzeizi KI m.fl. Hepatocellular Carcinoma Recurrence and Mortality Rate Post Liver Transplantation: Meta-Analysis and Systematic Review of Real-World Evidence. Cancers 2022. PMID: 36291898
6. Singal AG m.fl. AASLD Practice Guidance on prevention, diagnosis, and treatment of hepatocellular carcinoma. Hepatology 2023. PMID: 37199193