Virushepatitis: Diagnostik und Interpretation der Serologie

Zusammenfassung

Die Diagnostik der Virushepatitis beruht darauf, Exposition und Immunität von einer laufenden Virusreplikation zu unterscheiden. Für die Diagnose einer typischen akuten Hepatitis A reicht die Serologie aus, während der Nukleinsäurenachweis bei Hepatitis C, D und E sowie für die Aktivitätsbeurteilung bei Hepatitis B zentral ist [1]. Bei akuter Hepatitis sollte die initiale Diagnostik in der Regel Anti-HAV-IgM, HBsAg, Anti-HBc-IgM, Anti-HCV mit Reflextestung auf HCV-RNA sowie, bei epidemiologischem oder klinischem Verdacht, Anti-HEV-IgM und HEV-RNA umfassen. Bei HBsAg-positiven Patienten ist eine Hepatitis D mittels Anti-HDV auszuschließen, gefolgt von HDV-RNA bei positiver Serologie.

Bei Hepatitis B ermöglicht die Kombination aus HBsAg, Gesamt-Anti-HBc und Anti-HBs eine grundlegende Einordnung. HBsAg und Anti-HBc ohne Anti-HBs sprechen für eine aktuelle Infektion, während Anti-HBc zusammen mit Anti-HBs in der Regel eine abgelaufene Infektion bedeutet. Ein alleiniges Anti-HBs spricht für eine Impfung. Ein isoliertes Anti-HBc ist ein unspezifisches Muster, das durch eine abgelaufene Infektion mit abnehmendem Anti-HBs, ein falsch positives Testergebnis, eine Fensterphase oder eine okkulte HBV-Infektion bedingt sein kann. Je nach Situation wird mit Anti-HBc-IgM, HBV-DNA und wiederholter Serologie ergänzt.

Ein positives Anti-HCV zeigt, dass der Patient irgendwann gegenüber HCV exponiert war, nicht aber, ob die Infektion aktiv ist. Eine laufende Infektion erfordert nachweisbare HCV-RNA, alternativ HCV-Core-Antigen, sofern ein validierter Test hierfür eingesetzt wird. Eine negative HCV-Serologie schließt eine frühe akute Infektion oder eine Infektion bei ausgeprägt immunsupprimierten Patienten nicht aus. In diesen Fällen ist direkt HCV-RNA anzufordern.

Serologische Befunde sind stets zusammen mit der Zeit seit einer möglichen Exposition, der Immunkompetenz, den Leberwerten, früheren Befunden und einer Behandlung zu bewerten. Bei Ikterus, steigender INR, Hypoglykämie, Enzephalopathie oder Verdacht auf akutes Leberversagen ist unabhängig davon, ob die ätiologische Serologie bereits vorliegt, eine umgehende fachärztliche Beurteilung erforderlich.

Klinische Abgrenzung und diagnostisches Prinzip

Hepatitis A, B, C, D und E sind hepatotrope Viren mit unterschiedlichen Übertragungswegen und unterschiedlicher Fähigkeit, eine chronische Infektion zu verursachen. HAV verursacht keine chronische Infektion. HBV und HCV können chronifizieren. HDV ist auf eine gleichzeitige HBV-Infektion angewiesen. HEV verursacht in der Regel eine selbstlimitierende akute Infektion, kann jedoch bei Immunsupprimierten persistieren, vor allem nach Organtransplantation [1].

Leberwerte zeigen Schädigungsmuster und Schweregrad an, nicht aber die Ätiologie. Ein hepatozelluläres Muster bedeutet, dass ALT und AST überproportional stärker erhöht sind als die alkalische Phosphatase. Eine konjugierte Hyperbilirubinämie kann sowohl bei hepatozellulärer Schädigung als auch bei Cholestase auftreten. INR, Albumin, Glukose, Kreatinin und eine klinische Enzephalopathie sind für die akute Prognoseeinschätzung wichtiger als die absolute Höhe der Aminotransferasen [2].

Drei diagnostische Fragen sollten auseinandergehalten werden:

1. War der Patient früher exponiert oder geimpft?
2. Liegt eine aktuelle Infektion mit Virusreplikation vor?
3. Ist die Infektion akut, chronisch oder reaktiviert?

Antikörper beantworten vor allem die erste Frage. Antigen und virale Nukleinsäure beantworten vor allem die zweite. Die dritte Frage erfordert häufig frühere Befunde oder Verlaufskontrollen.

Übersicht über die Marker

Wann ist an eine Virushepatitis zu denken?

Akute Hepatitis

Eine akute Virushepatitis kann Müdigkeit, Anorexie, Übelkeit, Erbrechen, Fieber, Myalgien, Schmerzen unter dem rechten Rippenbogen, dunklen Urin, entfärbten Stuhl, Juckreiz und Ikterus verursachen. Die Klinik erlaubt selten eine sichere Unterscheidung zwischen den Viren. HAV und HEV verursachen häufig eine ausgeprägte akute Hepatitis, während eine akute HCV-Infektion oft asymptomatisch verläuft. Einer akuten HBV-Infektion können serumkrankheitsähnliche Symptome mit Arthralgien und Exanthem vorausgehen [3].

Eine virologische Diagnostik sollte erwogen werden bei:

• neu aufgetretener hepatozellulärer Leberschädigung
• Ikterus ohne gesicherte biliäre Ursache
• ALT oder AST über dem 5-Fachen der oberen Referenzgrenze
• akutem Leberversagen
• Verdacht auf Blut- oder sexuelle Übertragung
• intravenösem Drogenkonsum oder gemeinsam genutztem Injektionsbesteck
• Exposition gegenüber infiziertem Blut, einschließlich Nadelstichverletzung
• Reise oder Aufenthalt in einem Gebiet mit hoher Prävalenz von HAV oder HEV
• Verzehr von unzureichend erhitztem Schweine-, Wildschwein- oder Hirschfleisch
• Schwangerschaft mit Hepatitis nach Aufenthalt in einem HEV-Endemiegebiet
• Immunsuppression und ungeklärter Leberschädigung
• bekannter chronischer HBV-Infektion mit plötzlich ansteigender ALT, besonders wenn die HBV-DNA niedrig ist
• extrahepatischen Befunden wie Kryoglobulinämie, Glomerulonephritis oder neuralgischer Amyotrophie.

Chronische oder asymptomatische Infektion

Eine chronische HBV- und HCV-Infektion kann trotz normaler ALT und fehlender Symptome vorliegen. Die Testung darf sich daher nicht auf Patienten mit erhöhten Leberwerten beschränken. Wichtige Indikationen sind früherer intravenöser Drogenkonsum, HIV-Infektion, Hämodialyse, Bluttransfusion in einem Umfeld oder Zeitraum mit unzureichendem Spenderscreening, Migration aus einem Hochendemiegebiet, Partner- oder Haushaltskontakt mit HBV sowie Kinder einer Person mit HBV- oder HCV-Infektion während der Schwangerschaft.

Vor Chemotherapie, Stammzelltransplantation, Organtransplantation oder anderer relevanter Immunsuppression ist der HBV-Status auch bei normalen Leberwerten zu klären. Sowohl HBsAg-positive als auch HBsAg-negative, Anti-HBc-positive Patienten können die Infektion reaktivieren.

Initiales Vorgehen bei Verdacht auf akute Virushepatitis

flowchart TD
A["Akute Hepatitis oder Ikterus"] --> B["INR, Glukose,<br>Bilirubin, Kreatinin und Bewusstseinslage beurteilen"]
B -->|"Leberversagen oder rasche Verschlechterung"| C["Umgehende Kontaktaufnahme<br>mit einem Leberzentrum"]
B -->|"Stabiler Patient"| D["Gezielte Anamnese<br>und Hepatitisserologie"]
D --> E["Anti-HAV-IgM,<br>HBsAg und Anti-HBc-IgM"]
D --> F["Anti-HCV mit Reflextestung<br>auf HCV-RNA"]
D --> G["Anti-HEV-IgM<br>und HEV-RNA erwägen"]
E --> H["HBsAg positiv"]
H --> I["HBV-DNA, HBeAg,<br>Anti-HBe und Anti-HDV"]
I --> J["Anti-HDV positiv"]
J --> K["Bestätigung mit<br>HDV-RNA"]
F --> L["Anti-HCV negativ, aber<br>kürzliche Exposition"]
L --> M["HCV-RNA bestimmen<br>und Serologie wiederholen"]

Die gleichzeitige Basisdiagnostik umfasst Blutbild, ALT, AST, alkalische Phosphatase, GGT, Bilirubin mit konjugierter Fraktion, Albumin, INR, Glukose und Kreatinin. Ultraschall wird bei Ikterus oder cholestatischem Muster eingesetzt, um eine Gallenwegsobstruktion auszuschließen und Leber, Milz sowie Zeichen einer portalen Hypertension zu beurteilen. Die Bildgebung bestätigt jedoch keine virale Ätiologie.

Hepatitis A

Serologischer Verlauf

HAV wird überwiegend fäkal-oral übertragen. Die Inkubationszeit beträgt in der Regel etwa 2 bis 6 Wochen. Kinder sind oft asymptomatisch, während Erwachsene häufiger eine ikterische Hepatitis entwickeln. Anti-HAV-IgM wird in der Regel um den Symptombeginn nachweisbar und persistiert meist einige Monate. Gesamt-Anti-HAV, das IgM und IgG umfasst, persistiert nach abgelaufener Infektion und nach Impfung [4].

Interpretation

Bei typischer akuter Hepatitis und positivem Anti-HAV-IgM ist die Diagnose in der Regel gesichert. HAV-RNA wird vor allem in der spezialisierten Diagnostik, bei der Kontaktnachverfolgung oder bei schwer interpretierbarer Serologie eingesetzt.

Ein positives Anti-HAV-IgM bei einer asymptomatischen Person mit normalen Leberwerten ist nicht automatisch als akute Hepatitis A zu werten. Mögliche Erklärungen sind unspezifische Reaktivität, persistierendes IgM nach früherer Infektion oder eine Probenentnahme in einem epidemiologischen Kontext mit geringer Wahrscheinlichkeit einer aktuellen Erkrankung. Die Untersuchung sollte wiederholt und bei Bedarf mit der klinischen Mikrobiologie besprochen werden.

Gesamt-Anti-HAV kann nicht zwischen Impfung und abgelaufener Infektion unterscheiden. Für die Akutdiagnostik ist dies ohne Bedeutung, wenn IgM gesondert bestimmt wird.

Hepatitis B

Die HBV-Serologie ist der Teil der Virushepatitisdiagnostik, in dem die Kombination der Marker am entscheidendsten ist. HBsAg, Anti-HBs, Gesamt-Anti-HBc, Anti-HBc-IgM, HBeAg und Anti-HBe beschreiben unterschiedliche Aspekte der Infektion. HBV-DNA misst die laufende Replikation und darf nicht durch HBeAg ersetzt werden [5].

Bedeutung der Marker

HBsAg zeigt eine aktuelle HBV-Infektion an, unterscheidet jedoch nicht zwischen akuter und chronischer Infektion. Ein Persistieren von HBsAg über mindestens 6 Monate definiert die chronische HBV-Infektion. Ein initial positives Ergebnis muss gegebenenfalls mit dem Neutralisationstest des Labors oder in einer neuen Probe bestätigt werden, besonders bei geringer klinischer Wahrscheinlichkeit.

Anti-HBs tritt nach ausgeheilter Infektion oder nach Impfung auf. Nach Impfung ist eine Konzentration von mindestens 10 mIE/ml in der Regel der verwendete Grenzwert für einen dokumentierten Impferfolg, sofern die Probe zum empfohlenen Zeitpunkt nach Abschluss der Impfserie entnommen wird. Ein abnehmender Titer bedeutet nicht zwangsläufig, dass kein immunologisches Gedächtnis besteht.

Gesamt-Anti-HBc umfasst außerhalb der akuten Phase überwiegend IgG. Es tritt nur nach natürlicher Infektion auf, nicht nach Impfung, und persistiert in der Regel lebenslang.

Anti-HBc-IgM spricht für eine akute oder kürzlich erworbene Infektion, kann jedoch auch bei ausgeprägter Reaktivierung oder einem Schub einer chronischen Hepatitis B positiv werden. Das Ergebnis ist daher gegen früheres HBsAg, HBV-DNA und den Krankheitsverlauf abzuwägen.

HBeAg korreliert häufig mit hoher Replikation und Infektiosität. Eine HBeAg-negative Infektion kann jedoch aufgrund von Precore- oder Basal-Core-Promotor-Varianten eine hohe HBV-DNA aufweisen.

Anti-HBe zeigt eine Serokonversion von HBeAg an, bedeutet aber nicht sicher eine inaktive Infektion.

HBV-DNA bestätigt und quantifiziert die Replikation. Sie dient der Phaseneinteilung, der Behandlungsindikation, der Verlaufskontrolle und der Beurteilung der Infektiosität. Ein Einzelwert ist zusammen mit ALT, Fibrosegrad und wiederholten Messungen zu interpretieren, da die Aktivität schwanken kann [6,7].

Grundlegende serologische Interpretation

Akute Hepatitis B

Typischerweise finden sich HBsAg und Anti-HBc-IgM. HBeAg und HBV-DNA sind früh häufig positiv. Nach Ausheilung verschwindet HBsAg und Anti-HBs tritt auf. In einer Übergangsphase können sowohl HBsAg als auch Anti-HBs fehlen. Die sogenannte Fensterphase ist in der Regel durch positives Anti-HBc-IgM gekennzeichnet, mitunter zusammen mit Anti-HBe.

Eine akute HBV-Infektion lässt sich nicht immer anhand einer einzigen Probe diagnostizieren. Positives Anti-HBc-IgM bei einem Patienten mit früher bekannter HBsAg-Positivität spricht eher für einen Schub oder eine Reaktivierung als für eine Neuinfektion. Ein dokumentiert negatives HBsAg vor Erkrankungsbeginn, eine neu aufgetretene Positivität und ein anschließender HBsAg-Verlust stützen eine akute Infektion.

Chronische Hepatitis B

Die chronische Infektion ist durch HBsAg über mindestens 6 Monate definiert. Fehlen frühere Proben, kann die Kombination aus negativem Anti-HBc-IgM, geringgradigen oder langjährigen Leberwertveränderungen und klinischen Zeichen einer chronischen Lebererkrankung die Diagnose stützen, für die formale zeitliche Einordnung ist jedoch eine Verlaufskontrolle des HBsAg erforderlich.

Die weitere Abklärung umfasst:

• quantitative HBV-DNA
• HBeAg und Anti-HBe
• ALT und AST zu mehreren Zeitpunkten
• Blutbild, Albumin, Bilirubin und INR
• Beurteilung von Fibrose und Zirrhose
• Anti-HDV
• Anti-HCV und HIV-Test
• Nierenfunktion vor einer möglichen antiviralen Therapie
• Ultraschall und Entscheidung über eine Überwachung auf hepatozelluläres Karzinom.

Bezeichnungen wie immuntolerante Phase und inaktiver Träger können eine falsche Vorstellung statischer Zustände vermitteln. Die moderne Klassifikation berücksichtigt HBeAg-Status, HBV-DNA, ALT und das Vorliegen einer Leberschädigung gemeinsam. Patienten können zwischen den Phasen wechseln, weshalb eine einzelne normale ALT oder eine niedrige HBV-DNA für eine dauerhafte Einordnung nicht ausreicht [7].

Isoliertes Anti-HBc

Isoliertes Anti-HBc bedeutet positives Gesamt-Anti-HBc bei negativem HBsAg und Anti-HBs. Mögliche Erklärungen sind:

1. abgelaufene Infektion, bei der Anti-HBs unter die Nachweisgrenze gefallen ist
2. falsch positives Anti-HBc
3. akute HBV-Infektion in der Fensterphase
4. okkulte HBV-Infektion
5. seltene Infektion mit einer HBsAg-Variante, die vom verwendeten Test nicht erfasst wird.

Bei akuter Hepatitis werden Anti-HBc-IgM und HBV-DNA bestimmt. Bei Asymptomatischen kann das gesamte Panel wiederholt werden, möglichst auf einer anderen Analyseplattform, sofern verfügbar. Vor relevanter Immunsuppression ist HBV-DNA auch bei normaler ALT zu bestimmen [8].

Die okkulte HBV-Infektion ist definiert durch replikationskompetente HBV-DNA in der Leber einer HBsAg-negativen Person, mit oder ohne nachweisbare HBV-DNA im Serum. In der klinischen Routine wird sie vor allem bei nachweisbarer niedriggradiger HBV-DNA bei HBsAg-negativen Patienten, bei Reaktivierung oder im Transplantationskontext vermutet [9]. Anti-HBc ist ein unvollständiger Surrogatmarker. In einer Metaanalyse betrug seine gepoolte Sensitivität 77 Prozent und seine Spezifität 76 Prozent für die Erkennung einer okkulten Infektion [10].

Vor Immunsuppression

Vor einer Behandlung, die eine HBV-Reaktivierung auslösen kann, sind mindestens HBsAg und Gesamt-Anti-HBc zu bestimmen. Anti-HBs ist eine wertvolle Ergänzung, schließt eine Reaktivierung aber nicht aus. Ist HBsAg oder Anti-HBc positiv, wird die Diagnostik um HBV-DNA und Leberwerte ergänzt.

Das Risiko ist besonders relevant bei B-Zell-depletierender Therapie, beispielsweise mit Anti-CD20-Antikörpern, bei hämatopoetischer Stammzelltransplantation und bei intensiver hämatologischer Therapie. Prophylaxe und Überwachung richten sich nach Serologie, HBV-DNA und dem Risikoniveau der Immunsuppression. Eine früher ausgeheilte Infektion hinterlässt kovalent geschlossene zirkuläre DNA in den Hepatozyten, was erklärt, warum eine Reaktivierung trotz negativem HBsAg auftreten kann [11].

Schwangerschaft und Neugeborene

HBsAg ist in der Schwangerschaft gemäß dem lokalen Schwangerenvorsorgeprogramm zu bestimmen. Bei positivem HBsAg ist HBV-DNA zur Beurteilung des Transmissionsrisikos und des Behandlungsbedarfs sowie zur Planung der neonatalen Prophylaxe erforderlich. HBeAg kann ergänzende Informationen liefern, ersetzt aber nicht die HBV-DNA.

Die Serologie bei Säuglingen wird durch passiv übertragene mütterliche Antikörper beeinflusst. Die Kontrolle von HBsAg und Anti-HBs ist daher zu dem im nationalen Prophylaxeprogramm angegebenen Zeitpunkt durchzuführen, nicht unmittelbar nach der Geburt.

Hepatitis C

Grundprinzip

HCV-Serologie und HCV-RNA beantworten unterschiedliche Fragen. Anti-HCV zeigt eine Exposition an. HCV-RNA zeigt eine aktuelle Infektion an. Die Diagnostik sollte als Reflextestung organisiert werden, bei der ein reaktives Anti-HCV automatisch eine HCV-RNA-Bestimmung aus derselben Probe nach sich zieht. Dies verringert das Risiko, dass bei Patienten mit positiver Serologie die Infektion nicht bestätigt wird [12].

Anti-HCV persistiert häufig nach spontaner Ausheilung und nach erfolgreicher Therapie. Es darf daher weder zur Therapiekontrolle noch zur Diagnostik einer Reinfektion bei einer früher Anti-HCV-positiven Person verwendet werden. Bei Verdacht auf Reinfektion wird direkt HCV-RNA angefordert.

Akute HCV-Infektion

HCV-RNA kann vor Anti-HCV nachweisbar sein. Bei kürzlicher Exposition, akuter Hepatitis oder fortbestehender Hochrisikoexposition ist HCV-RNA daher auch bei negativem Anti-HCV zu bestimmen. Eine Serokonversion von dokumentiert negativem zu positivem Anti-HCV stützt eine akute Infektion. Ein positives Anti-HCV zusammen mit positiver HCV-RNA unterscheidet dagegen nicht zwischen akuter und chronischer Infektion.

Befunde, die eine akute Infektion stützen, sind:

• dokumentierte Serokonversion
• positive HCV-RNA bei noch negativem Anti-HCV
• starke Schwankungen der HCV-RNA
• neu aufgetretene ALT-Erhöhungen nach bekannter Exposition
• spontane Negativierung der HCV-RNA im Verlauf.

Eine chronische Infektion liegt vor, wenn die HCV-RNA persistiert. Traditionell wurden 6 Monate Virämie zur zeitlichen Einordnung herangezogen, die antivirale Therapie sollte jedoch nicht allein deshalb verzögert werden, um diese Grenze abzuwarten. Direkt wirkende antivirale Substanzen heilen mehr als 90 Prozent der behandelten Patienten, und die aktuelle fachärztliche Praxis empfiehlt die Behandlung praktisch aller Patienten mit bestätigter aktiver Infektion [13,14].

HCV-Core-Antigen

HCV-Core-Antigen kann als Marker einer aktiven Infektion eingesetzt werden, wenn ein validierter Test verfügbar ist. Es ist einfacher und mitunter kostengünstiger als die Nukleinsäureanalytik, jedoch bei niedriger Virämie weniger sensitiv. Eine systematische Übersicht fand für einen gut untersuchten Test eine Sensitivität von 93,4 Prozent und eine Spezifität von 98,8 Prozent im Vergleich zum Nukleinsäurenachweis. Die Korrelation war bei einer HCV-RNA über etwa 3 000 IE/ml am besten [15]. Eine spätere Metaanalyse berichtete eine gepoolte Sensitivität von 96 Prozent und eine Spezifität von 99 Prozent, betonte jedoch, dass positive Befunde in Niedrigprävalenzsituationen gegebenenfalls bestätigt werden müssen [16].

HCV-RNA ist Methode der ersten Wahl bei:

• Verdacht auf akute Infektion
• Immunsuppression
• Verdacht auf sehr niedrige Virämie
• Therapiekontrolle
• Diagnostik einer Reinfektion
• Diskrepanz zwischen Klinik und HCV-Core-Antigen.

Kinder mit perinataler Exposition

Mütterliches Anti-HCV kann beim Kind bis zum Alter von 18 Monaten persistieren. Ein Anti-HCV-Nachweis vor diesem Alter kann daher eine Infektion des Kindes nicht bestätigen. HCV-RNA kann ab einem Alter von 2 Monaten bestimmt werden. Internationale Empfehlungen sehen eine Nukleinsäureanalyse im Alter von 2 bis 6 Monaten vor, um Verluste in der Nachbeobachtung zu verringern. Ein bisher nicht getestetes Kind kann ab einem Alter von 18 Monaten mit Anti-HCV und Reflextestung auf HCV-RNA untersucht werden [17]. Zeitpunkt und Nachsorge sind mit pädiatrischen Infektiologen und gemäß den lokalen Abläufen abzustimmen.

Hepatitis D

HDV benötigt HBsAg für die Bildung und Ausbreitung infektiöser Viruspartikel. Die Diagnose kommt daher nur bei Personen mit bestehender HBV-Infektion in Betracht. HDV kann gleichzeitig mit HBV erworben werden (Koinfektion) oder bei einer Person mit chronischer HBV-Infektion hinzukommen (Superinfektion).

Eine Koinfektion verursacht häufig eine akute Hepatitis und heilt in den meisten Fällen zusammen mit der HBV-Infektion aus. Eine Superinfektion geht mit einem hohen Risiko einer chronischen HDV-Infektion und einer schnelleren Progression zur Zirrhose einher.

Diagnostischer Algorithmus

Alle HBsAg-positiven Personen sollten mindestens einmal auf Gesamt-Anti-HDV getestet werden. Eine gezielte Testung übersieht Infektionen, da anamnestische Risikofaktoren häufig fehlen und HDV klinisch nicht von einer HBV-Monoinfektion unterschieden werden kann [18].

1. Gesamt-Anti-HDV bestimmen.
2. Bei positivem Ergebnis HDV-RNA bestimmen.
3. Bei starkem klinischem Verdacht, aber negativem Anti-HDV, die Serologie wiederholen und HDV-RNA erwägen.
4. Bei gesicherter Infektion HDV-RNA im Verlauf mit derselben Methode und möglichst im selben Labor quantifizieren.

Anti-HDV zeigt eine frühere oder aktuelle Exposition an, nicht aber eine aktive Replikation. HDV-RNA ist der Referenzmarker einer aktiven Infektion. Anti-HDV-IgM kann sowohl bei akuter als auch bei aktiver chronischer Infektion vorkommen und unterscheidet nicht zuverlässig zwischen Koinfektion und Superinfektion.

Das HDV-Antigen im Serum hat ein kurzes diagnostisches Fenster und einen begrenzten klinischen Nutzen. Quantitative HDV-RNA-Assays wiesen in der Vergangenheit eine erhebliche Variabilität zwischen Laboren und Genotypen auf. Verlaufsbeurteilungen sollten daher mit demselben Assay erfolgen [18].

Ein typisches Muster bei HDV-Superinfektion ist eine stark erhöhte ALT trotz niedriger oder sinkender HBV-DNA. HDV kann die HBV-Replikation supprimieren. Eine niedrige HBV-DNA bei einem HBsAg-positiven Patienten mit aktiver Hepatitis sollte den Verdacht auf HDV also wecken, nicht abschwächen [19].

Hepatitis E

Wann sollte auf HEV getestet werden?

HEV ist eine wichtige und häufig übersehene Ursache einer akuten Hepatitis. In Europa überwiegt die zoonotische Übertragung, vor allem durch unzureichend erhitztes Schweine- oder Wildschweinfleisch. Eine Reise ist daher keine Voraussetzung für eine Testung. An HEV sollte gedacht werden bei ungeklärter akuter Hepatitis, Verdacht auf arzneimittelinduzierte Leberschädigung, akuter Verschlechterung einer chronischen Lebererkrankung und ungeklärter Leberschädigung bei Immunsupprimierten [20].

Die Genotypen 1 und 2 werden in Endemiegebieten überwiegend fäkal-oral über kontaminiertes Wasser übertragen. Die Genotypen 3 und 4 sind zoonotisch und kommen auch in Ländern mit hohem Einkommen vor. Schwere akute Infektionen treten besonders bei älteren Menschen, Patienten mit chronischer Lebererkrankung und Schwangeren mit Genotyp-1-Infektion auf. Eine chronische HEV-Infektion kommt vor allem bei Genotyp 3 oder 4 bei Immunsupprimierten vor [20,21].

Serologie und RNA

Anti-HEV-IgM tritt bei akuter Infektion auf und persistiert in der Regel etwa 3 bis 4 Monate, mitunter länger. Anti-HEV-IgG tritt etwa gleichzeitig auf und kann lange persistieren, die Titer können jedoch abnehmen. HEV-RNA ist während der virämischen Phase in Blut und Stuhl nachweisbar.

Bei Immunkompetenten mit typischer akuter Hepatitis sollte Anti-HEV-IgM, sofern verfügbar, mit HEV-RNA kombiniert werden. Bei Immunsupprimierten ist direkt HEV-RNA anzufordern, da die Antikörperantwort verzögert sein oder ausbleiben kann. Eine chronische HEV-Infektion wird in der Regel als Persistenz von HEV-RNA über mindestens 3 Monate definiert [20].

Kommerzielle HEV-Serologietests unterscheiden sich in Sensitivität und Spezifität. Anti-HEV-IgM kann bei EBV- und CMV-Infektion kreuzreagieren. In einer Studie waren 33,3 Prozent der HEV-IgM-positiven Proben auch EBV-IgM-positiv und 24,2 Prozent CMV-IgM-positiv, während nur 13,3 Prozent nachweisbare HEV-RNA aufwiesen [22]. Eine isolierte HEV-IgM-Positivität ohne passende Klinik sollte daher mit HEV-RNA, einer Wiederholungsprobe und bei Bedarf einer alternativen serologischen Methode bestätigt werden.

Differenzialdiagnosen und häufige Fallstricke

Nicht hepatotrope Viren

EBV und CMV können eine Hepatitis verursachen, insbesondere mit Fieber, Lymphadenopathie, atypischen Lymphozyten oder bei Immunsuppression. HSV, VZV und Adenoviren können eine schwere Hepatitis hervorrufen, vor allem bei Schwangeren oder Immunsupprimierten. Eine HSV-Hepatitis kann anikterisch verlaufen und rasch in ein Leberversagen übergehen. Bei entsprechendem Verdacht dürfen PCR-basierte Diagnostik und fachärztliche Kontaktaufnahme nicht auf die Routineserologie warten.

Nicht infektiöse Ursachen

Wichtige Differenzialdiagnosen sind:

• arzneimittelinduzierte Leberschädigung, einschließlich Paracetamol-Toxizität
• Autoimmunhepatitis
• ischämische Hepatitis
• alkoholbedingte Hepatitis
• metabolische Dysfunktion-assoziierte steatotische Lebererkrankung
• Gallenwegsobstruktion
• Budd-Chiari-Syndrom
• Morbus Wilson, besonders bei Jüngeren mit akutem Leberversagen
• Hämochromatose und Alpha-1-Antitrypsin-Mangel bei chronischer Leberschädigung
• schwangerschaftsassoziierte Lebererkrankung.

Die Abklärung richtet sich nach Schädigungsmuster und Klinik. Bei hepatozellulärer Schädigung werden neben der virologischen Diagnostik eine gezielte Erfassung von Alkohol, Arzneimitteln und Naturheilmitteln sowie Laboruntersuchungen auf autoimmune und metabolische Lebererkrankungen empfohlen [2].

Diagnostische Fallstricke

Ein positiver Antikörper bedeutet nicht immer eine aktive Infektion. Dies gilt besonders für Anti-HCV und Anti-HDV.

Ein negativer Antikörper schließt eine frühe Infektion nicht aus. HCV-RNA und HEV-RNA können vor oder ohne messbare Antikörperantwort positiv sein.

Anti-HBc-IgM bedeutet nicht immer eine neue HBV-Infektion. Der Marker kann bei Reaktivierung oder einem ausgeprägten Schub einer chronischen Hepatitis B wieder auftreten.

Eine normale ALT schließt eine chronische HBV- oder HCV-Infektion nicht aus. Leberwerte sind kein Suchtest auf Virämie.

HBeAg-Negativität bedeutet keine geringe Infektiosität. Entscheidend ist die HBV-DNA.

Anti-HBs schließt eine frühere natürliche Infektion nicht aus. Ist auch Anti-HBc positiv, entspricht das Muster einer abgelaufenen Infektion, nicht nur einer Impfung.

HEV-IgM hat in Niedrigprävalenzsituationen einen begrenzten positiven prädiktiven Wert. Bestätigen, wenn Klinik und Epidemiologie nicht passen.

Ein negativer Virusnachweis spät im Verlauf schließt eine kürzlich abgelaufene Infektion nicht aus. Das Virämiefenster kann kurz sein, besonders bei HAV und HEV.

Verlaufskontrolle nach dem ersten Befund

Positives HBsAg

Das Ergebnis bestätigen und ergänzen mit Gesamt-Anti-HBc, Anti-HBc-IgM, Anti-HBs, HBeAg, Anti-HBe, quantitativer HBV-DNA, Anti-HDV, HDV-RNA bei positivem Anti-HDV, Anti-HCV und HIV-Test. Leberfunktion und Fibrose beurteilen. Ist die Dauer der Infektion unbekannt, wird HBsAg nach 6 Monaten wiederholt, sofern nicht bereits frühere Unterlagen eine chronische Infektion belegen.

Positives Anti-HCV

HCV-RNA ist ohne erneuten Arztbesuch zu bestimmen, möglichst als Reflextest. Bei positiver HCV-RNA wird der Patient zur Therapiebeurteilung und Stadieneinteilung überwiesen. Bei negativer HCV-RNA und kürzlicher Exposition wird die HCV-RNA wiederholt. Liegt die Exposition nicht kurz zurück und sind die Leberwerte normal, ist in der Regel keine weitere HCV-Abklärung erforderlich, der Patient ist jedoch darüber zu informieren, dass Anti-HCV positiv bleiben kann und nicht vor einer Reinfektion schützt.

Nach der Therapie wird die Ausheilung mit HCV-RNA frühestens 12 Wochen nach Therapieende bestätigt, sogenanntes dauerhaftes virologisches Ansprechen. Anti-HCV soll nicht im Verlauf kontrolliert werden.

Positives Anti-HDV

HDV-RNA bestimmen. Eine positive RNA bedeutet eine aktive Infektion und sollte eine fachärztliche Beurteilung nach sich ziehen. Eine negative RNA kann eine ausgeheilte Infektion, eine intermittierend niedrige Virämie oder ein falsch positives Anti-HDV bedeuten. Bei fortbestehendem klinischem Verdacht die RNA-Bestimmung wiederholen.

Verdacht auf HEV

Bei Immunkompetenten werden die Leberwerte bis zur Normalisierung kontrolliert. Bei persistierenden Auffälligkeiten oder Immunsuppression wird die HEV-RNA wiederholt. Eine Persistenz der RNA über mindestens 3 Monate spricht für eine chronische Infektion und erfordert eine fachärztliche Beurteilung.

Infektionsschutz und Kontaktnachverfolgung

Akute und chronische Virushepatitis können nach nationaler Gesetzgebung der Melde- und Kontaktnachverfolgungspflicht unterliegen. Die aktuellen nationalen Merkblätter zum Infektionsschutz und die lokalen Laboranweisungen sind zu befolgen. Die Testung von Partnern, Haushaltskontakten und Kindern sowie die Impfung gegen HAV oder HBV werden nach Virus, Übertragungsweg und Empfänglichkeit geplant. Internationale Leitlinien können hinsichtlich Screeningintervallen, Testung in der Schwangerschaft und neonataler Nachsorge von nationalen Empfehlungen abweichen.

Quellen

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