Primäre Hämochromatose: Diagnostik und Therapie

Zusammenfassung

Die primäre Hämochromatose ist ein erbliches Eisenüberladungssyndrom, das in Schweden meist durch Homozygotie für die HFE-Variante p.Cys282Tyr, häufig als C282Y bezeichnet, verursacht wird. Die Erkrankung ist durch eine erhöhte Transferrinsättigung und eine fortschreitende Eisenablagerung gekennzeichnet, vor allem in der Leber. Die klinische Penetranz variiert erheblich, doch eine unbehandelte Eisenüberladung kann Leberfibrose, Zirrhose, hepatozelluläres Karzinom, Arthropathie, Diabetes, Hypogonadismus und Kardiomyopathie verursachen.

Bei Verdacht werden Transferrinsättigung und Ferritin bestimmt. Bei einem C282Y-Homozygoten genügen nach der European Association for the Study of the Liver (EASL) 2022 eine Transferrinsättigung über 45 Prozent und ein Ferritin über 200 µg/L bei prämenopausalen Frauen bzw. eine Transferrinsättigung über 50 Prozent und ein Ferritin über 300 µg/L bei Männern und postmenopausalen Frauen für die Diagnose [1]. Bei anderen Genotypen sind der Nachweis einer hepatischen Eisenüberladung mittels MRT oder Leberbiopsie und der Ausschluss sekundärer Ursachen erforderlich.

Das Fibrosestadium ist bei Diagnosestellung zu bestimmen, primär nichtinvasiv. Ein Ferritin unter 1 000 µg/L, normale Leberwerte und eine niedrige Lebersteifigkeit sprechen stark gegen eine fortgeschrittene Fibrose. Ein Ferritin über 1 000 µg/L, erhöhte Aminotransferasen oder eine Lebersteifigkeit oberhalb eines niedrigen Schwellenwerts rechtfertigen eine weiterführende hepatologische Abklärung.

Die Therapie der ersten Wahl ist der therapeutische Aderlass, üblicherweise 400 bis 500 mL Vollblut wöchentlich oder alle zwei Wochen, bis das Ferritin etwa 50 µg/L erreicht, jedoch nicht darunter. Anschließend folgt eine Erhaltungstherapie mit individuellem Intervall und einem Ferritin-Zielwert von 50 bis 100 µg/L. Patienten mit fortgeschrittener Fibrose oder Zirrhose ist eine Überwachung auf ein hepatozelluläres Karzinom alle sechs Monate anzubieten. Verwandten ersten Grades ist eine gezielte Abklärung mit Eisenstatus und HFE-Analyse anzubieten.

Hintergrund und Epidemiologie

Hämochromatose bezeichnet eine pathologische Eisenablagerung infolge einer unzureichenden Regulation der Eisenaufnahme des Körpers. Der Begriff primäre Hämochromatose sollte genetisch bedingten Zuständen vorbehalten bleiben, während eine sekundäre Eisenüberladung beispielsweise durch wiederholte Transfusionen, ineffektive Erythropoese oder chronische Lebererkrankungen verursacht wird.

Die HFE-assoziierte Hämochromatose ist in Bevölkerungen nordeuropäischer Herkunft die mit Abstand häufigste Form. Eine C282Y-Homozygotie findet sich in mehreren nordeuropäischen Populationen bei etwa 1 von 200 bis 300 Personen, mit höherer Prävalenz in einigen Regionen keltischer Herkunft [2]. Eine C282Y-Homozygotie liegt bei mehr als 80 Prozent der Patienten mit klinisch manifester Hämochromatose vom typischen nordeuropäischen Phänotyp vor [3].

Genotyp ist nicht gleichbedeutend mit Erkrankung. Die biochemische Penetranz, definiert als erhöhte Transferrinsättigung oder erhöhtes Ferritin, ist deutlich höher als die klinische Penetranz. Unter C282Y-Homozygoten entwickeln Männer häufiger und früher eine relevante Eisenüberladung als Frauen. Menstruation, Schwangerschaft und Blutverluste tragen bei Frauen zu einem späteren Krankheitsbeginn bei. Alkohol, metabolische Dysfunktion, Lebersteatose, Virushepatitis und weitere genetische Faktoren modifizieren das Risiko für Organschäden.

In einer großen prospektiven Analyse aus der UK Biobank wiesen männliche C282Y-Homozygote im Alter von 80 Jahren eine höhere kumulative Inzidenz von Lebererkrankungen, Leberkrebs und Gelenkersatzoperationen auf als Personen ohne die häufigen HFE-Varianten. Die kumulative Inzidenz einer diagnostizierten Hämochromatose betrug 56,4 Prozent bei Männern und 40,5 Prozent bei Frauen, doch die meisten waren bei Studienbeginn nicht diagnostiziert [4]. Die Ergebnisse sprechen dafür, dass die Penetranz klinisch relevant ist, insbesondere bei älteren Männern, während die individuellen Verläufe zugleich stark variieren.

C282Y/H63D, die sogenannte Compound-Heterozygotie, hat eine geringe Penetranz. In einer kanadischen Kohorte wiesen nach bis zu zehn Jahren Nachbeobachtung 10,1 Prozent eine dokumentierte Eisenüberladung und 5,3 Prozent eine eisenüberladungsbedingte Erkrankung auf [5]. Große Populationsdaten haben kein eindeutig erhöhtes Risiko für schwere Lebererkrankungen oder Mortalität bei C282Y/H63D oder H63D-Homozygotie gezeigt [4]. Diese Genotypen sollen daher nicht allein eine Diagnose oder Therapie begründen.

Seltene Formen werden durch pathogene Varianten in HJV, HAMP, TFR2 oder SLC40A1 verursacht. Die juvenile Hämochromatose, meist durch HJV oder HAMP bedingt, kann vor dem 30. Lebensjahr eine ausgeprägte Eisenüberladung, Hypogonadismus, Diabetes und Herzinsuffizienz verursachen und betrifft beide Geschlechter [6]. Der Schwerpunkt im Folgenden liegt auf der HFE-assoziierten Hämochromatose bei Erwachsenen, mit Hinweisen dazu, wann seltene Formen zu vermuten sind.

Pathophysiologie

Der Körper verfügt über keinen regulierten Mechanismus zur aktiven Eisenausscheidung. Die Eisenbilanz wird daher hauptsächlich über die Resorption im Duodenum und die Freisetzung von recyceltem Eisen aus Makrophagen gesteuert.

Hepcidin, das in der Leber gebildet wird, bindet an den Eisenexporter Ferroportin und führt zu dessen Internalisierung und Abbau. Dadurch nehmen sowohl die intestinale Eisenaufnahme als auch die Eisenfreisetzung aus Makrophagen ab. Bei der HFE-assoziierten Hämochromatose ist die Hepcidinantwort im Verhältnis zu den Eisenspeichern des Körpers unzureichend. Ferroportin bleibt aktiv, die Transferrinsättigung steigt, und Eisen wird kontinuierlich ins Plasma und in parenchymatöse Organe transportiert [3].

Wird die Bindungskapazität des Transferrins überschritten, entsteht nicht-transferringebundenes Eisen. Dieses wird unter anderem von Hepatozyten, Pankreas, Hypophyse und Kardiomyozyten aufgenommen. Intrazelluläres Eisen fördert oxidativen Stress, Lipidperoxidation, Entzündung und Fibrogenese. Die Leber ist in der Regel das erste Organ, in dem eine klinisch bedeutsame Schädigung nachweisbar ist.

Die Transferrinsättigung steigt häufig vor dem Ferritin an. Ferritin spiegelt in erster Linie das Speichereisen wider, ist aber zugleich ein Akute-Phase-Protein, was seine Spezifität einschränkt. Ein hohes Ferritin ohne erhöhte Transferrinsättigung ist daher häufiger Ausdruck von Entzündung, metabolischer Dysfunktion, alkoholassoziierter Lebererkrankung, Malignität oder Nierenerkrankung als einer klassischen HFE-assoziierten Hämochromatose [7].

Klinisches Bild

Wann ist an eine Hämochromatose zu denken?

Die Diagnose wird zunehmend gestellt, bevor sich typische Spätmanifestationen entwickelt haben. Ein Verdacht sollte entstehen bei:

• Unerklärt erhöhter Transferrinsättigung.
• Persistierender Hyperferritinämie, insbesondere in Kombination mit erhöhter Transferrinsättigung.
• Unerklärt erhöhten Aminotransferasen oder chronischer Lebererkrankung.
• Leberfibrose oder Zirrhose ohne ausreichende Erklärung.
• Arthropathie der Metakarpophalangealgelenke II und III.
• Chondrokalzinose oder früher Arthrose in Knie, Hüfte oder Sprunggelenk.
• Diabetes in Kombination mit Leberbeteiligung, Hautpigmentierung oder Hypogonadismus.
• Unerklärtem hypogonadotropem Hypogonadismus.
• Kardiomyopathie oder Arrhythmie in Kombination mit biochemischer Eisenüberladung.
• Verwandten ersten Grades mit HFE-assoziierter Hämochromatose.
• Ausgeprägter Eisenüberladung bei einer Person unter 30 Jahren.

Müdigkeit, eingeschränktes Wohlbefinden und diffuse Gelenkschmerzen sind häufige, aber unspezifische Symptome. Eine Hämochromatose sollte nicht allein aufgrund solcher Symptome oder eines isoliert erhöhten Ferritins diagnostiziert werden.

Hepatische Manifestationen

Die Leber ist das prognostisch wichtigste Zielorgan. Früh im Verlauf kann der Patient asymptomatisch sein und lediglich erhöhte Aminotransferasen aufweisen. Eine fortgesetzte Eisenablagerung kann zu Fibrose, Zirrhose, portaler Hypertension, Leberversagen und hepatozellulärem Karzinom führen.

Das Ferritin bei Diagnosestellung ist ein starker Risikomarker. In einer biopsiebasierten Studie hatte kein C282Y-Homozygoter und keine C282Y/H63D-Person mit einem Ferritin unter 1 000 µg/L eine fortgeschrittene Fibrose oder Zirrhose, während das Risiko oberhalb dieses Wertes deutlich höher lag [8]. Das Ferritin ist jedoch zusammen mit Alkoholkonsum, metabolischer Lebererkrankung, Leberwerten und Fibrosemessung zu interpretieren.

Gelenkmanifestationen

Die Hämochromatose-Arthropathie betrifft typischerweise die Metakarpophalangealgelenke II und III, aber auch Handgelenke, Hüften, Knie und Sprunggelenke. Radiologisch kann das Bild einer Kalziumpyrophosphat-Arthritis mit Chondrokalzinose ähneln. Die Arthropathie kann auftreten, bevor das Ferritin stark erhöht ist, und bessert sich durch die Eisendepletion oft weniger als die Leberbeteiligung und die Allgemeinsymptome.

Endokrine Manifestationen

Eisenablagerungen in Pankreas und Leber können zu einem Diabetes beitragen, doch ein gewöhnlicher Typ-2-Diabetes und metabolische Dysfunktion sind zugleich sehr häufig und müssen als eigenständige Risikofaktoren bewertet werden. Eine hypophysäre Eisenablagerung kann einen hypogonadotropen Hypogonadismus mit Libidoverlust, erektiler Dysfunktion, Amenorrhö oder Infertilität verursachen. Hypothyreose und andere Endokrinopathien kommen vor, sind aber weniger spezifisch.

Kardiale Manifestationen

Eine kardiale Beteiligung ist bei früh erkannter HFE-assoziierter Erkrankung selten, kann aber bei ausgeprägter oder langjähriger Eisenüberladung auftreten. Frühe Veränderungen können sich als diastolische Dysfunktion und später als dilatative Kardiomyopathie, Herzinsuffizienz oder Arrhythmie äußern. Das Serumferritin korreliert nicht ausreichend mit dem Myokardeisen, um eine kardiale Beteiligung bei einem symptomatischen Patienten auszuschließen [9].

Eine juvenile Hämochromatose ist besonders bei jungen Patienten mit der Kombination aus ausgeprägt erhöhter Transferrinsättigung, stark erhöhtem Ferritin, Hypogonadismus und Herzinsuffizienz in Betracht zu ziehen [6].

Hautmanifestationen

Eine graubraune oder bronzefarbene Hyperpigmentierung ist eine Spätmanifestation und findet sich vor allem bei ausgeprägter Erkrankung. Die Kombination aus Hyperpigmentierung, Diabetes und Zirrhose ist heute selten, da mehr Patienten früher diagnostiziert werden.

Abklärung und Diagnostik

Initiale Labordiagnostik

Der erste Schritt ist die gleichzeitige Bestimmung von:

• Ferritin.
• Transferrinsättigung, berechnet aus Serumeisen und Transferrin oder totaler Eisenbindungskapazität.
• Blutbild.
• ALT, AST, AP, γ-GT und Bilirubin.
• CRP.
• Kreatinin.
• Nüchternglukose oder HbA1c.
• Albumin und INR bei Verdacht auf fortgeschrittene Lebererkrankung.

Eine Nüchternblutentnahme ist nach modernen Leitlinien nicht routinemäßig erforderlich, das Serumeisen unterliegt jedoch einer biologischen Variabilität. Ein unerwarteter oder grenzwertig erhöhter Wert sollte daher in einer erneuten Probe bestätigt werden, insbesondere wenn das Ferritin normal und der klinische Verdacht gering ist.

Die Schwellenwerte sind diagnostische Orientierungshilfen und ersetzen weder die Referenzbereiche des Labors noch die klinische Gesamtbeurteilung [1,7].

HFE-Genotypisierung

Bei Personen nordeuropäischer Herkunft mit biochemischem Verdacht wird primär C282Y bestimmt. Viele Labore analysieren gleichzeitig H63D. Das Ergebnis ist wie folgt zu interpretieren:

Bei C282Y-Homozygoten mit typischen Eisenparametern sind Leberbiopsie oder MRT zur Bestätigung der Diagnose selbst normalerweise nicht erforderlich. Die Abklärung soll sich stattdessen auf das Ausmaß der Eisenüberladung, die Leberfibrose und extrahepatische Organschäden richten.

Bei Patienten mit anderen Genotypen soll eine Hämochromatose nicht allein auf Grundlage von Ferritin und Transferrinsättigung diagnostiziert werden. Die EASL fordert in dieser Situation den Nachweis einer hepatischen Eisenablagerung mittels MRT oder Leberbiopsie [1]. Dies ist besonders bei C282Y/H63D wichtig, wo eine begleitende metabolische oder alkoholassoziierte Lebererkrankung oft die bessere Erklärung für eine Hyperferritinämie ist.

Diagnostischer Algorithmus

flowchart TD
A["Verdacht auf Eisenüberladung"] --> B["Ferritin,<br>Transferrinsättigung,<br>Blutbild und Leberwerte bestimmen"]
B -->|"Transferrinsättigung normal"| C["Reaktive Hyperferritinämie<br>und sekundäre Ursachen abklären"]
B -->|"Transferrinsättigung erhöht"| D["Persistierende Abweichung bestätigen<br>und HFE-Analyse durchführen"]
D -->|"C282Y-Homozygotie"| E["Ferritin,<br>Fibrose und Organschäden beurteilen"]
D -->|"Anderer Genotyp"| F["MRT mit Quantifizierung<br>des Lebereisens"]
F -->|"Keine hepatische Eisenüberladung"| C
F -->|"Hepatische Eisenüberladung"| G["Sekundäre Ursache ausschließen<br>und Genpanel erwägen"]
E --> H["Aderlass bei Eisenüberladung"]
G --> H
H --> I["Erhaltungstherapie<br>und risikoadaptierte Nachsorge"]

Beurteilung von Lebereisen und Leberfibrose

Alle Patienten mit gesicherter Hämochromatose sollten bei Diagnosestellung eine strukturierte Fibrosebeurteilung erhalten. Folgendes ist gemeinsam zu bewerten:

• Ferritin, insbesondere wenn es über 1 000 µg/L liegt.
• ALT und AST.
• Thrombozyten, Albumin und INR.
• FIB-4 oder ein anderer validierter einfacher Fibrosemarker.
• Transiente Elastographie.
• Ultraschall bei Verdacht auf chronische Lebererkrankung oder portale Hypertension.
• MRT-basierte Lebereisenquantifizierung, wenn die Diagnose oder das Ausmaß der Eisenüberladung unsicher ist.

Die EASL gibt an, dass eine Lebersteifigkeit von höchstens 6,4 kPa zum Ausschluss einer fortgeschrittenen Fibrose herangezogen werden kann, die Evidenzbasis und Validierung sind jedoch begrenzt [10]. In einem prospektiven Biopsievergleich betrug die Lebersteifigkeit bei F3 bis F4 im Mittel 17,2 kPa, gegenüber 4,9 kPa ohne fortgeschrittene Fibrose. Werte unter 6,4 kPa oder über 13,9 kPa klassifizierten viele Patienten korrekt, während intermediäre Werte für sichere Schlussfolgerungen nicht ausreichten [11].

Die MRT kann das Lebereisen mit kalibrierten R2- oder R2*-basierten Verfahren quantifizieren und liefert Informationen über die Verteilung des Eisens. Die MRT ist besonders wertvoll, wenn:

• Der Patient nicht C282Y-homozygot ist.
• Ferritin und Transferrinsättigung widersprüchliche Ergebnisse liefern.
• Eine sekundäre Eisenüberladung erwogen wird.
• Eine Leberbiopsie ungeeignet ist.
• Eine kardiale Eisenüberladung beurteilt werden muss.

Eine Leberbiopsie ist nicht routinemäßig erforderlich. Sie sollte erwogen werden, wenn das Fibrosestadium nach nichtinvasiver Abklärung unklar bleibt, bei einem Ferritin über 1 000 µg/L, bei erhöhten Leberwerten mit Verdacht auf eine begleitende Lebererkrankung oder wenn die Histologie das Management verändern kann [10].

Beurteilung extrahepatischer Organschäden

Die Abklärung richtet sich nach den Symptomen und dem Ausmaß der Eisenüberladung:

• HbA1c oder Nüchternglukose bei allen.
• Klinische Untersuchung der Gelenke, Röntgen bei typischer Arthropathie.
• Testosteron, SHBG, LH und FSH bei Männern mit Libido- oder Erektionsstörungen.
• Entsprechende Diagnostik der gonadalen Achse bei Frauen mit Amenorrhö oder Infertilität.
• EKG und Echokardiographie bei ausgeprägter Eisenüberladung, Palpitationen, Synkope, Dyspnoe oder Herzinsuffizienz.
• Kardio-MRT mit T2* bei Verdacht auf Myokardeisen, unerklärter Kardiomyopathie oder juveniler Hämochromatose.
• Knochendichtemessung bei Hypogonadismus, Fraktur oder anderen Risikofaktoren für Osteoporose.

Hepcidin soll nicht routinemäßig bestimmt werden. Die Methoden sind nicht standardisiert, und das Ergebnis verändert das Management selten [10].

Wann ist an eine seltene primäre Hämochromatose zu denken?

Ein Genpanel oder eine gezielte genetische Abklärung sollte mit einem Spezialisten besprochen werden, wenn der Patient eine gesicherte parenchymatöse Eisenüberladung, aber keinen erklärenden HFE-Genotyp aufweist, insbesondere bei:

• Manifestation vor dem 30. Lebensjahr.
• Ausgeprägter kardialer oder endokriner Beteiligung.
• Sehr hohem Ferritin und sehr hoher Transferrinsättigung.
• Familiärer Häufung, die nicht dem erwarteten HFE-Erbgang folgt.
• Eisenüberladung bei einer Person ohne nordeuropäische Herkunft.
• Abweichendem MRT-Muster.
• Unerklärter Anämie oder niedriger Transferrinsättigung.

HJV und HAMP verursachen eine juvenile Hämochromatose. TFR2 kann einen intermediären oder früh manifesten Phänotyp hervorrufen. SLC40A1-Varianten können entweder ein hepcidinresistentes Ferroportin und einen klassischen Hämochromatose-Phänotyp verursachen oder eine Ferroportin-Krankheit mit Eisenablagerung in Makrophagen, normaler oder niedriger Transferrinsättigung und Anämieneigung [12].

Differenzialdiagnosen

Eine Hyperferritinämie ist deutlich häufiger als eine primäre Hämochromatose. Ferritin darf nie isoliert interpretiert werden.

Bei einem Ferritin über 10 000 µg/L ist eine isolierte HFE-assoziierte Hämochromatose als alleinige Erklärung unwahrscheinlich. Schwere Entzündung, hämophagozytische Lymphohistiozytose, Morbus Still des Erwachsenen, akute Leberschädigung und Malignität müssen erwogen werden [7].

Therapie

Indikation zur Eisendepletion

Der Aderlass wird bei HFE-assoziierter Hämochromatose mit biochemischer Eisenüberladung empfohlen, insbesondere bei erhöhtem Ferritin. Eine Therapie soll nicht allein aufgrund einer genetischen Variante erfolgen, wenn das Ferritin normal ist und kein Nachweis einer Eisenablagerung vorliegt.

Bei C282Y/H63D oder H63D-Homozygoten sollte ein Aderlass nur erwogen werden, wenn eine Eisenüberladung mittels MRT oder Leberbiopsie gesichert und sekundäre Ursachen bewertet wurden. Der Nutzen einer routinemäßigen Therapie bei diesen Genotypen ist unsicher.

Ziel ist es, Organschäden zu verhindern, bevor sie irreversibel werden. Randomisierte Studien mit unbehandelter Kontrollgruppe fehlen aus ethischen und praktischen Gründen. Cochrane fand eine sehr geringe Evidenzqualität für Vergleiche verschiedener Methoden der Eisendepletion, der Aderlass bleibt jedoch aufgrund langjähriger klinischer Erfahrung, physiologischer Wirkung und Beobachtungsdaten Standard [13].

Aderlass, Induktionsphase

Bei jeder Behandlung werden üblicherweise 400 bis 500 mL Vollblut entnommen, entsprechend etwa 200 bis 250 mg Eisen. Das Volumen kann bei Patienten mit niedrigem Körpergewicht, hohem Alter, Herzerkrankung oder schlechter Verträglichkeit reduziert werden.

Ein übliches Vorgehen ist:

• 400 bis 500 mL wöchentlich.
• Alle zwei Wochen bei schlechterer Verträglichkeit, mäßiger Eisenüberladung oder Komorbidität.
• Kontrolle des Hämoglobins vor jedem oder zumindest vor häufig wiederkehrenden Aderlässen.
• Ferritin initial etwa nach jeder vierten Behandlung, engmaschiger bei Annäherung an den Zielwert.

Sinkt das Hämoglobin unter 120 g/L, sollte das Behandlungsintervall in der Regel verlängert werden. Bei einem Hämoglobin unter 110 g/L wird der Aderlass pausiert, bis die Ursache beurteilt und der Blutwert sich erholt hat. Ein schnellerer Hämoglobinabfall als erwartet soll zur Abklärung von Blutung, Hämolyse, Nierenerkrankung, Knochenmarkserkrankung oder einer anderen Anämie führen.

Ziel der Induktionsphase ist ein Ferritin von etwa 50 µg/L, das Ferritin sollte jedoch nicht absichtlich weiter abgesenkt werden. Die Transferrinsättigung kann trotz entleerter Speicher erhöht bleiben und soll nicht als alleiniges Signal für fortgesetzte intensive Aderlässe dienen [1,10].

Die Induktionsphase kann je nach initialer Eisenlast, Behandlungsintervall und Verträglichkeit von einigen Monaten bis zu mehr als zwei Jahren dauern. Ein ungefähres Maß für das mobilisierte Eisen lässt sich aus der Anzahl der Aderlässe berechnen, wobei jeder Standardaderlass etwa 0,2 bis 0,25 g Eisen entspricht.

Erhaltungstherapie

Hat das Ferritin den Zielwert erreicht, geht die Behandlung in ein individuelles Erhaltungsprogramm über. Üblicherweise sind zwei bis sechs Aderlässe pro Jahr erforderlich, die Variation ist jedoch groß. Manche Patienten reakkumulieren sehr wenig Eisen und können ohne geplante Aderlässe nachbeobachtet werden, während andere alle zwei oder drei Monate eine Behandlung benötigen.

Der Zielwert ist ein Ferritin von 50 bis 100 µg/L. Bei älteren Patienten oder Patienten, die ein niedriges Ferritin schlecht vertragen, kann ein etwas höherer individueller Zielwert akzeptiert werden. Ein Eisenmangel ist zu vermeiden.

Ferritin und Blutbild sollten zwei- bis viermal pro Jahr kontrolliert werden, bis der Erhaltungsbedarf stabil ist. Danach genügen häufig ein bis zwei Kontrollen pro Jahr.

Erythrozytapherese

Die Erythrozytapherese entfernt selektiv Erythrozyten und führt Plasma und andere Blutbestandteile zurück. Das Verfahren kann geeignet sein bei:

• Bedarf an rascher Eisendepletion.
• Schlechter Verträglichkeit von Volumenverlusten.
• Herzerkrankung.
• Thrombozytopenie oder Hypoproteinämie.
• Sehr großer Anzahl zu erwartender Aderlässe.
• Ausgeprägtem Patientenwunsch und lokaler Verfügbarkeit.

In einer randomisierten Studie waren im Mittel 9 Erythrozytapheresen gegenüber 27 Aderlässen erforderlich, um ein Ferritin von 50 µg/L zu erreichen [14]. In der Erhaltungstherapie waren 1,9 Apheresen gegenüber 3,3 Aderlässen pro Jahr erforderlich, die Apherese war jedoch teurer und führte zu keiner eindeutigen Verbesserung der allgemeinen Lebensqualität [15]. Das Verfahren ersetzt den Aderlass daher nicht als routinemäßige Therapie der ersten Wahl.

Eisenchelation

Die Eisenchelation ist keine Routinetherapie bei HFE-assoziierter Hämochromatose. Sie kann vom Spezialisten erwogen werden, wenn Aderlass und Erythrozytapherese nicht möglich sind, beispielsweise bei:

• Begleitender Anämie.
• Nicht verfügbaren venösen Zugängen.
• Hämodynamischer Instabilität.
• Ausgeprägter Herzinsuffizienz mit Bedarf an rascher und volumenneutraler Eisenreduktion.
• Seltener schwerer juveniler Hämochromatose.

Deferasirox wurde in einer Dosis von 10 mg/kg einmal täglich untersucht, die Anwendung bei primärer Hämochromatose erfolgt jedoch meist außerhalb der zugelassenen Indikation und erfordert eine sorgfältige Überwachung renaler, hepatischer und hämatologischer Nebenwirkungen [10]. Deferoxamin und Deferipron können in besonderen Situationen in Betracht kommen, vor allem bei schwerer kardialer Eisenablagerung, sollten aber von Zentren mit Erfahrung in der Eisenchelation geführt werden.

Protonenpumpenhemmer

Protonenpumpenhemmer vermindern die Resorption von Nicht-Häm-Eisen. In einer kleinen randomisierten Studie verringerte Pantoprazol 40 mg täglich den Bedarf an Erhaltungsaderlässen bei C282Y-Homozygoten [16]. Protonenpumpenhemmer sollten jedoch nicht routinemäßig allein wegen einer Hämochromatose verordnet werden, da eine Langzeittherapie eigene Risiken birgt und die Eisendepletion nicht ersetzt. Sie können als Zusatztherapie erwogen werden, wenn zugleich eine etablierte säurebedingte Indikation oder ein ungewöhnlich hoher Aderlassbedarf besteht.

Ernährung, Alkohol und Lebensstil

Der Aderlass ist wirksamer als umfangreiche diätetische Einschränkungen. Der Patient muss daher keine generelle eisenarme Diät einhalten, sollte aber folgende Empfehlungen erhalten:

• Eisenpräparate und eisenhaltige Multivitaminpräparate meiden.
• Hochdosierte Vitamin-C-Supplemente meiden, da Vitamin C die Eisenresorption steigert.
• Ein normaler Verzehr von Obst und Gemüse muss nicht eingeschränkt werden.
• Große Mengen rotes Fleisch und eisenangereicherte Lebensmittel begrenzen, aber eine unnötig restriktive Ernährung vermeiden.
• Alkohol begrenzen. Bei Zirrhose wird vollständige Abstinenz empfohlen.
• Adipositas, Diabetes, Hypertonie und Dyslipidämie behandeln, um eine begleitende metabolische Leberschädigung zu verringern.
• Rohe Austern und andere rohe Meeresfrüchte bei aktiver Eisenüberladung wegen des Risikos einer schweren Vibrio-vulnificus-Infektion meiden [10].

Patienten mit stabilen Eisenparametern können in manchen Blutspendeeinrichtungen als Blutspender zugelassen werden, sofern die regulären Sicherheitsanforderungen erfüllt sind. Organisation und Regelungen in Schweden können zwischen Regionen und Blutzentralen variieren.

Behandlung von Organkomplikationen

Diabetes, Herzinsuffizienz, Arrhythmie, Hypogonadismus, Osteoporose und Arthropathie werden parallel zur Eisendepletion nach den üblichen Leitlinien behandelt. Der Aderlass kann Leberwerte, Müdigkeit, Hautpigmentierung und eine frühe kardiale Beteiligung verbessern. Eine etablierte Arthropathie, ein Diabetes und ein Hypogonadismus bilden sich dagegen oft nicht vollständig zurück.

Bei dekompensierter Zirrhose oder hepatozellulärem Karzinom wird der Patient nach den üblichen Kriterien für eine Lebertransplantation beurteilt. Moderne Serien zeigen ein akzeptables Überleben nach Transplantation, Infektionen, Herzerkrankungen und Tumorrezidive erfordern jedoch besondere Aufmerksamkeit [17].

Schwangerschaft

Bei einer Schwangeren ohne fortgeschrittene Lebererkrankung und mit leichter oder mäßiger Eisenüberladung kann der Aderlass in der Regel pausiert werden. Die Schwangerschaft selbst geht mit einem erheblichen Eisenverlust einher. Ein Eisenmangel ist zu vermeiden, da er Risiken sowohl für die Schwangere als auch für den Fetus birgt.

Muss der Aderlass fortgesetzt werden, ist die Intensität zu reduzieren und das Ferritin nicht unter etwa 45 µg/L abzusenken. Eisenpräparate werden nur bei dokumentiertem Eisenmangel und nach individueller Beurteilung gegeben [10].

Verlaufskontrolle und Prognose

Therapieeffekt

Eine früh diagnostizierte und behandelte Hämochromatose ohne fortgeschrittene Fibrose ist mit einer guten Prognose verbunden. Das Risiko für Zirrhose, Diabetes, Kardiomyopathie und hepatozelluläres Karzinom sinkt, wenn die Eisenüberladung behandelt wird, bevor ein bleibender Organschaden entstanden ist.

Eine Fibrose kann sich nach effektiver Eisendepletion zurückbilden. In einer Langzeitstudie an C282Y-Homozygoten mit F3 oder F4 bei Diagnosestellung hatten sich später 38,6 Prozent auf höchstens F2 zurückgebildet. Ein hepatozelluläres Karzinom entwickelte sich bei 52,3 Prozent derjenigen, die in F3 bis F4 verblieben, gegenüber 4,8 Prozent nach Regression auf höchstens F2 [18]. Die Studie war retrospektiv und selektiert, zeigt aber, dass eine Fibroseverbesserung prognostisch bedeutsam ist.

Ein Ferritin über 1 000 µg/L bei Diagnosestellung ist mit einer schlechteren Langzeitprognose assoziiert. In zwei behandelten Kohorten war das Risiko eines eisenüberladungsbedingten Todes bei Patienten, deren Ferritin initial 1 000 µg/L überstieg, etwa fünfmal höher [19]. Dies unterstreicht die Notwendigkeit einer raschen Fibrosebeurteilung und einer aktiven Therapie bei ausgeprägter Eisenüberladung.

Leberkrebsüberwachung

Patienten mit Zirrhose sollen alle sechs Monate mittels Leberultraschall auf ein hepatozelluläres Karzinom überwacht werden. Alpha-Fetoprotein (AFP) kann gemäß lokaler hepatologischer Praxis einbezogen werden, ersetzt aber nicht den Ultraschall.

Die EASL empfiehlt, auch Patienten mit fortgeschrittener Fibrose, entsprechend F3, in die Überwachung einzuschließen, wenn auch mit schwächerer Empfehlung als bei Zirrhose [1]. Die Überwachung sollte in der Regel auch nach der Eisendepletion fortgesetzt werden. Bei Patienten, deren fortgeschrittene Fibrose sich eindeutig zurückgebildet hat, ist das Krebsrisiko geringer, aber nicht null [18].

Hohes Alter bei Diagnosestellung, männliches Geschlecht, Diabetes, übermäßiger Alkoholkonsum, hohes initiales Ferritin und langjährige Eisenüberladung erhöhen das Risiko für ein hepatozelluläres Karzinom [18,20].

Nachsorgeprogramm

Ein praktisches Nachsorgeprogramm nach abgeschlossener Induktionsphase umfasst:

Die Transferrinsättigung muss sich vor Beginn der Erhaltungsphase nicht normalisieren. Ein anhaltend hoher Wert bei einem Ferritin im Zielbereich soll in erster Linie zur Überprüfung von Adhärenz, Probenentnahme und einer möglichen begleitenden Lebererkrankung führen, nicht automatisch zu häufigeren Aderlässen.

Familienuntersuchung

Allen erwachsenen Verwandten ersten Grades eines Patienten mit gesicherter HFE-assoziierter Hämochromatose sollte Folgendes angeboten werden:

• Ferritin.
• Transferrinsättigung.
• Gezielte HFE-Genotypisierung nach Aufklärung und Einwilligung.

Geschwister haben die höchste Wahrscheinlichkeit, den Risikogenotyp zu teilen. Bei Kindern eines C282Y-Homozygoten kann die Untersuchung des anderen biologischen Elternteils manchmal klären, ob das Kind überhaupt homozygot sein kann. Eine genetische Untersuchung Minderjähriger ist selten dringlich, da die typische HFE-assoziierte Erkrankung in der Kindheit in der Regel keine Organschäden verursacht. Die juvenile Hämochromatose ist eine wichtige Ausnahme.

Eine gezielte Familienuntersuchung ist deutlich effektiver als ein breites Bevölkerungsscreening und hat sich in ökonomischen Modellen als kosteneffektiv erwiesen [21]. Ein routinemäßiges genetisches Screening der gesamten asymptomatischen Bevölkerung wird hingegen nicht empfohlen, vor allem wegen der variablen Penetranz und der unsicheren Balance zwischen Nutzen, Überdiagnostik und Übertherapie [22].

Quellen

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2. Schmidtke J. Twenty-Five Years of Contemplating Genotype-Based Hereditary Hemochromatosis Population Screening. Genes 2022. PMID: 36140790
3. Santos PCJL et al. Molecular diagnostic and pathogenesis of hereditary hemochromatosis. International Journal of Molecular Sciences 2012. PMID: 22408404
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6. Griffiths WJH et al. Juvenile haemochromatosis. Lancet Child and Adolescent Health 2021. PMID: 33861982
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8. Morrison ED et al. Serum ferritin level predicts advanced hepatic fibrosis among U.S. patients with phenotypic hemochromatosis. Annals of Internal Medicine 2003. PMID: 12693884
9. Carpenter JP et al. On myocardial siderosis and left ventricular dysfunction in hemochromatosis. Journal of Cardiovascular Magnetic Resonance 2013. PMID: 23509881
10. Liu Yin J et al. Guideline Review: European Association for the Study of Liver Clinical Practice Guidelines on Haemochromatosis. Journal of Clinical and Experimental Hepatology 2023. PMID: 37440950
11. Legros L et al. Non-invasive assessment of liver fibrosis in C282Y homozygous HFE hemochromatosis. Liver International 2015. PMID: 25495562
12. Pietrangelo A. Ferroportin disease: pathogenesis, diagnosis and treatment. Haematologica 2017. PMID: 29101207
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