Hypertriglyzeridämie: Behandlung und kardiovaskuläres Risiko

Definition und Pathophysiologie

Eine Hypertriglyzeridämie (HTG) ist durch eine erhöhte Konzentration zirkulierender Triglyzeride definiert. Sowohl Nüchtern- als auch Nichtnüchternmessungen liefern prognostische Informationen zum kardiovaskulären Risiko.

Die Schwellenwerte unterscheiden sich je nach Leitliniensystem:

Triglyzeridreiche Lipoproteine, Remnant-Lipoproteine und Insulinresistenz sind mit der atherosklerotischen kardiovaskulären Erkrankung (ASCVD) assoziiert, insbesondere bei peripherer arterieller Verschlusskrankheit. Der Zusammenhang zwischen Triglyzeridkonzentrationen und Aortenerkrankungen ist weniger eindeutig, obwohl Triglyzeride zur Entstehung und Progression aortaler Pathologien beitragen können.

Eine schwere HTG, insbesondere in Verbindung mit einer Chylomikronämie, ist in Beobachtungsstudien eindeutig mit einer akuten Pankreatitis assoziiert. In keiner klinischen Studie konnte bislang definitiv nachgewiesen werden, dass eine pharmakologische Triglyzeridsenkung eine Pankreatitis verhindert; dennoch gilt eine Behandlung im Allgemeinen als angemessen, wenn die Triglyzeride 500 mg/dL überschreiten, um dieses Risiko zu senken. Die Bedeutung der Chylomikronämie selbst für die ASCVD bleibt unklar, während eine mäßige HTG von etwa 150–500 mg/dL mit einem erhöhten ASCVD-Risiko assoziiert ist. Die Behandlung in diesem Bereich konzentriert sich daher primär auf die ASCVD-Prävention und die Senkung von LDL-C, Nicht-HDL-C und Apolipoprotein B.

Ursachen und sekundäre Einflussfaktoren

Die Suche nach sekundären Einflussfaktoren ist ein wesentlicher erster Schritt. Zu den anerkannten Ursachen gehören:

• Diabetes mellitus und Insulinresistenz

• Schilddrüsenerkrankungen

• Nierenerkrankungen

• Übermäßiger Alkoholkonsum

• Kohlenhydrat- oder fettreiche Ernährung

• Glukokortikoide

• Betablocker

• Östrogentherapie

• Einige antiretrovirale Therapien

• Medikamente nach Transplantation, darunter Kortikosteroide, Cyclosporin und Sirolimus

Bei Transplantatempfängern können Kortikosteroide die Insulinresistenz, die Synthese freier Fettsäuren und die Produktion von Very-Low-Density-Lipoprotein fördern. Cyclosporin erhöht das LDL-Cholesterin, teilweise durch eine Verringerung der Verfügbarkeit von LDL-Rezeptoren. Tacrolimus scheint einen geringeren ungünstigen Einfluss auf die Lipide zu haben. Sirolimus kann eine besonders ausgeprägte Erhöhung der Triglyzeride verursachen, einschließlich dosisabhängiger Anstiege.

Bei Menschen mit HIV kann eine antiretrovirale Therapie zur HTG beitragen. Eine Reduktion des Alkohol- und Kohlenhydratkonsums sowie die Erwägung einer Umstellung auf antiretrovirale Wirkstoffe mit geringeren ungünstigen Lipideffekten können die Triglyzeridkonzentrationen verbessern, sofern die virale Suppression erhalten bleibt. Bei Personen mit vorausgegangenem virologischem Versagen wird eine Änderung der antiretroviralen Therapie nicht empfohlen, wenn dadurch ein Verlust der Suppression riskiert wird.

Klinische Präsentation und Symptome

Das Ausgangsmaterial beschreibt keine spezifischen Symptome oder körperlichen Manifestationen einer HTG. Eine mäßige HTG wird primär als Marker des kardiovaskulären Risikos diskutiert, während eine schwere HTG aufgrund ihrer Assoziation mit einer akuten Pankreatitis klinisch relevant ist.

Diagnostische Abklärung und körperliche Untersuchung

Die Abklärung sollte Folgendes erfassen:

• Die Triglyzeridkonzentration und die Frage, ob die Probe nüchtern oder nicht nüchtern entnommen wurde.

• Das Vorliegen einer ASCVD, einer peripheren arteriellen Verschlusskrankheit oder einer Aortenerkrankung.

• Sekundäre Ursachen, insbesondere Diabetes mellitus, Schilddrüsenerkrankung, Nierenerkrankung, übermäßigen Alkoholkonsum, Ernährungsfaktoren und relevante Medikamente.

• Die kardiovaskuläre Risikokategorie und die Angemessenheit der LDL-C-senkenden Behandlung.

• Bei schwerer primärer HTG die Frage, ob eine spezialisierte lipidologische Abklärung erforderlich ist.

Eine umfassende kardiovaskuläre Beurteilung sollte die Erfassung modifizierbarer Risikofaktoren und assoziierter Erkrankungen einschließen. Das vorliegende Material legt kein spezifisches Protokoll für die körperliche Untersuchung und keine charakteristischen Untersuchungsbefunde fest.

Diagnostik und Laborbefunde

Lipidstatus

Triglyzeridkonzentrationen sollten gemeinsam mit LDL-C, Nicht-HDL-C und Apolipoprotein B interpretiert werden, insbesondere bei mäßiger HTG, bei der die Behandlungsprioritäten auf die Reduktion des ASCVD-Risikos und die Senkung atherogener Lipoproteine ausgerichtet sind.

Sowohl Nüchtern- als auch Nichtnüchtern-Triglyzeridwerte sind aussagekräftig. Persistierend erhöhte Werte sollten Anlass zur Abklärung sekundärer Ursachen und zur Überprüfung der Adhärenz gegenüber Lebensstilmaßnahmen und lipidsenkender Behandlung geben.

Begleitende Labordiagnostik

Das Ausgangsmaterial nennt Diabetes mellitus, Schilddrüsenerkrankungen und Nierenerkrankungen als wichtige sekundäre Einflussfaktoren, schreibt jedoch kein spezifisches Laborpanel vor. Zudem werden bei einer Kombination aus Statin und Fibrat bei Personen unter antiretroviraler Therapie Kontrollen der Kreatinphosphokinase und der Leberenzyme als angezeigt beschrieben.

Kardiovaskuläres Risiko bei Hypertriglyzeridämie

Triglyzeride über 1.7 mmol/L (150 mg/dL) sind mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko assoziiert. Eine pharmakologische Triglyzeridsenkung ist jedoch im Allgemeinen Hochrisikopatienten mit Konzentrationen über 2.3 mmol/L (200 mg/dL) vorbehalten, die trotz Lebensstilintervention erhöht bleiben.

Die Evidenz für Fibrate in der kardiovaskulären Prävention ist begrenzt. Bei peripherer arterieller Verschlusskrankheit zeigten Fibrate gegenüber Placebo keinen Nutzen hinsichtlich schwerwiegender unerwünschter kardiovaskulärer Ereignisse oder koronarer und zerebrovaskulärer Endpunkte. Eine routinemäßige Anwendung von Fibraten allein zur kardiovaskulären Prävention wird daher in den vorliegenden Empfehlungen nicht befürwortet.

Icosapent-Ethyl führte bei Patienten mit HTG zu einer Reduktion der kardiovaskulären Morbidität und Mortalität, obwohl seine spezifischen Auswirkungen bei peripheren arteriellen und aortalen Erkrankungen bislang nicht untersucht wurden.

Grundsätze der Behandlung

Lebensstil- und Ernährungsintervention

Alle Patienten mit HTG sollten eine intensive Beratung zu Lebensstil und Ernährung erhalten. Zu den wesentlichen Maßnahmen gehören:

• Reduktion eines übermäßigen Alkoholkonsums

• Reduktion eines übermäßigen Kohlenhydrat- und Fettverzehrs

• Optimierung des Körpergewichts

• Regelmäßige körperliche Aktivität

• Verbesserung der glykämischen Kontrolle bei Diabetes mellitus oder Insulinresistenz

• Behandlung weiterer modifizierbarer kardiovaskulärer Risikofaktoren

Bei Menschen mit HIV sollten Kalorienrestriktion und körperliche Bewegung eingesetzt werden, um ein Idealgewicht anzustreben. Krafttraining wurde mit niedrigeren Nüchterntriglyzeriden und einer geringeren Fettgewebemasse sowie einer Zunahme der Muskelmasse in Verbindung gebracht, obwohl Lebensstilmaßnahmen allein häufig keine ausreichende Lipidkontrolle erreichen.

Behandlung sekundärer Ursachen

Sekundäre Einflussfaktoren sollten aktiv identifiziert und behandelt werden. Dazu gehören:

• Verbesserung der Diabeteseinstellung

• Behandlung von Schilddrüsenerkrankungen

• Behandlung von Nierenerkrankungen

• Überprüfung von Glukokortikoiden, Betablockern, Östrogentherapie und anderen potenziell beitragenden Arzneimitteln

• Reduktion des Alkoholkonsums

• Überprüfung des Kohlenhydrat- und Fettgehalts der Ernährung

• Erwägung einer Anpassung der antiretroviralen oder Transplantattherapie, sofern dies klinisch sicher ist

LDL-C-orientierte Behandlung

Bei Patienten mit HTG sollte die Statintherapie optimiert werden. Bei mäßiger HTG bleibt die Senkung von LDL-C, Nicht-HDL-C und Apolipoprotein B ein zentraler Bestandteil der ASCVD-Prävention.

Fibrate sind primär triglyzeridsenkende Arzneimittel und können das HDL-C erhöhen, doch wird ihre routinemäßige Anwendung zur Prävention kardiovaskulärer Ereignisse durch die verfügbare Evidenz nicht gestützt. Bei schwerer HTG kann zusätzlich zu Lebensstilmaßnahmen und einer optimierten Statintherapie ein Fibrat oder ein Omega-3-Fettsäurepräparat eingesetzt werden.

Schwere Hypertriglyzeridämie

Wenn die Triglyzeride 500 mg/dL überschreiten, gilt eine Intervention im Allgemeinen als angemessen, um das Pankreatitisrisiko zu senken. Die Behandlung umfasst eine Ernährungsumstellung, Alkoholverzicht, die Behandlung eines Diabetes mellitus und die Optimierung der Statintherapie. Fibrate oder Omega-3-Fettsäuren können zusätzlich eingesetzt werden.

Wenn die Triglyzeride 10 mmol/L (900 mg/dL) überschreiten, sollten sie durch kombinierte Maßnahmen gesenkt werden, einschließlich einer pharmakologischen Therapie, einer Alkoholrestriktion, der Behandlung eines Diabetes mellitus und gegebenenfalls des Absetzens einer Östrogentherapie. Bei schwerer primärer HTG sollte eine Überweisung an einen Lipidspezialisten erwogen werden.

Pharmakologische Behandlung

Statine

Statine sind die wichtigste pharmakologische Behandlung zur Reduktion des ASCVD-Risikos bei Patienten mit HTG. Die Therapie sollte optimiert werden, bevor eine zusätzliche triglyzeridspezifische Behandlung erwogen wird.

Bei Menschen mit HIV müssen bei der Statinauswahl Wechselwirkungen mit antiretroviralen Arzneimitteln berücksichtigt werden:

• Pravastatin und Fluvastatin weisen weniger relevante Wechselwirkungsprobleme auf, sind jedoch zur LDL-C-Senkung weniger potent.

• Rosuvastatin und Atorvastatin sind geeignet, wenn eine hochintensive LDL-C-Senkung erforderlich ist; möglicherweise ist jedoch eine Dosisanpassung notwendig.

• Bei Ritonavir-geboosterten Proteaseinhibitoren wie Atazanavir oder Lopinavir sollte Atorvastatin 40 mg/Tag nicht überschreiten und Rosuvastatin 10 mg/Tag nicht überschreiten.

• Lovastatin und Simvastatin sind bei gleichzeitiger Behandlung mit Proteaseinhibitoren und Efavirenz aufgrund des Risikos einer übermäßigen Statinexposition und einer Rhabdomyolyse kontraindiziert.

• Pitavastatin weist aufgrund seiner Glukuronidierung ein geringes Potenzial für Arzneimittelwechselwirkungen auf. In einer Studie zu kardiovaskulären Endpunkten bei Menschen mit HIV wurde Pitavastatin in einer Dosierung von 4 mg/Tag verabreicht.

• Ezetimib ist eine Option für Patienten mit Statinintoleranz und kann bei Patienten mit sehr hohem Risiko ergänzt werden, die keine ausreichende LDL-C-Senkung erreichen.

• Bempedoinsäure ist eine weitere Option bei Statinintoleranz; das vorliegende Material berichtet über eine um 21 % stärkere LDL-C-Senkung gegenüber Placebo und eine Reduktion schwerwiegender unerwünschter kardiovaskulärer Ereignisse um 13 % in einer Population ohne HIV.

• Gallensäurebinder werden bei HIV nicht empfohlen, da sie die Triglyzeride erhöhen können und ihre Auswirkungen auf die Resorption antiretroviraler Arzneimittel nicht ausreichend untersucht wurden.

• PCSK9-Inhibitoren können eine erhebliche LDL-C-Senkung bewirken und dabei statinbedingte Arzneimittelwechselwirkungen vermeiden. In einer randomisierten Studie mit Menschen mit HIV senkte Evolocumab das LDL-C über 24 Wochen um 57 %; ein LDL-C unter 70 mg/dL wurde bei 73 % der Patienten unter Evolocumab gegenüber 8 % unter Placebo erreicht.

Icosapent-Ethyl

Icosapent-Ethyl ist ein gereinigter Ethylester der Eicosapentaensäure. Es kann zusammen mit einer Statintherapie bei Hochrisiko- oder sehr hohem Risiko-Patienten erwogen werden, deren Nüchterntriglyzeride zwischen 135 und 499 mg/dL (1.52–5.63 mmol/L) verbleiben.

Die Leitlinienempfehlung lautet:

Andere Empfehlungen nennen eine Dosis von 2–4 g/Tag für Icosapent-Ethyl. In der im Ausgangsmaterial zitierten Studie zu kardiovaskulären Endpunkten betrug die Dosierung 2 g zweimal täglich als Zusatztherapie zu Statinen.

Bei Patienten mit HIV weisen Omega-3-Fettsäuren im Allgemeinen keine relevanten Arzneimittelwechselwirkungen auf, obwohl einige Fischölpräparate das LDL-C geringfügig erhöhen können. Icosapent-Ethyl hat bei Menschen mit kardiovaskulärer Erkrankung oder Diabetes mellitus und weiteren kardiovaskulären Risikofaktoren mit Nüchterntriglyzeriden von 150–499 mg/dL einen kardiovaskulären Nutzen gezeigt.

Fibrate

Fibrate senken die Triglyzeride und können das HDL-C erhöhen, doch ist ihre Evidenz zur Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse begrenzt. Sie werden nicht routinemäßig zur kardiovaskulären Prävention empfohlen und zeigten in der im Ausgangsmaterial zusammengefassten Evidenz zur peripheren arteriellen Verschlusskrankheit keinen Vorteil gegenüber Placebo.

Bei schwerer HTG können sie dennoch erwogen werden, insbesondere wenn das Behandlungsziel in der Triglyzeridsenkung und der Verringerung des Pankreatitisrisikos besteht. Bei Menschen mit HIV können Fibrate mit Statinen und einigen antiretroviralen Therapien interagieren. Bei Patienten, die ein Statin, ein Fibrat und eine antiretrovirale Therapie erhalten, sollten Leberenzyme und Kreatinphosphokinase überwacht werden.

Omega-3-Fettsäuren

Bei schwerer HTG können Omega-3-Fettsäuren zusätzlich eingesetzt werden. Bei Patienten mit HIV senken Fischölpräparate die Triglyzeride und weisen im Allgemeinen wenige relevante Arzneimittelwechselwirkungen auf, obwohl einige Präparate das LDL-C geringfügig erhöhen können.

Volanesorsen

Volanesorsen kann bei einem familiären Chylomikronämiesyndrom mit schwerer HTG erwogen werden:

Weitere Wirkstoffe

PCSK9-Inhibitoren sind primär LDL-C-senkende Wirkstoffe und keine Standardtherapie zur gezielten Triglyzeridsenkung. Das vorliegende Material führt sie unter den verfügbaren pharmakologischen Interventionen zur Behandlung von Triglyzeriden auf, nennt jedoch keine spezifische Triglyzeridindikation oder Dosierung.

Lipidsenkende Nutraceuticals können in der Praxis die Therapieadhärenz oder das Erreichen von LDL-C-Zielwerten unterstützen; es werden jedoch keine Endpunktstudien zitiert, die eine Prävention kardiovaskulärer Morbidität oder Mortalität belegen.

Besondere klinische Situationen

Diabetes mellitus und koronare Herzkrankheit

Patienten mit Diabetes mellitus und etablierter koronarer Herzkrankheit benötigen ein umfassendes Risikofaktormanagement einschließlich Lebensstilintervention sowie der Behandlung von Adipositas, Hypertonie und Dyslipidämie. Bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und koronarer Herzkrankheit werden SGLT2-Inhibitoren und/oder GLP-1-Rezeptoragonisten zur Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse empfohlen.

Chronische Nierenerkrankung und Diabetes mellitus

Patienten mit Diabetes mellitus und chronischer Nierenerkrankung weisen mit abnehmender geschätzter glomerulärer Filtrationsrate ein zunehmend höheres kardiovaskuläres Risiko auf. Eine statinbasierte Therapie reduziert schwerwiegende atherosklerotische Ereignisse, verlangsamt jedoch das Fortschreiten der chronischen Nierenerkrankung nicht wesentlich.

Ziel ist die größtmögliche sicher erreichbare absolute LDL-C-Senkung. Eine intensive LDL-C-Senkung mit Statinen allein oder in Kombination mit Ezetimib hat sich in den beschriebenen CKD-Populationen als sicher erwiesen. Evolocumab behält seine LDL-C-senkende Wirkung bei CKD im Stadium G3 bei; der kardiovaskuläre Nutzen scheint durch die Ausgangs-eGFR nicht verändert zu werden.

Herzinsuffizienz

Niedrige Cholesterinspiegel bei Herzinsuffizienz sind mit einer erhöhten Mortalität assoziiert. Ohne zwingende Indikation wird bei Herzinsuffizienz keine Einleitung einer lipidsenkenden Behandlung empfohlen. Dieser Grundsatz unterscheidet sich von der Behandlung einer etablierten ASCVD oder einer anderen eindeutigen Indikation für eine lipidsenkende Therapie.

Herztransplantation

Nach einer Transplantation steigen Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin und Triglyzeride üblicherweise bis etwa drei Monate nach dem Eingriff an, gefolgt von einem gewissen Rückgang im darauffolgenden Jahr. Kortikosteroide, Cyclosporin, Sirolimus und andere Transplantationsmedikamente können dazu beitragen.

Statine bleiben die tragende Säule der Behandlung und sollten bei Herztransplantatempfängern unabhängig vom LDL-Spiegel verabreicht werden. Das Ausgangsmaterial bringt eine Statintherapie mit einem verbesserten Einjahresüberleben in Verbindung und beschreibt Vorteile von Pravastatin und Simvastatin hinsichtlich Überleben, Schwere der Abstoßung und kardialer Allograft-Vaskulopathie. PCSK9-Inhibitoren wurden als sicher und wirksam zur LDL-Senkung beschrieben, obwohl noch Endpunktstudien erforderlich sind.

Leitlinienbasierte Behandlungsschwellen

Eine praktische Zusammenfassung der vorliegenden Empfehlungen ist nachfolgend dargestellt:

Prognose und Verlaufskontrolle

Eine mäßige HTG ist mit einem erhöhten ASCVD-Risiko assoziiert, während eine schwere HTG mit einem Pankreatitisrisiko verbunden ist, insbesondere bei Chylomikronämie. Der genaue Effekt einer Triglyzeridsenkung auf die Prävention einer Pankreatitis ist in klinischen Studien nicht belegt; bei hohen Konzentrationen gilt eine Intervention jedoch als angemessene klinische Praxis.

Bei den Verlaufskontrollen sollten erneut beurteilt werden:

• Konzentrationen von Triglyzeriden, LDL-C, Nicht-HDL-C und, sofern bestimmt, Apolipoprotein B

• Adhärenz gegenüber diätetischen und lebensstilbezogenen Maßnahmen

• Alkoholkonsum

• Glykämische Kontrolle

• Schilddrüsen- und Nierenerkrankungen

• Medikamentenbedingte sekundäre Ursachen

• Arzneimittelwechselwirkungen

• Leberenzyme und Kreatinphosphokinase bei Kombination von Statin und Fibrat unter antiretroviraler Therapie

• Hinweise auf eine Progression der ASCVD oder eine Pankreatitis

Bei Patienten mit persistierender schwerer oder primärer HTG sollte eine spezialisierte lipidologische Abklärung erwogen werden. Bei Transplantatempfängern und Patienten unter komplexen Therapien sollte das Lipidmanagement in die Überwachung kardiovaskulärer Komplikationen integriert und zwischen den zuständigen Fachdisziplinen koordiniert werden.