Definition und Pathophysiologie
ACE-Hemmer entfalten ihre kardiovaskulären und nephroprotektiven Effekte durch die Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS). Sie hemmen das Enzym, das Angiotensin I in Angiotensin II umwandelt. Neben der Suppression des RAAS kommt es jedoch zu einer verminderten Degradation von Kininen. Das Angiotensin-Converting-Enzym metabolisiert unter physiologischen Bedingungen Bradykinin und weitere Tachykinine wie Substanz P. Die Akkumulation von Bradykinin führt zu einer Sensibilisierung sensibler Nervenendigungen. Dieser Mechanismus ist für zwei typische Nebenwirkungen der ACE-Hemmer-Therapie verantwortlich: den unproduktiven (trockenen) Husten und das Angioödem. Beide Nebenwirkungen sind Ausdruck einer Kinin-Potenzierung und nicht dosisabhängig.
Angiotensin-Rezeptor-Blocker (ARBs) greifen ebenfalls in das RAAS ein, jedoch über einen anderen Mechanismus: Sie blockieren die Wirkung von Angiotensin II direkt am Angiotensin-Typ-1-Rezeptor, der für die kardialen Remodeling-Prozesse maßgeblich ist. Da ARBs den Kininstoffwechsel nicht beeinträchtigen, lösen sie in der Regel keinen Husten aus und weisen ein deutlich geringeres Risiko für ein Angioödem auf als ACE-Hemmer.
Klinisches Bild und Symptome
ACE-Hemmer-induzierter Husten
Der ACE-Hemmer-Husten präsentiert sich als trockener, unproduktiver Husten. Er tritt bei 5 bis 30 Prozent der Patienten unter einer Therapie mit ACE-Hemmern auf. Begleitet wird der Husten häufig von einem Kribbeln oder einer Überempfindlichkeit im Rachen, die sich durch Sprechen, Lachen oder körperliche Anstrengung verstärken. In den letzten Jahren hat sich für chronische, therapierefraktäre Hustenformen das Konzept des "Husten-Hypersensitivitäts-Syndroms" etabliert. Hierbei wird eine Sensibilisierung afferenter neuraler Bahnen angenommen, die dem chronischen neuropathischen Schmerz ähnelt. Frauen sind häufiger betroffen als Männer, und der Husten kann über Jahre persistieren. Es ist ungewiss, ob das tägliche Husten selbst eine Entzündungsreaktion unterhält und sich dadurch selbst perpetuiert.
ACE-Hemmer-induziertes Angioödem
Ein Angioödem tritt bei etwa 1 Prozent der mit ACE-Hemmern behandelten Patienten auf. Es handelt sich um eine bradykininvermittelte Schwellung, typischerweise im Kopf-Hals-Bereich, die potenziell lebensbedrohlich sein kann, wenn die Atemwege betroffen sind. Auch unter ARB-Therapie wurde über Angioödeme berichtet, jedoch seltener als unter ACE-Hemmern.
Beurteilung und klinische Untersuchung
Die Diagnose eines ACE-Hemmer-induzierten Hustens stützt sich maßgeblich auf die Anamnese und den Ausschluss anderer Ursachen. Da spezifische diagnostische Kriterien fehlen, wird die Diagnose vermutet, wenn alternative Ätiologien durch diagnostische Tests oder erfolglose therapeutische Versuche ausgeschlossen wurden.
Bei der klinischen Untersuchung und Abgrenzung zu anderen Ursachen eines chronischen Hustens mit normalem Thorax-Röntgenbild müssen differentialdiagnostisch folgende Entitäten erwogen werden:
Postnasales Drainage-Syndrom (Upper Airway Cough Syndrome)
Gastroösophagealer Reflux
Asthma (insbesondere Husten-variante Asthma)
Eosinophile Bronchitis
Anamnestische Hinweise auf ein postnasales Drainage-Syndrom sind das Gefühl eines postnasalen Tropfens, häufiges Räuspern sowie Niesen und Rhinorrhö. Bei der Reflux-assoziierten Hustensymptomatik können retrosternales Brennen nach Mahlzeiten oder in Rückenlage, häufiges Aufstoßen, Heiserkeit und Halsschmerzen wegweisend sein. Ein Asthma-bedingter Husten bei Erwachsenen tritt meist nicht isoliert ohne Giemen, Atemnot oder Thoraxenge auf. Die eosinophile Bronchitis ist durch eine Sputum-Eosinophilie von über 3 Prozent ohne Atemwegsobstruktion oder bronchiale Hyperreagibilität gekennzeichnet.
Diagnostik
Die Diagnostik beim chronischen Husten ist oft empirisch und zielt auf die wahrscheinlichste Ursache ab, die durch Anamnese, körperliche Untersuchung und gegebenenfalls Lungenfunktionstests ermittelt wird.
Zur Objektivierung eines Asthmas dient die Spirometrie, die eine über die Zeit variable oder unter einem Bronchodilatator reversible Atemwegsobstruktion nachweisen muss. Ein negativer Bronchoprovokationstest (z. B. mit Methacholin) schließt ein Asthma aus. Bei zuverlässigen Patienten kann ein Heim-Peak-Flow-Monitoring eine kosteneffektive Methode zur Unterstützung der Diagnose sein. Die Messung einer erhöhten Konzentration von Stickstoffmonoxid (NO) in der Ausatemluft kann eine eosinophile Atemwegs-entzündung (bei Asthma oder eosinophiler Bronchitis) detektieren und ein gutes Ansprechen auf inhalative Glukokortikoide vorhersagen.
Die Quantifizierung eines postnasalen Drainage-Syndroms ist nicht möglich; die Diagnose beruht auf subjektiven Patientenangaben und wird durch die Beobachtung relativiert, dass viele Menschen mit chronischem postnasalem Drainage keinen Husten entwickeln.
Für die Diagnostik des gastroösophagealen Reflux ist zur Quantifizierung von Frequenz und Höhe des Refluxes ein invasives Verfahren zur Messung des ösophagealen pH-Wertes erforderlich (entweder nasopharyngeale Platzierung eines Katheters mit pH-Sonde für 24 Stunden oder endoskopische Platzierung einer Radiotransmitter-Kapsel). Neuere Techniken erfassen zusätzlich ösophageale Drücke (Manometrie) und nicht-sauren Reflux. Die exakte Interpretation der Testergebnisse, die Refluxereignisse ursächlich mit Husten verknüpft, bleibt jedoch umstritten.
Wenn Patienten nicht auf die Therapie der häufigsten Ursachen ansprechen oder diese durch entsprechende Diagnostik ausgeschlossen wurden, sollte eine Thorax-Computertomographie (CT) durchgeführt werden. Pathologien, die im konventionellen Thorax-Röntgenbild übersehen werden können, umfassen Tumore, frühe interstitielle Lungenerkrankungen, Bronchiektasien und atypische mykobakterielle Lungeninfektionen. Zeigen sich hingegen bei chronischem Husten normale Befunde in der Thoraxuntersuchung, Lungenfunktionstestung, Oxygenierungs-assessment und Thorax-CT, kann das Vorliegen einer schweren pulmonalen Pathologie ausgeschlossen und der Patient diesbezüglich beruhigt werden.
Biomarker und Laborbefunde
Das Quellmaterial enthält keine spezifischen Biomarker oder Laborparameter zur direkten Diagnostik des ACE-Hemmer-induzierten Hustens oder Angioödems. Im Rahmen der Differentialdiagnostik kann jedoch der Nachweis einer Sputum-Eosinophilie von über 3 Prozent auf eine eosinophile Bronchitis hinweisen. Die fraktionierte exspiratorische NO-Konzentration (FeNO) kann als Biomarker für eine eosinophile Atemwegsentzündung dienen.
Therapie und Management
Akut- und Langzeitmanagement des Hustens
Das wichtigste therapeutische Prinzip beim ACE-Hemmer-induzierten Husten ist das Absetzen des auslösenden Medikaments. Jeder Patient mit chronisch unerklärlichem Husten, der einen ACE-Hemmer einnimmt, sollte einen Auslassversuch (Trial-Periode) erhalten, unabhängig davon, wann der Husten in Relation zum Beginn der ACE-Hemmer-Therapie aufgetreten ist. Ein Ausbleiben der Hustenreduktion nach einem Monat ohne das Medikament spricht stark gegen diese Ätiologie. In den meisten Fällen steht eine sichere Alternative zur Verfügung; Angiotensin-Rezeptor-Blocker (ARBs) verursachen keinen Husten.
Die Therapie anderer Ursachen des chronischen Hustens richtet sich nach der vermuteten Genese:
Postnasales Drainage: Systemische Antihistaminika, abschwellende Mittel, Antibiotika, nasale Kochsalzspülungen sowie nasale Pump-Sprays mit Glukokortikoiden, Antihistaminika oder Anticholinergika.
Gastroösophagealer Reflux: Antazida, H2-Rezeptor-Antagonisten und Protonenpumpenhemmer zur Magensäureneutralisierung oder -reduktion. Weitere Maßnahmen umfassen diätetische Änderungen, Oberkörper-Hochlagerung während des Schlafes sowie Medikamente zur Verbesserung der Magenentleerung oder zur Erschwerung des Refluxats (z. B. Alginate).
Husten-variante Asthma: Inhalative Glukokortikoide und intermittierende Anwendung inhalativer Beta-Agonist-Bronchodilatatoren.
Eosinophile Bronchitis: Inhalative Glukokortikoide.
Akut- und Langzeitmanagement des Angioödems
Die Datenlage zur Behandlung des ACE-Hemmer-induzierten Angioödems mit spezifischen Antagonisten ist widersprüchlich. Für die Behandlung eines akuten Anfalls einer hereditären Angioödems (HAE) stehen prinzipiell folgende Optionen zur Verfügung, deren Übertragbarkeit auf die ACE-Hemmer-induzierte Form jedoch uneinheitlich bewertet wird:
Plasma-derived oder rekombinantes C1INH-Protein
Bradykinin-2-Rezeptor-Antagonist (Icatibant)
Kallikrein-Inhibitor (Ecallantide)
In einer Notfallsituation, in der neuere Modalitäten nicht verfügbar sind, kann die Infusion von Frischplasma erwogen werden. Für die Prophylaxe von HAE-Anfällen sind plasma-derived C1INH, ein monoklonaler Anti-Plasma-Kallikrein-Antikörper (Lanadelumab) und ein niedermolekularer Plasma-Kallikrein-Inhibitor (Berotralstat) zugelassen. Ältere, kostengünstigere Prophylaxe-Optionen umfassen attenuierte Androgene, die die Produktion von funktionellem C1INH stimulieren. Das Antifibrinolytikum 8-Aminocapronsäure kann zur präoperativen Prophylaxe genutzt werden, ist jedoch bei Patienten mit thrombotischen Tendenzen oder arterieller Atherosklerose kontraindiziert. Bei erworbener C1INH-Defizienz ist die Behandlung der zugrunde liegenden Autoimmunerkrankung oder Malignität indiziert.
Medikamente, Dosierungen und praktische Aspekte
RAAS-Inhibitoren im klinischen Alltag
Die meisten Nebenwirkungen von ACE-Hemmern und ARBs resultieren aus der RAAS-Suppression. Bei Therapiestart beobachtete Blutdrucksenkungen und milde Azotämien werden in der Regel gut toleriert und erfordern keine Dosisanpassung. Begleitet die Hypotonie jedoch Schwindel oder wird die Nierenfunktion schwerwiegend eingeschränkt, muss die Dosis angepasst werden. Bei signifikanter Flüssigkeitsretention sollte die Dosis des ACE-Hemmers/ARBs/ARNI reduziert werden; fehlt diese Flüssigkeitsretention, ist die Reduktion des Diuretikums vorzuziehen.
Eine Kaliumretention kann problematisch werden, insbesondere bei begleitender Gabe von Kalium-Supplementen oder kaliumsparenden Diuretika. Spricht die Hyperkaliämie auf das Absetzen dieser Begleitmedikation nicht an, kann eine Dosisreduktion des ACE-Hemmers oder die Gabe eines Kaliumbinders (z. B. Patiromer) erforderlich sein, um die Therapie fortzusetzen. Patienten, die aufgrund von Hyperkaliämie oder Niereninsuffizienz ACE-Hemmer nicht vertragen, werden unter ARBs voraussichtlich dieselben Nebenwirkungen erfahren. Für Patienten, die sowohl ACE-Hemmer als auch ARBs nicht tolerieren, kann die Kombination aus Hydralazin und Isosorbiddinitrat (H-ISDN) als therapeutische Option erwogen werden, wenngleich die Adhärenz aufgrund der hohen Tablettenzahl und Nebenwirkungen oft gering ist.
Dosisstrategien bei Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion (HFrEF)
Die Vorteile der neurohumoralen Antagonisten bei HFrEF sind eng mit der erreichten Dosis verknüpft, weshalb eine aggressive Titration bis zu den in Studien belegten Zieldosen angestrebt werden sollte. Bei stabilen ambulanten Patienten kann die Pharmakotherapie im Abstand von 2 Wochen auftitriert werden, sofern keine Symptome wie Fatigue oder Schwindel auf eine Hypotonie hindeuten.
Für ARBs wird empfohlen, die Therapie mit den Starting-Dosen zu beginnen und alle 3 bis 5 Tagen durch Verdopplung der Dosis zu titrieren. Nach Einleitung sowie nach Dosisanpassungen sollten Blutdruck, Nierenfunktion und Kalium innerhalb von 1 bis 2 Wochen kontrolliert werden. Eine hohe Dosis Losartan (150 mg täglich) war einer niedrigen Dosis (50 mg täglich) hinsichtlich des kombinierten Endpunkts aus Tod oder Hospitalisierung bei HFrEF überlegen, auch wenn mehr Nebenwirkungen auftraten, die jedoch selten zum Therapieabbruch führten.
Leitlinienempfehlungen
Herzinsuffizienz (HFrEF)
Metaanalysen belegen eine Reduktion der Mortalität um 23 Prozent und des kombinierten Endpunkts aus Mortalität und Herzinsuffizienz-Hospitalisierungen um 35 Prozent bei symptomatischen HFrEF-Patienten unter ACE-Hemmern. Die additive Gabe von Beta-Blockern zu ACE-Hemmern reduziert die Mortalität um weitere 35 Prozent. Aufgrund fehlender placebokontrollierter Studien, aber bestätigter Nichtunterlegenheit in mehreren Trials, gelten ARBs als geeignete Alternative für Patienten, die ACE-Hemmer aufgrund von Husten oder Angioödem nicht vertragen (Klasse-I-Indikation). Dies gilt für symptomatische und asymptomatische Patienten mit einer Ejektionsfraktion (EF) unter 40 Prozent, sofern die Intoleranz nicht auf Hyperkaliämie oder Niereninsuffizienz beruht. Beide Substanzklassen sollten bei allen HFrEF-Patienten unabhängig von der Symptomlast eingesetzt und auf die maximal tolerierte oder in Studien bewährte Dosis titriert werden. Eine Unverträglichkeit bei Einleitung oder Auftitration aufgrund von Hypotonie, progredienter Niereninsuffizienz oder verschlechterter Herzinsuffizienz ist ein schlechter prognostischer Marker und kann auf den Übergang in ein fortgeschrittenes Herzinsuffizienz-Phänotyp hinweisen.
Ischämische Herzkrankheit (IHD) und Myokardinfarkt
ACE-Hemmer reduzieren die Mortalität nach STEMI, und dieser Benefit ist additiv zu den Effekten von Aspirin und Beta-Blockern. Der maximale Benefit wird bei Hochrisikopatienten (vorderer Infarkt, vorangegangener Infarkt, global reduzierte LV-Funktion) beobachtet, ein kurzfristiger Nutzen zeigt sich jedoch auch bei unselektiver Gabe an alle hämodynamisch stabilen STEMI-Patienten (systolischer Druck >100 mmHg). Der Mechanismus umfasst die Reduktion des ventrikulären Remodelings mit konsekutiv sinkendem Herzinsuffizienz-Risiko. ACE-Hemmer sollten bei klinisch manifester Herzinsuffizienz, reduzierter globaler LV-Funktion, großen regionalen Wandbewegungsstörungen oder bestehender Hypertonie unbegrenzt fortgeführt werden.
Für STEMI-Patienten mit ACE-Hemmer-Intoleranz und klinischen oder radiologischen Zeichen einer Herzinsuffizienz sollten ARBs verabreicht werden. Eine langfristige Mineralokortikoid-Rezeptor-Inhibition (Spironolacton, Eplerenon) wird für STEMI-Patienten empfohlen, die bereits therapeutische ACE-Hemmer-Dosen erhalten, eine LVEF von ≤40 Prozent aufweisen und entweder symptomatische Herzinsuffizienz oder Diabetes mellitus haben, sofern keine signifikante Nierenfunktionsstörung (Kreatinin ≥2,5 mg/dl bei Männern, ≥2,0 mg/dl bei Frauen) oder Hyperkaliämie (Kalium ≥5,0 mEq/L) vorliegt.
Bei Patienten mit chronischem Koronarsyndrom (CCS) ohne Herzinsuffizienz oder hohes kardiovaskuläres Risiko ist eine ACE-Hemmer-Therapie nicht generell empfohlen, es sei denn, sie ist zur Erreichung der Blutdruckziele erforderlich. Eine neue Beobachtungsstudie zeigt jedoch einen signifikanten langfristigen Überlebensvorteil durch ACE-Hemmer/ARBs nach PCI bei STEMI/NSTEMI, unabhängig von der baseline LV-Funktion.
Die Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibition (ARNI) mit Sacubitril/Valsartan ist bei Patienten mit LVEF <35 Prozent effektiver als ein ACE-Hemmer in der Reduktion von HF-Hospitalisierungen und kardiovaskulärem Tod. Post-hoc-Analysen deuten auf ein verringertes Risiko für Koronarereignisse hin. Allerdings war Sacubitril/Valsartan in der frühen Post-Infarkt-Phase nicht effektiver als ein ACE-Hemmer in der Prävention der Entwicklung einer neu auftretenden Herzinsuffizienz.
Prognose und Nachsorge
Die Prognose der Grunderkrankung – insbesondere der Herzinsuffizienz und der ischämischen Herzkrankheit – wird maßgeblich durch die konsequente Ausschöpfung der leitliniengerechten Medikation bestimmt. Große Register in den USA und Europa deuten darauf hin, dass die leitliniengerechte medikamentöse Therapie bei HFrEF-Patienten häufig unterutilisiert und unterdosiert ist, was erhebliches Potenzial für Qualitätsverbesserungen birgt.
Die Kombination aus Herzinsuffizienz und Angina bei IHD-Patienten weist in der Regel auf eine schlechte Prognose hin und sollte Anlass für eine ernsthafte Überlegung zur Herzkatheteruntersuchung und koronaren Revaskularisation geben. Registerdaten zeigen zudem, dass Frauen, ethnische Minderheiten sowie Hochrisikopatienten mit NSTE-ACS (inklusive älterer Patienten und solchen mit Diabetes oder chronischer Nierenerkrankung) seltener evidenzbasierte pharmakologische und interventionelle Therapien erhalten, was mit schlechteren klinischen Ergebnissen und einer geringeren Lebensqualität einhergeht. Dies erfordert besondere Aufmerksamkeit in der Nachsorge.
Für ältere Patienten betonen Leitlinien, dass dieselben diagnostischen und therapeutischen Strategien wie bei jüngeren Patienten angewendet werden sollen, unter Berücksichtigung von Komorbiditäten bei der individuellen Auswahl von Therapien. Bei Patienten mit chronischem Husten und normalen Befunden in Thoraxuntersuchung, Lungenfunktion, Oxygenierung und Thorax-CT kann hinsichtlich des Ausschlusses schwerer pulmonaler Pathologien eine beruhigende Prognose gestellt werden.
