Definition und therapeutische Begründung
Acetylsalicylsäure (ASS) ist ein Thrombozytenaggregationshemmer, der die Cyclooxygenase irreversibel hemmt und dadurch die Synthese von Thromboxan A2 unterdrückt. Thromboxan A2 fördert die Vasokonstriktion und die Thrombozytenaggregation. Da ASS nur einen Signalweg der Thrombozytenaktivierung beeinflusst, ist seine thrombozytenhemmende Wirkung im Vergleich zu Substanzen, die andere Thrombozytenwege hemmen, relativ begrenzt.
Die Unterscheidung zwischen Primärprävention und Sekundärprävention ist grundlegend:
Primärprävention bezeichnet Personen ohne manifeste atherosklerotische kardiovaskuläre Erkrankung (ASCVD), koronare Herzkrankheit, zerebrovaskuläre Erkrankung oder periphere arterielle Verschlusskrankheit.
Sekundärprävention betrifft Patienten mit manifester Gefäßerkrankung, bei denen ASS ein deutlich günstigeres Nutzen-Risiko-Verhältnis aufweist.
ASS ist keine allgemeine kardiovaskuläre Präventionsbehandlung. Bei Menschen ohne manifeste ASCVD muss die potenzielle Reduktion nichttödlicher Myokardinfarkte und ischämischer Schlaganfälle gegen klinisch relevante gastrointestinale und intrakranielle Blutungen abgewogen werden.
Evidenz zur Primärprävention
Kardiovaskuläre Endpunkte
Aktuelle Studien und Metaanalysen zur Primärprävention zeigen, dass ASS nichttödliche kardiovaskuläre Ereignisse reduzieren kann, jedoch weder die kardiovaskuläre noch die Gesamtmortalität senkt.
Zu den berichteten relativen Effekten gehören:
Eine Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse um etwa 11 % in einer Metaanalyse von Primärpräventionsstudien mit Personen mit einem geschätzten kardiovaskulären 10-Jahres-Risiko von 10 %.
Eine Reduktion nichttödlicher Myokardinfarkte unter niedrig dosiertem ASS um etwa 12 %.
Eine Reduktion nichttödlicher ischämischer Schlaganfälle um etwa 12 % in Studien, die diesen Endpunkt gezielt untersuchten.
Keine nachgewiesene Reduktion der kardiovaskulären oder Gesamtmortalität.
Der absolute Nutzen ist gering. In der aktualisierten systematischen Übersichtsarbeit lagen die absoluten Reduktionen schwerwiegender ASCVD-Ereignisse zwischen 0,8 % und 2,5 %. Bei Menschen mit einem kardiovaskulären 10-Jahres-Risiko von etwa 10 % war die Zahl der verhinderten kardiovaskulären Ereignisse ähnlich hoch wie die Zahl der verursachten schwerwiegenden Blutungen.
In den Gesamtauswertungen der Studien unterschieden sich die Ergebnisse nicht wesentlich nach Alter oder Geschlecht. Einige Daten aus einer Studie mit gesunden Frauen deuteten auf eine Reduktion ischämischer Schlaganfälle hin, insbesondere bei Frauen mit Schlaganfallrisikofaktoren; dieser Nutzen ging jedoch mit einer Zunahme schwerwiegender gastrointestinaler Blutungen und einer nicht signifikanten Zunahme zerebraler Blutungen einher.
Blutungsereignisse
Der wichtigste Nachteil von ASS in der Primärprävention sind Blutungen, die relativ bald nach Therapiebeginn auftreten können. Berichtet wurden:
Eine Zunahme schwerwiegender Blutungen um etwa 43 % in einer Metaanalyse von Primärpräventionsstudien.
Eine Zunahme schwerwiegender gastrointestinaler Blutungen um etwa 58 %.
Eine Zunahme intrakranieller Blutungen um etwa 31 %.
In einer anderen Metaanalyse eine Zunahme schwerwiegender Blutungen um etwa 50 %, intrakranieller Blutungen um etwa 32 % und schwerwiegender gastrointestinaler Blutungen um etwa 52 %.
In den zitierten Analysen zeigte sich keine signifikante Zunahme tödlicher Blutungen. Dennoch ist die klinische Bedeutung nichttödlicher gastrointestinaler und intrakranieller Blutungen erheblich, insbesondere weil der absolute kardiovaskuläre Nutzen in vielen Primärpräventionspopulationen gering ist.
Das Blutungsrisiko ist bei älteren Erwachsenen besonders relevant. Zu den Faktoren, die mit einem erhöhten Risiko gastrointestinaler Blutungen assoziiert sind, gehören:
Höheres Lebensalter, mit besonders deutlicher Risikozunahme nach dem 70. Lebensjahr
Männliches Geschlecht
Vorausgegangene Erkrankungen des oberen Gastrointestinaltrakts
Leber- oder Nierenerkrankung
Mehrere kardiovaskuläre Risikofaktoren
Gleichzeitige Einnahme nichtsteroidaler Antirheumatika
Kortikosteroidtherapie
Andere Thrombozytenaggregationshemmer oder Antithrombotika
Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer
Patientenauswahl
ASS sollte Personen ohne manifeste ASCVD nicht routinemäßig verordnet werden. Bei der Auswahl müssen gleichzeitig berücksichtigt werden:
Das geschätzte kardiovaskuläre Risiko
Das Blutungsrisiko zu Therapiebeginn
Das Alter
Das Vorliegen eines Diabetes mellitus
Die aktuelle Präventionsbehandlung, insbesondere eine Statintherapie
Die Präferenzen des Patienten nach Aufklärung über den voraussichtlichen absoluten Nutzen und Schaden
Das Nutzen-Risiko-Verhältnis ist unter den Bedingungen der modernen Prävention weniger günstig, weil eine Statintherapie und andere Maßnahmen zur Beeinflussung von Risikofaktoren das kardiovaskuläre Ausgangsrisiko senken, während das mit ASS verbundene Blutungsrisiko bestehen bleibt.
Aktuelle Empfehlungen
Allgemeine Primärprävention
Europäische Leitlinien haben traditionell von ASS zur Primärprävention abgeraten. Neuere europäische Empfehlungen erlauben bei ausgewählten Personen mit Diabetes mellitus und hohem oder sehr hohem kardiovaskulärem Risiko die Erwägung einer niedrig dosierten ASS-Therapie, sofern kein hohes Blutungsrisiko besteht. Bei scheinbar gesunden Erwachsenen unter 70 Jahren mit hohem oder sehr hohem kardiovaskulärem Risiko sollte die Entscheidung individualisiert werden.
Das allgemeine Prinzip lautet:
ASS kann nur dann erwogen werden, wenn das kardiovaskuläre Risiko ausreichend hoch und das Blutungsrisiko ausreichend niedrig ist, sodass der erwartete ischämische Nutzen den hämorrhagischen Schaden voraussichtlich überwiegt.
Eine routinemäßige Anwendung bei Personen mit niedrigem oder moderatem Risiko wird nicht empfohlen.
Amerikanische Empfehlungen
Die Empfehlungen von AHA/ACC aus dem Jahr 2019 besagen, dass niedrig dosiertes ASS zur Primärprävention bei Erwachsenen im Alter von 40–70 Jahren mit erhöhtem kardiovaskulärem Risiko erwogen werden kann, sofern kein erhöhtes Blutungsrisiko besteht. Bei Erwachsenen mit erhöhtem Blutungsrisiko wird ASS zur Primärprävention nicht empfohlen.
Die Empfehlungen der US Preventive Services Task Force aus dem Jahr 2022 sind restriktiver:
Erwachsene im Alter von 40–59 Jahren mit einem prognostizierten ASCVD-10-Jahres-Risiko von mindestens 10 %: Die Entscheidung sollte individualisiert werden; die Behandlung entspricht einer Empfehlung der Kategorie C.
Erwachsene im Alter von 60 Jahren oder älter: Der Beginn einer ASS-Therapie zur Primärprävention wird nicht empfohlen; dies entspricht einer Empfehlung der Kategorie D.
Bei Erwachsenen mit Diabetes mellitus empfehlen die American Diabetes Association, die AHA und die ESC täglich ASS zur Sekundärprävention, nicht jedoch zur routinemäßigen Primärprävention. Niedrig dosiertes ASS kann bei ausgewählten Patienten mit Diabetes mellitus und erhöhtem oder außergewöhnlich hohem ASCVD-Risiko erwogen werden, insbesondere wenn das Blutungsrisiko niedrig ist und die Entscheidung im Rahmen einer umfassenden partizipativen Entscheidungsfindung getroffen wird. Bei älteren Erwachsenen mit Diabetes mellitus wird ASS im Allgemeinen nicht bevorzugt.
Schlaganfallprävention
ASS wird zur Primärprävention ischämischer Schlaganfälle bei Personen mit niedrigem oder mittlerem kardiovaskulärem Risiko nicht mehr empfohlen. Obwohl ASS ischämische kardiovaskuläre Ereignisse reduziert, wird dieser Nutzen durch hämorrhagische Ereignisse, einschließlich hämorrhagischer Schlaganfälle, aufgehoben; zudem zeigt sich keine Verbesserung der Gesamtmortalität.
Bei Frauen kann ASS nur in ausgewählten Situationen erwogen werden, wenn das individuelle Schlaganfallrisiko höher eingeschätzt wird als das Blutungsrisiko. Die Evidenz stützt keine routinemäßige Thrombozytenaggregationshemmung allein aufgrund des Vorliegens eines Diabetes mellitus, wenn keine anderen wesentlichen kardiovaskulären Risikofaktoren bestehen.
Diabetes mellitus ohne manifeste ASCVD
Bei Diabetes mellitus ohne manifeste ASCVD ist ASS nicht routinemäßig indiziert. Eine Behandlung kann erwogen werden, wenn das ASCVD-Risiko sehr hoch oder außergewöhnlich hoch und das Blutungsrisiko niedrig ist. Die Entscheidung sollte individualisiert werden, da die Reduktion ischämischer Ereignisse mit einer signifikanten Zunahme schwerwiegender Blutungen einhergeht.
Lebensstilmaßnahmen und die Kontrolle modifizierbarer Risikofaktoren bleiben die Grundlage der Prävention bei Diabetes mellitus. Dazu gehören Rauchabstinenz, mindestens 150 Minuten aerobe körperliche Aktivität pro Woche, Gewichtskontrolle, eine gesunde Ernährung, Blutdruckeinstellung und eine Senkung des LDL-Cholesterins. Präventive Pharmakotherapie, insbesondere eine indizierte Statintherapie, verursacht nicht die mit ASS verbundenen Blutungskomplikationen.
Periphere arterielle Verschlusskrankheit
ASS wird bei asymptomatischer peripherer arterieller Verschlusskrankheit ohne klinisch relevante ASCVD nicht systematisch empfohlen. Bei asymptomatischer peripherer arterieller Verschlusskrankheit und Diabetes mellitus kann ASS in einer Dosierung von 75–100 mg bei fehlenden Kontraindikationen erwogen werden; dies stellt jedoch eine selektive und keine routinemäßige Strategie dar.
Dosierung und praktische Verordnung
Wenn ASS zur Primärprävention ausgewählt wird, unterstützt das Ausgangsmaterial die Anwendung von niedrig dosiertem ASS, im Allgemeinen im Bereich von 75–100 mg einmal täglich. Andere Leitlinien nennen eine Tagesdosis von 75–162 mg; die Evidenz zur langfristigen Prävention weist jedoch darauf hin, dass Dosen von 75–100 mg offenbar ebenso wirksam sind wie höhere Dosen.
Zu den praktischen Erwägungen gehören:
Keine routinemäßige Einleitung bei älteren Erwachsenen, insbesondere bei Personen im Alter von 60 Jahren oder älter gemäß der Empfehlung der US Preventive Services Task Force aus dem Jahr 2022.
Keine Behandlung bei Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko.
Überprüfung gleichzeitig eingenommener Arzneimittel, die das Risiko gastrointestinaler oder intrakranieller Blutungen erhöhen.
Erneute Beurteilung, ob der Patient weiterhin für eine Behandlung geeignet ist, wenn sich Alter, Nieren- oder Lebererkrankungen, vaskuläres Risiko oder Begleitmedikation verändern.
Gemeinsame Entscheidungsfindung anstelle der Behandlung eines numerischen Risikoschwellenwerts als automatische Indikation.
Erwägung eines dauerhaften Absetzens nach individueller Beurteilung bei Patienten mit niedrigem oder moderatem kardiovaskulärem Risiko, insbesondere bei hohem Blutungsrisiko.
Das Material enthält keine spezifische Strategie zur Primärprävention hinsichtlich einer gastroprotektiven Behandlung mit Protonenpumpeninhibitoren. Es weist darauf hin, dass ein breiterer Einsatz von Protonenpumpeninhibitoren den Nutzen von ASS bei Patienten mit höherem Primärpräventionsrisiko möglicherweise verstärken könnte; daraus lässt sich jedoch keine allgemeine Behandlungsempfehlung ableiten.
ASS im Umfeld nichtkardialer Operationen
Bei Patienten, die ASS zur Primärprävention einnehmen, ist das Risiko perioperativer ischämischer Ereignisse ausreichend gering, sodass ASS vor einer nichtkardialen Operation abgesetzt werden kann. Bei Patienten mit niedrigem oder moderatem ASCVD-Risiko und/oder hohem Blutungsrisiko sollte ein dauerhaftes postoperatives Absetzen erwogen werden.
Wenn der Eingriff mit einem besonders hohen Blutungsrisiko verbunden ist, beispielsweise eine Wirbelsäulenoperation oder bestimmte neurochirurgische oder ophthalmologische Eingriffe, sollte ASS mindestens 7 Tage lang abgesetzt werden.
Diese Erwägungen unterscheiden sich von Situationen der Sekundärprävention. Bei Patienten mit manifester kardiovaskulärer Erkrankung ist die langfristige Präventionswirkung von ASS etabliert. Bei Patienten nach perkutaner Koronarintervention sollte niedrig dosiertes ASS im Allgemeinen perioperativ fortgeführt werden, sofern das Blutungsrisiko nicht sehr hoch ist.
Besondere Situationen
Vorhofflimmern
ASS ist zur Prävention thromboembolischer Komplikationen bei Vorhofflimmern nicht wirksam. Die Reduktion des Schlaganfallrisikos ist variabel und gering und geht nicht über das hinaus, was durch eine allgemeine Senkung des vaskulären Schlaganfallrisikos zu erwarten wäre. Aktuelle Leitlinien zum Vorhofflimmern empfehlen ASS zur Schlaganfallprävention nicht mehr. Bei Patienten mit einem niedrigen CHA2DS2-VASc-Score sind die maßgeblichen Optionen eine Antikoagulation oder keine antithrombotische Therapie, nicht jedoch ASS.
Postkardiale Verletzungssyndrome und Postperikardiotomiesyndrome
ASS hat bei postkardialen Verletzungssyndromen eine eigenständige therapeutische Rolle und sollte nicht mit der kardiovaskulären Primärprävention gleichgesetzt werden. Bei einer frühen Postinfarktperikarditis wird eine 5–7-tägige Behandlung mit ASS in Kombination mit Colchicin als angemessen beschrieben. Diese Indikation betrifft die Behandlung einer entzündlichen Komplikation und nicht die Prävention bei einer ansonsten krankheitsfreien Person.
Vergleich mit der Sekundärprävention
Das Nutzen-Risiko-Verhältnis ist deutlich günstiger, wenn bereits eine ASCVD manifest ist. Bei Patienten mit vorausgegangenem Myokardinfarkt, Schlaganfall, Bypassoperation, Angioplastie, peripherer arterieller Verschlusskrankheit oder Angina pectoris reduziert ASS schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse, nichttödliche Myokardinfarkte, koronare Ereignisse und Schlaganfälle insgesamt. Die Reduktion ischämischer Ereignisse überwiegt im Allgemeinen die Zunahme schwerwiegender Blutungen.
Beim chronischen Koronarsyndrom ist niedrig dosiertes ASS in einer Dosierung von 75–100 mg einmal täglich die traditionelle Behandlung zur langfristigen Sekundärprävention; Clopidogrel 75 mg einmal täglich stellt bei geeigneten Patienten eine Alternative dar.
Nach perkutaner Koronarintervention wird ASS bei Patienten ohne Allergie üblicherweise auf unbestimmte Zeit fortgeführt, wobei eine niedrigere Dosierung, beispielsweise 81 mg, das Risiko gastrointestinaler Blutungen senken kann. Bei ausgewählten Patienten kann ASS nach einer kurzen Phase der dualen Thrombozytenaggregationshemmung abgesetzt und eine Monotherapie mit einem P2Y12-Inhibitor für 1–3 Monate nach der PCI unter geeigneten Umständen fortgeführt werden.
Diese Empfehlungen zur Sekundärprävention sollten nicht auf Patienten ohne manifeste ASCVD übertragen werden.
Verlaufskontrolle und erneute Beurteilung
Im Ausgangsmaterial wird kein einheitlicher Zeitplan für Verlaufskontrollen festgelegt. Da ASS zur Primärprävention jedoch einen engen und stark individualisierten therapeutischen Spielraum besitzt, ist eine fortlaufende Neubewertung unerlässlich. Die Überprüfung sollte Folgendes umfassen:
Ob der Patient weiterhin dem vorgesehenen kardiovaskulären Risikoprofil entspricht
Neue gastrointestinale, renale, hepatische oder zerebrovaskuläre Erkrankungen
Das Auftreten von Faktoren, die das Blutungsrisiko erhöhen
Hinzukommen von nichtsteroidalen Antirheumatika, Kortikosteroiden, Thrombozytenaggregationshemmern, Antithrombotika oder selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern
Zunehmendes Alter, insbesondere über 60–70 Jahre hinaus
Ob eine wirksame Behandlung der Risikofaktoren den durch ASS zu erwartenden verbleibenden kardiovaskulären Nutzen reduziert hat
Das Verständnis des Patienten für das Verhältnis zwischen der Prävention nichttödlicher ischämischer Ereignisse und schwerwiegenden Blutungen
Das Material definiert keine spezifischen Anforderungen an die Laborkontrolle einer ASS-Therapie. Die klinische Überwachung auf Blutungen und die regelmäßige Neubewertung des kardiovaskulären und hämorrhagischen Risikos sind daher zentrale Bestandteile einer sicheren Anwendung.
Prognose
ASS zur Primärprävention bewirkt eine geringe Reduktion nichttödlicher Myokardinfarkte und ischämischer Schlaganfälle, jedoch keinen nachgewiesenen Mortalitätsvorteil. Dieser Nutzen wird durch eine Zunahme schwerwiegender gastrointestinaler und intrakranieller Blutungen aufgehoben; bei Patienten mit einem kardiovaskulären 10-Jahres-Risiko von etwa 10 % ist die Zahl der verhinderten kardiovaskulären Ereignisse häufig ähnlich hoch wie die Zahl der verursachten schwerwiegenden Blutungen.
Dementsprechend wird die Prognose weniger durch die ASS-Exposition allein als durch das zugrunde liegende ASCVD-Risiko, die Blutungsneigung des Patienten und die Umsetzung wirksamerer Präventionsmaßnahmen wie Rauchabstinenz, körperlicher Aktivität, Gewichtskontrolle, gesunder Ernährung, Blutdruckbehandlung und Senkung des LDL-Cholesterins bestimmt. In der modernen klinischen Praxis hat ASS in der Primärprävention eine begrenzte, selektive Rolle und in der Sekundärprävention eine deutlich größere Bedeutung.
