Bempedoinsäure: Evidenzlage und klinische Anwendung

Definition und pharmakologischer Hintergrund

Bempedoinsäure ist ein oral verabreichter niedermolekularer lipidsenkender Wirkstoff zur Senkung des Low-Density-Lipoprotein-Cholesterins (LDL-C), insbesondere wenn Statine nicht vertragen werden oder das LDL-C trotz maximal tolerierter Therapie über dem Zielwert bleibt.

Sie ist ein Prodrug, das überwiegend in der Leber durch die Very-Long-Chain-Acyl-CoA-Synthetase 1 aktiviert wird. Dieses aktivierende Enzym wird im Skelettmuskel nicht exprimiert. Diese pharmakologische Eigenschaft kann die muskelbezogene Toxizität begrenzen, obwohl Bempedoinsäure innerhalb desselben übergeordneten Cholesterinsynthesewegs wie Statine wirkt.

Das wichtigste molekulare Ziel ist die ATP-Citrat-Lyase (ACL), ein zytosolisches Enzym, das in der Cholesterinsynthese der 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym-A-Reduktase vorgeschaltet ist. Die Hemmung der ACL reduziert die hepatische Cholesterinsynthese und führt zu einer Senkung von LDL-C, Non-HDL-Cholesterin, Apolipoprotein B und hochsensitivem C-reaktivem Protein (hsCRP).

Bempedoinsäure aktiviert außerdem die AMP-aktivierte Proteinkinase, die an der Regulation von Substraten des Lipidstoffwechsels und der inflammatorischen Signalübertragung beteiligt ist. ACLY beeinflusst zusätzlich die Fettsäuresynthese und kann über Veränderungen der DNA-Acetylierung die epigenetische Regulation beeinflussen.

Wirksamkeit bei der Lipidsenkung

Bempedoinsäure ist als einmal täglich zu verabreichende Dosis von 180 mg verfügbar. Das Ansprechen des LDL-C hängt von der Begleittherapie ab:

Bei Patienten mit atherosklerotischer Gefäßerkrankung oder familiärer Hypercholesterinämie senkte die zusätzliche Gabe von Bempedoinsäure zur Statintherapie das LDL-C um etwa 16,5%; in einer Subgruppe mit Diabetes betrug die Senkung etwa 19,1%.

Der Wirkstoff senkt auch das hsCRP. Bei Personen, die keine Statine einnehmen konnten oder wollten, führte Bempedoinsäure 180 mg täglich zu einer Senkung sowohl des LDL-C als auch des hsCRP um jeweils etwa 21%. Das individuelle Ansprechen ist unterschiedlich, weshalb nach Beginn oder Intensivierung der Behandlung eine erneute biochemische Kontrolle erforderlich ist.

Klinische Evidenz für den kardiovaskulären Nutzen

CLEAR Outcomes

CLEAR Outcomes war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie mit 13.970 Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko, die keine Statine einnehmen konnten oder wollten. Etwa 70% befanden sich in der Sekundärprävention und 30% in der Primärprävention; 23% erhielten eine niedrige Statindosis, definiert als Atorvastatin weniger als 10 mg täglich oder eine äquivalente Dosis eines anderen Statins. Etwa 45% der Teilnehmer hatten Typ-2-Diabetes.

Während einer medianen Nachbeobachtungszeit von 40,6 Monaten betrug der zeitlich gemittelte Unterschied des LDL-C zwischen Bempedoinsäure und Placebo 0,57 mmol/L (22 mg/dL). Der kombinierte Endpunkt schwerwiegender unerwünschter kardiovaskulärer Ereignisse – kardiovaskulärer Tod, nicht tödlicher Myokardinfarkt, nicht tödlicher Schlaganfall oder koronare Revaskularisation – trat bei 819 Patienten unter Bempedoinsäure (11,7%) und bei 927 Patienten unter Placebo (13,3%) auf.

Bempedoinsäure senkte diesen kombinierten Endpunkt um etwa 13%:

• Hazard Ratio: 0.87

• 95%-Konfidenzintervall: 0.79–0.96

• P = .004

In anderen Zusammenfassungen der Studie wird eine Reduktion desselben kombinierten Endpunkts um 14% beschrieben. Für den separat betrachteten kardiovaskulären Tod zeigte sich keine erkennbare Reduktion:

• Hazard Ratio für den kardiovaskulären Tod: 1.04

• 95%-Konfidenzintervall: 0.88–1.24

Das Ausmaß der Reduktion des kardiovaskulären Risikos wurde als ähnlich dem unter Statinen angesehen, wenn ein vergleichbarer absoluter Grad der LDL-C-Senkung erreicht wurde.

Diabetes und glykämische Endpunkte

Bei Teilnehmern mit Diabetes führte Bempedoinsäure zu signifikanten relativen und absoluten Reduktionen von schwerwiegenden kardiovaskulären Ereignissen des Vierkomponenten-Endpunkts. Die berichtete Hazard Ratio betrug 0.83 bei einem 95%-Konfidenzintervall von 0.72–0.95 und einer absoluten Risikoreduktion von 2.4%. Es gab keine statistischen Hinweise darauf, dass der glykämische Status den Behandlungseffekt modifizierte.

In der verfügbaren Evidenz erhöhte Bempedoinsäure weder die Inzidenz eines neu aufgetretenen Diabetes noch verschlechterte sie das HbA1c. In CLEAR Outcomes traten ein neu aufgetretener Diabetes und Hyperglykämie unter Bempedoinsäure seltener auf als unter Placebo. Das Ausbleiben einer ungünstigen Wirkung auf das HbA1c wurde auch bei Personen mit Normoglykämie oder Prädiabetes beobachtet.

Klinische Anwendung

Geeignete klinische Situation

Die wichtigste Rolle der Bempedoinsäure ist die LDL-C-Senkung bei Patienten, die:

• aufgrund von Nebenwirkungen oder einer Unverträglichkeit keine Statintherapie einnehmen können.

• trotz maximal tolerierter Statindosis eine zusätzliche LDL-C-Senkung benötigen.

• trotz einer Statintherapie mit oder ohne Ezetimib über dem LDL-C-Zielwert bleiben.

• von einer oralen Nicht-Statin-Therapie mit nachgewiesenem Nutzen hinsichtlich kardiovaskulärer Endpunkte profitieren können.

Bempedoinsäure kann allein oder in Kombination mit anderen lipidsenkenden Wirkstoffen eingesetzt werden. Die fixe Kombination mit Ezetimib führt zu einer stärkeren LDL-C-Senkung als jeder der beiden Wirkstoffe allein, wobei die Kombination selbst laut dem Ausgangsmaterial nicht in Endpunktstudien untersucht wurde.

Die Wahl der Nicht-Statin-Therapie sollte Folgendes berücksichtigen:

• Die zusätzlich erforderliche LDL-C-Senkung.

• Die Präferenz des Patienten.

• Die Verfügbarkeit der Behandlung.

• Die Kosten.

• Das Ausmaß der Statinverträglichkeit und die bestehende Begleittherapie.

Bei Patienten mit anamnestisch bekannten Muskelbeschwerden spricht die Evidenz dafür, nach Möglichkeit eine maximal tolerierte Statindosis in Betracht zu ziehen und bei Nichterreichen der LDL-C-Ziele einen Nicht-Statin-Wirkstoff hinzuzufügen. Eine niedrig dosierte Statintherapie mit alternierender Einnahme wird als bei einigen Patienten mit früheren Muskelproblemen potenziell wirksam beschrieben.

Dosierung

Die verfügbare Einzeldosis beträgt:

• Bempedoinsäure 180 mg oral einmal täglich

Eine fixe Kombination mit Ezetimib ist ebenfalls von der U.S. Food and Drug Administration und der Europäischen Arzneimittel-Agentur zugelassen, wobei das Ausgangsmaterial keine Angaben zu den Einzeldosen der Bestandteile enthält.

Sicherheit und Nebenwirkungen

Muskel-Skelett-bezogene Wirkungen

Da die Aktivierung überwiegend in der Leber erfolgt und das aktivierende Enzym im Skelettmuskel nicht exprimiert wird, hat Bempedoinsäure nur begrenzte muskelbezogene Wirkungen. In klinischen Studien war die Rate von Myalgien mit der unter Placebo vergleichbar, und muskelbezogene unerwünschte Ereignisse traten ähnlich häufig auf wie unter Placebo.

Dieses Profil macht Bempedoinsäure besonders relevant, wenn Muskelbeschwerden die Statintherapie begrenzen.

Harnsäure und Gicht

Bempedoinsäure verursacht einen geringfügigen, reversiblen Anstieg der Harnsäure. In CLEAR Outcomes trat eine Hyperurikämie bei 10.9% der Patienten unter Bempedoinsäure gegenüber 5.6% unter Placebo auf. Gicht trat bei 3.1% beziehungsweise 2.1% auf.

Eine Gichtanamnese stellt keine absolute Kontraindikation dar, dennoch ist Vorsicht geboten. Bei Patienten mit früherer Gicht ist eine klinische Einschätzung des potenziellen Risikos sowie eine angemessene Überwachung auf rezidivierende Beschwerden erforderlich.

Nierenbefunde

Es wurden leichte, reversible Anstiege von Blutharnstoffstickstoff und Kreatinin beobachtet. In CLEAR Outcomes wurde eine Nierenfunktionsstörung bei 11.5% der Patienten unter Bempedoinsäure gegenüber 8.6% unter Placebo berichtet.

Leberenzyme

Erhöhungen der Leberenzyme traten unter Bempedoinsäure häufiger auf. Eine Erhöhung der Alanin-Aminotransferase oder Aspartat-Aminotransferase auf mehr als das Zweifache der oberen Normgrenze trat bei 4.5% der behandelten Patienten gegenüber 3.0% der Patienten unter Placebo auf.

Weitere unerwünschte Befunde

Die folgenden Ereignisse wurden in CLEAR Outcomes unter Bempedoinsäure häufiger als unter Placebo berichtet:

Diese Befunde sprechen dafür, bei entsprechender klinischer Indikation insbesondere bei Patienten mit relevanten Komorbiditäten oder Beschwerden Harnsäure, Nierenparameter, Leberenzyme und Blutbild zu berücksichtigen. Das Ausgangsmaterial nennt außer der erneuten LDL-C-Kontrolle nach Änderungen der Behandlung keinen formalen Zeitplan für die Laborkontrolle.

Laboruntersuchungen und Verlaufskontrolle

Das LDL-C sollte 4–6 Wochen nach Beginn oder Intensivierung einer lipidsenkenden Behandlung gemessen werden. Dieses Intervall ermöglicht die Beurteilung des Behandlungserfolgs und hilft festzustellen, ob der LDL-C-Zielwert erreicht wurde.

Da die interindividuelle Variabilität der LDL-C-Senkung erheblich ist, sollte die Behandlung nicht allein anhand der erwarteten durchschnittlichen Wirksamkeit beurteilt werden. Die Verlaufskontrolle sollte Folgendes umfassen:

• Das LDL-C-Ansprechen.

• Adhärenz und Verträglichkeit.

• Den Bedarf an einer zusätzlichen LDL-C-Senkung.

• Beschwerden, die auf Gicht oder Cholelithiasis hindeuten.

• Hepatische, renale, harnsäurebezogene oder hämatologische Auffälligkeiten, sofern klinisch angemessen.

Das Ausgangsmaterial nennt keine spezifischen Zielwerte für LDL-C, Harnsäure, Kreatinin, Transaminasen oder Hämatokrit und definiert keine Protokolle zur Dosisanpassung bei auffälligen Ergebnissen.

Leitlinienempfehlungen

Die europäischen Leitlinienempfehlungen umfassen Folgendes:

Das Leitlinienkonzept ordnet Bempedoinsäure neben Ezetimib und monoklonalen PCSK9-Antikörpern als Nicht-Statin-Therapie mit nachgewiesenem kardiovaskulärem Nutzen ein. Die Therapie kann entsprechend dem Ausmaß der verbleibenden LDL-C-Erhöhung und den klinischen Umständen allein oder in Kombination eingesetzt werden.

Bei Patienten mit Diabetes liegen für Bempedoinsäure Hinweise auf einen kardiovaskulären Nutzen vor, ohne Verschlechterung des HbA1c oder Zunahme eines neu aufgetretenen Diabetes. Bei Patienten mit peripherer arterieller Verschlusskrankheit wurde sie mit einer Reduktion schwerwiegender kardiovaskulärer Ereignisse in Verbindung gebracht, während ihre Wirkung auf Erkrankungen der Aorta und das Bauchaortenaneurysma weiterer Forschung bedarf.

Praktische Aspekte der Verordnung

Bempedoinsäure ist besonders attraktiv, wenn eine Statintherapie nicht möglich ist, weil:

• sie oral einmal täglich verabreicht wird.

• ihr aktivierendes Enzym im Skelettmuskel nicht exprimiert wird.

• muskelbezogene unerwünschte Ereignisse ähnlich häufig wie unter Placebo auftreten.

• sie bei Patienten mit Statinintoleranz und hohem Risiko einen nachgewiesenen Nutzen hinsichtlich kardiovaskulärer Endpunkte hat.

• sie die glykämische Kontrolle offenbar nicht verschlechtert.

• sie mit Ezetimib kombiniert oder zu einer maximal tolerierten Statintherapie hinzugefügt werden kann.

Die wichtigsten Vorsichtshinweise betreffen:

• eine frühere Gicht oder Hyperurikämie.

• eine Nierenfunktionsstörung oder eine Neigung zu auffälligen Nierenlaborwerten.

• Erhöhungen der Leberenzyme.

• Beschwerden oder eine Anamnese, die auf eine Gallensteinerkrankung hindeuten.

• Veränderungen der Thrombozytenzahl oder des Hämatokrits, sofern klinisch relevant.

Obwohl Gicht keine absolute Kontraindikation darstellt, sollte das Potenzial für einen Anstieg der Harnsäure in gemeinsame Therapieentscheidungen einbezogen werden.

Prognose und längerfristige Behandlung

Bempedoinsäure verbessert bei Patienten mit hohem Risiko, die keine Statine einnehmen können oder wollen, die kardiovaskulären Endpunkte. Die eindeutigste Evidenz betrifft den kombinierten Endpunkt aus kardiovaskulärem Tod, nicht tödlichem Myokardinfarkt, nicht tödlichem Schlaganfall und koronarer Revaskularisation. Die Studienergebnisse zeigten keine signifikante Reduktion des separat betrachteten kardiovaskulären Todes.

Die längerfristige Behandlung sollte daher weiterhin risikobasiert erfolgen, und Bempedoinsäure sollte nicht als Ersatz für eine umfassende kardiovaskuläre Prävention angesehen werden. Ihre Aufgabe besteht darin, eine ausreichende LDL-C-Senkung zu erreichen, entweder als Monotherapie bei Patienten mit Statinintoleranz oder in Kombination mit verträglichen Statinen und anderen Nicht-Statin-Therapien.

Die Dauerhaftigkeit der Behandlung sollte durch regelmäßige Überprüfung folgender Aspekte erneut beurteilt werden:

• LDL-C und Erreichen des Therapieziels.

• Verträglichkeit und Adhärenz.

• Gicht, Hyperurikämie und andere Nebenwirkungen.

• Fortbestehender Bedarf an einer Kombinationstherapie.

• Patientenpräferenzen, Zugang zur Behandlung und Kosten.

Das verfügbare Ausgangsmaterial berichtet in CLEAR Outcomes über eine Nachbeobachtung bis 40,6 Monate. Es enthält keine längerfristigen Daten zu klinischen Endpunkten, keine spezifischen Überwachungsintervalle über die Lipidkontrolle nach 4–6 Wochen hinaus und keine detaillierten Behandlungspfade für einzelne Laboranomalien.