Ezetimib: Stellenwert in der Therapie und erwartete LDL-C-Senkung

Definition und pharmakologische Grundlage

Ezetimib ist ein Nicht-Statin-Lipidsenker, der den intestinalen Niemann-Pick-C1-like-1-(NPC1L1-)Transporter hemmt. Durch die Verringerung der intestinalen Cholesterinresorption reduziert es die Menge des zur Leber transportierten Cholesterins. Die daraus resultierende hepatische Reaktion umfasst eine verstärkte Expression von Low-Density-Lipoprotein-Rezeptoren (LDLR), wodurch die Entfernung zirkulierender LDL-Partikel verbessert wird.

Die wichtigste klinische Wirkung ist somit die Senkung des LDL-Cholesterins (LDL-C) über einen Mechanismus, der den Wirkmechanismus von Statinen ergänzt. Statine reduzieren die hepatische Cholesterinsynthese, während Ezetimib die intestinale Cholesterinaufnahme begrenzt.

Erwartete LDL-C-Senkung

Ezetimib bewirkt bei alleiniger Anwendung eine moderate LDL-C-Senkung und bei zusätzlicher Gabe zu einer Statintherapie eine weitere Reduktion.

Die absolute Senkung hängt von der LDL-C-Ausgangskonzentration vor Behandlungsbeginn und der begleitenden lipidsenkenden Therapie ab. Ezetimib ist insbesondere dann relevant, wenn die erforderliche zusätzliche LDL-C-Senkung größer ist, als mit einem Statin allein sinnvollerweise erreicht werden kann, aber nicht unbedingt die stärkere Wirkung eines PCSK9-Inhibitors erforderlich macht.

Stellenwert in der lipidsenkenden Therapie

Allgemeine Therapiesequenz

Eine hochintensive Statintherapie bleibt die Grundlage der lipidsenkenden Behandlung bei Patienten mit chronischem Koronarsyndrom, akutem Koronarsyndrom (ACS), atherosklerotischer peripherer arterieller Verschlusskrankheit und anderen im Ausgangsmaterial beschriebenen Situationen mit sehr hohem Risiko. Das Statin sollte in der höchsten verträglichen Dosis verordnet werden.

Wenn das LDL-C trotz maximal verträglicher Statintherapie über dem Zielwert bleibt, ist Ezetimib das bevorzugte initiale Kombinationspräparat. Es ist auch eine geeignete pharmakologische Option der ersten Wahl, wenn ein Patient kein Statinregime verträgt.

Die Therapiesequenz bei Patienten mit chronischem Koronarsyndrom lautet:

• Lebensstilintervention und ein maximal verträgliches hochintensives Statin.

• Hinzunahme von Ezetimib, wenn das LDL-C-Ziel nicht erreicht wird.

• Hinzunahme eines PCSK9-Inhibitors, wenn das Ziel trotz maximal verträglichem Statin plus Ezetimib weiterhin nicht erreicht wird.

• Erwägung von Bempedoinsäure bei ausgewählten Patienten, insbesondere bei Statinintoleranz oder anhaltendem Nichterreichen des Zielwerts.

Bei Patienten mit Statinintoleranz kann Ezetimib initial eingesetzt werden. Bleibt das LDL-C über dem Zielwert, wird im entsprechenden Leitlinienkontext Bempedoinsäure empfohlen; für Hochrisikopatienten mit atherosklerotischer peripherer arterieller Verschlusskrankheit wird auch die Kombination mit einem PCSK9-Inhibitor beschrieben.

Chronisches Koronarsyndrom

Patienten mit chronischem Koronarsyndrom gelten als Patienten mit sehr hohem kardiovaskulärem Risiko. Das empfohlene LDL-C-Ziel lautet:

• LDL-C <1.4 mmol/L (<55 mg/dL) und

• eine Senkung um mindestens 50 % gegenüber dem Ausgangswert.

Bei einem Patienten, der unter maximal verträglicher Statintherapie ein rezidivierendes atherothrombotisches Ereignis erleidet, kann ein LDL-C-Ziel unter 1.0 mmol/L (<40 mg/dL) erwogen werden. Die zitierten Empfehlungen beschreiben in einigen klinischen Situationen ein Rezidiv innerhalb von 2 Jahren, während sich die umfassendere Empfehlung zur Lipidsenkung auf ein rezidivierendes Ereignis bezieht, ohne zu verlangen, dass dieses vom gleichen Typ wie das initiale Ereignis ist.

Ezetimib wird empfohlen, wenn das LDL-C-Ziel mit der maximal verträglichen Statindosis nicht erreicht wird. Diese Empfehlung hat in den Empfehlungen zur Lipidsenkung beim chronischen Koronarsyndrom den Status Klasse I mit Evidenzgrad B.

Akutes Koronarsyndrom

Die unmittelbare Zeit nach einem ACS ist mit einem besonders hohen Risiko für rezidivierende kardiovaskuläre Ereignisse verbunden. Eine intensive LDL-C-Senkung sollte daher frühzeitig begonnen und nicht bis zur ambulanten Nachsorge aufgeschoben werden.

Eine hoch dosierte Statintherapie sollte so früh wie möglich begonnen oder fortgeführt werden, unabhängig von der initialen LDL-C-Konzentration. Bei Patienten, die bereits vor der Aufnahme eine lipidsenkende Behandlung erhalten, sollte die Therapie während des initialen Krankenhausaufenthalts intensiviert werden.

Ezetimib kann während der ACS-Aufnahme in mehreren Situationen hinzugefügt werden:

• wenn der Patient bereits ein maximal verträgliches Statin erhält und das LDL-C-Ziel mit einer Statintherapie allein voraussichtlich nicht erreichen wird;

• wenn der Patient zuvor kein Statin eingenommen hat, das Ziel mit einer hochintensiven Statinmonotherapie jedoch voraussichtlich nicht erreichen wird;

• wenn der Patient vor dem ACS eine niedrig- oder mittelintensive Statintherapie erhielt und eine Therapieintensivierung benötigt.

Die Leitlinienempfehlungen besagen, dass die Hinzunahme von Ezetimib nach 4–6 Wochen maximal verträglicher Statintherapie empfohlen wird, wenn das LDL-C-Ziel nicht erreicht wurde. Darüber hinaus sollte bei therapienaiven ACS-Patienten, die das Ziel mit einer Statintherapie allein voraussichtlich nicht erreichen, während des initialen Krankenhausaufenthalts eine hochintensive Statintherapie plus Ezetimib erwogen werden.

Wenn ein Patient bereits vor der Aufnahme ein Statin plus Ezetimib erhielt und weiterhin über dem Zielwert liegt, sollte gemäß den zitierten Empfehlungen während des ACS-Krankenhausaufenthalts ein PCSK9-Inhibitor begonnen werden.

Diabetes mellitus

Die Kombination aus Ezetimib und einem Statin ist bei Patienten mit Diabetes und kürzlich aufgetretenem ACS von besonderer Bedeutung. In der IMPROVE-IT-Population war die Reduktion schwerwiegender unerwünschter kardiovaskulärer Ereignisse in der Diabetes-Subgruppe größer als in der Gesamtkohorte.

Patienten mit Typ-1-Diabetes weisen im Vergleich zu Patienten mit Typ-2-Diabetes möglicherweise eine gesteigerte Cholesterinresorption auf. Dies liefert eine pharmakologische Begründung für eine potenziell größere Wirksamkeit von Ezetimib bei Typ-1-Diabetes, obwohl im Ausgangsmaterial darauf hingewiesen wird, dass zur spezifischen Beurteilung weiterhin dedizierte randomisierte Studien erforderlich sind.

Bei jüngeren Patienten mit Typ-1-Diabetes kann eine frühzeitige Statintherapie gerechtfertigt sein, wenn die Krankheitsdauer lang ist, zwei zusätzliche Risikofaktoren vorliegen oder eine Mikroalbuminurie besteht. Ezetimib kann besonders nützlich sein, wenn das LDL-C trotz Statintherapie über dem Zielwert bleibt.

Atherosklerotische periphere arterielle Verschlusskrankheit

Bei Patienten mit atherosklerotischer peripherer arterieller Verschlusskrankheit wird eine lipidsenkende Therapie empfohlen. Das LDL-C-Ziel liegt bei <1.4 mmol/L (<55 mg/dL), verbunden mit einer Senkung um mehr als 50 % gegenüber dem Ausgangswert.

Statine werden für alle Patienten mit peripherer arterieller Verschlusskrankheit empfohlen. Wird das LDL-C-Ziel mit einer maximal verträglichen Statintherapie nicht erreicht, ist die Hinzunahme von Ezetimib indiziert. Ist die Kombination weiterhin unzureichend, wird ein PCSK9-Inhibitor empfohlen.

Bei Patienten mit Statinintoleranz und hohem kardiovaskulärem Risiko, die mit Ezetimib das LDL-C-Ziel nicht erreichen, kann Bempedoinsäure entweder allein oder in Kombination mit einem PCSK9-Inhibitor hinzugefügt werden.

Klinische Evidenz für den kardiovaskulären Nutzen

Bei Patienten mit kürzlich aufgetretenem ACS hat die Hinzunahme von Ezetimib zur Statintherapie zusätzlich zur LDL-C-Senkung einen kardiovaskulären Nutzen gezeigt.

In IMPROVE-IT wurden 18,144 Patienten mit kürzlich aufgetretenem ACS und LDL-C-Ausgangswerten zwischen 50 und 125 mg/dL (1.3–3.2 mmol/L) mit einer Statintherapie mit oder ohne Ezetimib behandelt. Ezetimib wurde in einer Dosis von 10 mg/Tag verabreicht. Während einer Nachbeobachtungszeit von 7 Jahren führte die Kombination zu einer zusätzlichen relativen Reduktion atherosklerotischer kardiovaskulärer Ereignisse um 6.4 %.

Der in den Leitlinien definierte Endpunkt schwerwiegender unerwünschter kardiovaskulärer Ereignisse umfasste den kardiovaskulären Tod, den nicht tödlichen Myokardinfarkt, eine instabile Angina pectoris mit erforderlicher Rehospitalisierung, eine mindestens 30 Tage nach der Randomisierung durchgeführte koronare Revaskularisation oder einen nicht tödlichen Schlaganfall. In der Leitlinienzusammenfassung reduzierte Simvastatin plus Ezetimib diesen kombinierten Endpunkt im Vergleich zu Simvastatin allein; die Hazard-Ratio betrug 0.94 bei einem 95%-Konfidenzintervall von 0.89–0.99. Der Behandlungseffekt war bei Patienten mit Diabetes ausgeprägter; bei ihnen betrug die Hazard-Ratio 0.85 bei einem 95%-Konfidenzintervall von 0.78–0.94.

Der absolute Nutzen wurde im genannten ACS-Kontext als moderat beschrieben, mit einer absoluten Risikoreduktion von 2.0 %. Dennoch unterstützen die Ergebnisse das Prinzip, dass eine zusätzliche LDL-C-Senkung durch Ezetimib bei Hinzunahme zu einer Statintherapie einen inkrementellen Nutzen für klinische Endpunkte bietet.

Eine Studie, in der ein mittelintensives Statin plus Ezetimib mit einer hochintensiven Statinmonotherapie verglichen wurde, zeigte für einen kombinierten 3-Jahres-Endpunkt die Nichtunterlegenheit der Kombination. Im Kombinationsarm erreichte ein größerer Anteil der Patienten ein LDL-C <70 mg/dL; außerdem kam es seltener zu therapiebedingten Abbrüchen oder Dosisreduktionen aufgrund von Unverträglichkeit. Dieser Befund unterstützt den Einsatz einer Kombinationstherapie, wenn ein hochintensives Statin schlecht vertragen wird oder nicht ausreichend wirksam ist.

Arzneimittelanwendung und praktische Verordnung

Dosierung

Die im Ausgangsmaterial ausdrücklich angegebene Dosis lautet:

• Ezetimib 10 mg einmal täglich

Dies war die in der oben zusammengefassten Evidenz zu klinischen ACS-Endpunkten verwendete Dosis.

Ezetimib wird häufig mit einem Statin kombiniert, entweder in Form getrennter Tabletten oder als Fixkombination. Fixkombinationen mit Statinen und Bempedoinsäure sind ebenfalls verfügbar, konkrete Produktdosierungen werden im Ausgangsmaterial jedoch nicht angegeben.

Kombination mit Statinen

Ezetimib sollte im Allgemeinen mit der höchsten verträglichen Statindosis kombiniert werden, sofern der Patient ein Statin einnehmen kann. Die Kombination ist pharmakologisch komplementär und bewirkt eine zusätzliche LDL-C-Senkung von ungefähr 15–20 %.

Die verfügbaren Daten zeigen, dass die Hinzunahme von Ezetimib zu einem Statin im Vergleich zur alleinigen Statintherapie weder zu einer Zunahme von Kreatinkinaseerhöhungen noch zu mehr muskulären unerwünschten Ereignissen führt. Dies ist klinisch bedeutsam, wenn bei Patienten mit Sorge vor muskulären Symptomen oder mit Unverträglichkeit höherer Statindosen eine Therapieeskalation erforderlich ist.

Statinintoleranz

Bei Patienten, die kein Statinregime vertragen, kann Ezetimib als nicht-statinbasierte Therapie der ersten Wahl eingesetzt werden. Bleibt das LDL-C-Ziel unerreicht, unterstützen die zitierten Empfehlungen die Hinzunahme von Bempedoinsäure. Bei Patienten mit hohem oder sehr hohem Risiko können abhängig vom erforderlichen Ausmaß der LDL-C-Senkung andere nicht-statinbasierte Wirkstoffe mit nachgewiesenem kardiovaskulärem Nutzen ausgewählt werden.

Hepatische und muskuläre Sicherheit

Eine mit Ezetimib assoziierte lebensbedrohliche Leberinsuffizienz wird als sehr selten beschrieben. Die Hinzunahme von Ezetimib zur Statintherapie führte in der zusammengefassten Evidenz nicht zu mehr Kreatinkinaseerhöhungen oder muskulären unerwünschten Ereignissen als eine Statinmonotherapie.

Die Lipidwerte sollten nach Beginn oder Änderung der Behandlung erneut kontrolliert werden, wobei Sicherheitsaspekte und Verträglichkeit zu berücksichtigen sind. Die ACS-Empfehlungen sehen eine erneute Kontrolle nach 4–6 Wochen vor.

Leitlinienempfehlungen

Chronisches Koronarsyndrom

Akutes Koronarsyndrom

Periphere arterielle Verschlusskrankheit

Monitoring und Nachsorge

Das LDL-C sollte 4–6 Wochen nach Beginn oder Intensivierung der Behandlung sowie nach jeder weiteren Therapieanpassung kontrolliert werden. Dabei sollte überprüft werden:

• ob das LDL-C-Ziel erreicht wurde;

• ob die erforderliche prozentuale Senkung gegenüber dem Ausgangswert erreicht wurde;

• ob die Behandlung vertragen wird;

• ob Sicherheitsbedenken eine Anpassung des Regimes erforderlich machen.

Nach einem ACS sollte die lipidsenkende Therapie lebenslang fortgeführt werden, mit dem Ziel, den empfohlenen LDL-C-Zielwert dauerhaft einzuhalten. Der frühzeitige Therapiebeginn wird betont, da die Zeit nach einem ACS besonders vulnerabel ist und Verzögerungen bei der Intensivierung die Exposition gegenüber unzureichend kontrolliertem LDL-C verlängern können.

Die Nachsorge sollte außerdem die Adhärenz berücksichtigen, da eine Trägheit bei der Verordnung, unerwünschte Wirkungen, Zurückhaltung gegenüber Statinen und eine verzögerte Nachkontrolle nach der Entlassung gleichermaßen zum Nichterreichen der LDL-C-Ziele beitragen können. Eine Polypille kann als Strategie zur Verbesserung der Adhärenz in der Sekundärprävention nach einem ACS erwogen werden.

Lebensstil und umfassende Risikoreduktion

Ezetimib sollte in ein umfassenderes kardiovaskuläres Präventionsprogramm integriert und nicht als isolierte Maßnahme eingesetzt werden. Die zitierten Empfehlungen betonen:

• vollständige Tabakentwöhnung;

• eine gesunde Ernährung nach mediterranem Vorbild;

• Einschränkung des Alkoholkonsums;

• regelmäßiges aerobes Training und Krafttraining;

• Reduktion der sitzenden Zeit;

• Gewichtskontrolle;

• Teilnahme an einer strukturierten, medizinisch überwachten kardiologischen Rehabilitation nach einem ACS.

Bei Rauchern können eine unterstützende Nachsorge und eine pharmakologische Entwöhnungstherapie mit Nikotinersatz, Vareniclin oder Bupropion einzeln oder in Kombination erwogen werden.

Prognose

Der prognostische Nutzen von Ezetimib ist am besten für die Kombination mit einer Statintherapie bei Patienten mit kürzlich aufgetretenem ACS belegt. Die zusätzliche Reduktion schwerwiegender kardiovaskulärer Ereignisse ist absolut gesehen moderat, jedoch klinisch bedeutsam, insbesondere bei Patienten, die trotz Statintherapie weiterhin über strengen LDL-C-Zielwerten liegen.

Der Nutzen steht im Einklang mit dem übergeordneten Therapieprinzip, dass niedrigere LDL-C-Werte mit niedrigeren Raten kardiovaskulärer Ereignisse assoziiert sind. Er ist auch in den im Ausgangsmaterial beschriebenen klinischen Subgruppen relevant, darunter Patienten mit Diabetes, peripherer arterieller Verschlusskrankheit und Frauen, bei denen die relativen Effekte der Hinzunahme von Ezetimib zu einer hochintensiven Statintherapie als ähnlich den bei Männern beobachteten Effekten beschrieben werden.

Ezetimib nimmt daher nach einer maximal verträglichen Statintherapie eine zentrale Position als Wirkstoff der zweiten Therapielinie und bei Patienten mit Statinintoleranz eine Rolle als Therapie der ersten Wahl ein. Seine moderate LDL-C-senkende Wirkung, der nachgewiesene Nutzen für klinische Endpunkte, der komplementäre Wirkmechanismus sowie das günstige muskuläre und hepatische Sicherheitsprofil machen Ezetimib bei den meisten Patienten, die mit einer Statintherapie allein das LDL-C-Ziel nicht erreichen, zum bevorzugten initialen nicht-statinbasierten Kombinationspräparat.