LDL-Cholesterin-Zielwerte in verschiedenen kardiovaskulären Risikokategorien

Definition und Pathophysiologie

Low-density-Lipoprotein-Cholesterin (LDL-C) ist das wichtigste therapeutische Ziel der Lipidtherapie, da LDL und andere Apolipoprotein-B-haltige Lipoproteine eine kausale Rolle bei der atherosklerotischen kardiovaskulären Erkrankung (ASCVD) spielen. Dieser kausale Zusammenhang wird durch genetische, beobachtende und interventionelle Daten gestützt.

Der Zusammenhang zwischen der LDL-C-Exposition und dem ASCVD-Risiko ist durch mehrere Prinzipien gekennzeichnet:

• Niedrigere LDL-C-Konzentrationen sind über den gesamten untersuchten Bereich, einschließlich Konzentrationen unter 1.4 mmol/L (55 mg/dL), mit einem geringeren ASCVD-Risiko assoziiert.

• Die proportionale Reduktion des kardiovaskulären Risikos hängt von der absoluten LDL-C-Senkung ab, unabhängig davon, welches Medikament hierfür eingesetzt wird.

• Der absolute Nutzen hängt vom kardiovaskulären Ausgangsrisiko und dem Ausmaß der LDL-C-Senkung ab. Daher kann selbst eine moderate absolute Reduktion bei Personen mit hohem oder sehr hohem Risiko klinisch bedeutsam sein.

• Eine längerfristige Exposition gegenüber niedrigeren LDL-C-Konzentrationen ist mit einem geringeren ASCVD-Risiko assoziiert.

Die atherogene Partikelbelastung wird durch LDL-C allein nicht vollständig abgebildet. Non-HDL-Cholesterin (Non-HDL-C) umfasst das in LDL, Intermediärdichte-Lipoproteinen, Lipoprotein(a), Very-low-density-Lipoproteinen und Chylomikron-Remnants enthaltene Cholesterin. Es wird wie folgt berechnet:

Non-HDL-C = Gesamtcholesterin − HDL-C

Apolipoprotein B (ApoB) spiegelt die Konzentration zirkulierender atherogener Partikel wider, da jedes ApoB-haltige Partikel ein ApoB-Molekül trägt. LDL-C, Non-HDL-C und ApoB korrelieren in der Regel miteinander, jedoch kann eine Diskordanz auftreten, wenn sich die Partikel in ihrem Cholesteringehalt oder ihrer Größe unterscheiden. In solchen Fällen kann das kardiovaskuläre Risiko enger mit ApoB als mit LDL-C oder Non-HDL-C assoziiert sein, insbesondere bei Patienten mit metabolischem Syndrom oder erhöhten Triglyzeriden trotz normalem oder niedrigem LDL-C.

HDL-Cholesterin (HDL-C) ist in Beobachtungsstudien invers mit dem kardiovaskulären Risiko assoziiert, stellt jedoch kein validiertes Therapieziel dar. Eine pharmakologische Erhöhung des HDL-C konnte bislang nicht nachweisen, dass sie kardiovaskuläre Ereignisse reduziert. Sehr hohe HDL-C-Konzentrationen können paradoxerweise mit einem erhöhten Risiko assoziiert sein; HDL-C sollte daher eher als Variable der Risikobeurteilung denn als therapeutisches Ziel interpretiert werden.

LDL-C als primäres Therapieziel

Aktuelle Konzepte des Lipidmanagements stellen LDL-C in den Mittelpunkt der Behandlung. Lebensstilinterventionen bilden die Grundlage; bei ausreichend hohem kardiovaskulärem Risiko oder stark erhöhtem LDL-C ist jedoch eine pharmakologische LDL-C-Senkung erforderlich.

Non-HDL-C und ApoB sind sekundäre Zielparameter oder Instrumente zur weiteren Risikostratifizierung, insbesondere bei Patienten mit:

• Diabetes oder anderen kardiometabolischen Risikofaktoren

• Adipositas

• Insulinresistenz oder metabolischem Syndrom

• Erhöhten Triglyzeriden

• Niedrigem oder scheinbar gut kontrolliertem LDL-C bei Verdacht auf eine persistierende atherogene Partikelbelastung

Bei Patienten mit Diabetes und kombinierter Dyslipidämie ist Non-HDL-C besonders relevant, da es zusätzlich zu LDL und anderen ApoB-haltigen Partikeln auch triglyceridreiche Lipoproteine erfasst.

Kardiovaskuläre Risikokategorien

Primärprävention

Bei Erwachsenen im Alter von 40–75 Jahren ohne Diabetes und mit einem LDL-C zwischen 70 und 189 mg/dL sollte das 10-Jahres-Risiko für ein erstes schwerwiegendes ASCVD-Ereignis – einen tödlichen oder nichttödlichen Myokardinfarkt oder Schlaganfall – geschätzt werden.

Die Risikokategorien sind:

Die Behandlung sollte das geschätzte Risiko, risikoverstärkende Faktoren sowie ein Gespräch zwischen Arzt und Patient über den erwarteten Nettonutzen der Therapie berücksichtigen. Lebensstiländerungen sind über das gesamte Risikospektrum hinweg angezeigt. Eine Statintherapie sollte erwogen werden, wenn ein ausreichender erwarteter Nutzen besteht; bei weiterhin unklarer Therapieentscheidung kann eine Bestimmung des Koronararterien-Kalzium-Scores (CAC-Score) eingesetzt werden.

Sekundärprävention

Personen mit manifester klinischer ASCVD benötigen eine LDL-C-Senkung zur Reduktion wiederkehrender schwerwiegender kardiovaskulärer Ereignisse, darunter Myokardinfarkt, Schlaganfall, Ereignisse bei peripherer arterieller Verschlusskrankheit und Tod. Die zitierte Präventionsleitlinie empfiehlt bei Erwachsenen mit kardiovaskulärer Erkrankung unabhängig vom Alter eine Statintherapie, die eine LDL-C-Senkung um 30%–49% bewirkt.

Das Ausgangsmaterial enthält keine vollständige numerische Tabelle der LDL-C-Zielwerte für die einzelnen Risikostufen der Sekundärprävention. Es unterstützt jedoch eine intensivere LDL-C-Senkung bei Patienten mit höherem absolutem Risiko sowie den Einsatz zusätzlicher LDL-C-senkender Therapien, wenn Statine allein nicht ausreichen oder nicht vertragen werden.

Diabetes mellitus

LDL-C bleibt das primäre Lipidziel bei Diabetes. Die Therapieziele unterscheiden sich abhängig vom kardiovaskulären Risiko, wobei das Ausgangsmaterial keine numerischen LDL-C-Schwellenwerte für die einzelnen Diabetes-Risikokategorien angibt. Bei Patienten mit Diabetes und kombinierter Dyslipidämie sollte zusätzlich Non-HDL-C berücksichtigt werden.

Für Typ-2-Diabetes bei niedrigem kardiovaskulärem Risiko wird aufgrund der begrenzten Evidenz keine eindeutige Empfehlung zu Lipidzielen gegeben.

Familiäre Hypercholesterinämie und genetische Lipidstörungen

Der SCORE2-Algorithmus ist nicht für Patienten mit einer genetischen Lipidstörung wie einer familiären Hypercholesterinämie vorgesehen. Bei diesen Personen werden spezifische LDL-C-Schwellenwerte und Therapieziele unabhängig vom geschätzten globalen kardiovaskulären Risiko angewendet.

Das bereitgestellte Material nennt keine numerischen LDL-C-Zielwerte für die familiäre Hypercholesterinämie.

Ältere Erwachsene

LDL-C und Gesamtcholesterin können im Alter ein Plateau erreichen oder abnehmen, und der Zusammenhang zwischen LDL-C und kardiovaskulären Ereignissen wird schwächer. Dennoch bleibt LDL-C bei Erwachsenen im Alter von 65 Jahren und älter mit tödlichen kardiovaskulären Ereignissen assoziiert.

In der Sekundärprävention wird unabhängig vom Alter eine Statintherapie empfohlen, um das LDL-C um 30%–49% zu senken. In der Primärprävention sollten Therapieentscheidungen bei älteren Erwachsenen das zukünftige kardiovaskuläre Risiko und die durch den starken Einfluss des Alters in gepoolten Kohorten-Risikogleichungen bedingte Unsicherheit berücksichtigen. Ein CAC-Score von null weist in allen Altersgruppen auf ein relativ niedriges Risiko hin, wobei ein erhöhter CAC-Score bei älteren Erwachsenen eine geringere prognostische Aussagekraft besitzt als bei jüngeren.

Die Leitlinie von 2018 enthält eine Empfehlung der Klasse IIb für eine Statintherapie zur Primärprävention bei älteren Erwachsenen. Die Evidenz aus klinischen Studien ist bei hochbetagten Personen, insbesondere im Alter von 80 Jahren oder mehr, begrenzter.

Weitere Risikostratifizierung bei unklarer Therapieentscheidung

Koronararterienkalzium

Die Bestimmung des CAC-Scores kann bei Erwachsenen, bei denen die Entscheidung zur Einleitung oder Intensivierung einer Statintherapie unklar ist, zur weiteren Risikoklassifizierung beitragen. Personen mit erhöhtem CAC-Score haben ein höheres kardiovaskuläres Risiko; alle modifizierbaren Risikofaktoren sollten durch Lebensstilmaßnahmen und eine pharmakologische Behandlung adressiert werden.

Bei den meisten Patienten mit CAC und einem Ausgangsrisiko für ASCVD von über 5% über 10 Jahre ist das geschätzte Risiko ausreichend hoch, um von einer lipidsenkenden Therapie zu profitieren. Ein moderater bis schwerer CAC-Befund sollte zur Erwägung einer hochintensiven Statintherapie führen.

Ein CAC-Score über 300 identifiziert eine Gruppe mit einem Risiko, das dem von Patienten mit manifester koronarer Herzkrankheit vergleichbar ist, und kann Therapieansätze rechtfertigen, wie sie im Allgemeinen in der Sekundärprävention eingesetzt werden. Ein CAC-Score über 400 wurde als Einschlusskriterium in kardiovaskulären Endpunktstudien und in Studien zur Untersuchung neuer lipidbezogener Therapien verwendet.

Bei asymptomatischen Personen mit schwerem CAC-Befund ist eine präventive Behandlung im Allgemeinen einer routinemäßigen nachgeschalteten invasiven Abklärung vorzuziehen. Eine zusätzliche Belastungsuntersuchung kann sinnvoll sein, wenn Beschwerden oder die körperliche Belastbarkeit unklar sind. Eine invasive Koronarangiographie sollte nicht allein deshalb durchgeführt werden, weil bei einer asymptomatischen Person ein schwerer CAC-Befund vorliegt. Selbst bei einem CAC-Score über 1000 wird nur bei etwa 15% der Patienten eine relevante Ischämie festgestellt.

Lipoprotein(a)

Lipoprotein(a) [Lp(a)] trägt kausal zur ASCVD und zur Aortenklappenstenose bei. Seine Konzentration ist überwiegend genetisch bestimmt; mehr als 90% der Variabilität werden genetischen Faktoren zugeschrieben, und die Werte unterscheiden sich zwischen ethnischen Gruppen.

Das Risiko beginnt ab etwa 30 mg/dL (62 nmol/L) bis 50 mg/dL (105 nmol/L) leicht anzusteigen und wird oberhalb von 50 mg/dL (105 nmol/L) klinisch relevant. Höhere Konzentrationen sind mit einem progressiv zunehmenden kardiovaskulären Risiko assoziiert. Die stärksten Zusammenhänge wurden für Myokardinfarkt und Aortenklappenstenose beschrieben, schwächere Zusammenhänge für die periphere arterielle Verschlusskrankheit und Herzinsuffizienz.

Lp(a) sollte mindestens einmal im Erwachsenenalter bestimmt werden. Eine Messung ist insbesondere sinnvoll bei:

• Jüngeren Patienten mit familiärer Hypercholesterinämie

• Vorzeitiger ASCVD ohne einen anderen eindeutigen Risikofaktor

• Familienanamnese einer vorzeitigen ASCVD oder eines erhöhten Lp(a)

• Personen mit intermediärem Risiko

• Patienten nahe einem Schwellenwert für eine Therapieentscheidung

Eine zweite Messung kann nach der Menopause sinnvoll sein, wenn der prämenopausale Wert grenzwertig war, da Lp(a) nach der Menopause ansteigen kann. Eine molare Messung in nmol/L wird bevorzugt, obwohl mg/dL klinisch weiterhin verwendbar ist, da die Assays erheblich variieren.

Für eine spezifische Lp(a)-senkende Therapie konnte bislang weder eine Reduktion von ASCVD-Ereignissen noch eine Verlangsamung der Aortenstenose nachgewiesen werden. Bis entsprechende Evidenz vorliegt, sollte ein erhöhtes Lp(a) zu einer intensiven Behandlung konventioneller Risikofaktoren führen, einschließlich einer intensiveren LDL-C-Senkung entsprechend dem gesamten kardiovaskulären Risiko.

Polygener Risikoscore für die koronare Herzkrankheit

Ein hoher polygenetischer Risikoscore für die koronare Herzkrankheit wurde in der Primärprävention mit einem größeren absoluten und relativen Nutzen von Statinen und in der Sekundärprävention mit einem größeren absoluten und relativen Nutzen einer Therapie mit monoklonalen PCSK9-Antikörpern assoziiert, selbst wenn das LDL-C nur geringfügig erhöht ist. Er kann die Prognoseeinschätzung unterstützen und Patienten identifizieren, die wahrscheinlich stärker von einer LDL-C-senkenden Behandlung profitieren; prospektive genotypgesteuerte Studien sind jedoch weiterhin erforderlich.

LDL-C-Zielwerte und entsprechende Therapieintensität

Das bereitgestellte Material legt das Prinzip fest, dass die LDL-C-Senkung mit zunehmendem kardiovaskulärem Risiko schrittweise intensiviert werden sollte, enthält jedoch keine vollständige numerische Zieltabelle für Kategorien mit niedrigem, moderatem, hohem und sehr hohem Risiko.

Die verfügbaren Informationen zu Zielwerten sind nachfolgend zusammengefasst:

Behandlung und Management

Lebensstilmaßnahmen

Lebensstilinterventionen bilden die Grundlage des Lipidmanagements und sollten eine pharmakologische Therapie begleiten. Das verfügbare Material nennt folgende Faktoren auf Bevölkerungsebene als relevant für die Lipidwerte:

• Aufnahme von Nahrungsfetten, insbesondere Fette aus tierischen Produkten und verarbeiteten Pflanzenölen

• Körperliche Inaktivität

• Mit der Urbanisierung verbundene Veränderungen des Lebensstils

• Adipositas

• Diabetes und andere metabolische Risikofaktoren

Das Ausgangsmaterial enthält keine detaillierten Vorgaben zur Ernährung, zu einem Bewegungsprogramm oder zu einem Ziel für die Gewichtsabnahme.

Statine

Statine sind die wichtigste pharmakologische Behandlung zur LDL-C-Senkung. Sie werden eingesetzt:

• In der Sekundärprävention

• In der Primärprävention, wenn das geschätzte Risiko und risikoverstärkende Merkmale einen ausreichenden erwarteten Nutzen anzeigen

• Bei Patienten mit Diabetes, wenn das kardiovaskuläre Risiko eine Behandlung unterstützt

• Bei Patienten mit familiärer Hypercholesterinämie oder anderen genetischen Lipidstörungen

• Bei Patienten mit erhöhtem Lp(a), wenn das gesamte kardiovaskuläre Risiko eine intensive LDL-C-Senkung rechtfertigt

In der Sekundärprävention empfiehlt die zitierte Leitlinie unabhängig vom Alter eine LDL-C-Senkung um 30%–49%. Das bereitgestellte Material nennt keine einzelnen Statine, Dosierungen oder spezifischen prozentualen Reduktionen, die mit bestimmten Therapieschemata verbunden sind.

Eine statinassoziierte Myalgie ist die häufigste unerwünschte Wirkung. Sie tritt in der klinischen Praxis bei bis zu 10% der Patienten auf, während die berichteten Raten in klinischen Studien deutlich niedriger sind. Bei Auftreten von Beschwerden können eine Dosisanpassung oder der Wechsel auf ein anderes Statin erwogen werden.

In einigen kleineren Studien wurde ein geringer Lp(a)-steigernder Effekt vermutet; individuelle Daten aus sieben randomisierten, placebokontrollierten Statin-Endpunktstudien zeigten jedoch keinen Einfluss von Statinen auf die Lp(a)-Konzentration. Ein erhöhtes Lp(a) sollte daher kein Grund sein, ein klinisch indiziertes Statin vorzuenthalten.

Ezetimib

Ezetimib ist eine evidenzbasierte Ergänzung zur Statintherapie. Es ist insbesondere bei älteren Patienten hilfreich, die Statine nicht vertragen oder mit der maximal verträglichen Statindosis den erforderlichen LDL-C-Wert nicht erreichen.

Das Ausgangsmaterial enthält keine Angaben zur Ezetimib-Dosis oder zur numerischen LDL-C-Senkung.

PCSK9-Inhibitoren

Eine PCSK9-Hemmung ist eine weitere Option, wenn die leitliniengerechten LDL-C-Werte mit einer maximal verträglichen Statintherapie nicht erreicht werden, auch bei älteren Patienten. Eine Therapie mit monoklonalen PCSK9-Antikörpern zeigte in Analysen der Sekundärprävention außerdem einen größeren absoluten und relativen Nutzen bei Personen mit hohem polygenetischem Risiko für eine koronare Herzkrankheit.

PCSK9-Inhibitoren senken Lp(a); das Ausgangsmaterial belegt jedoch nicht, dass diese Senkung unabhängig die klinischen Endpunkte verbessert. Es enthält auch keine Angaben zu Wirkstoffnamen, Dosierungen oder Anwendungsschemata.

Bempedoinsäure

Bempedoinsäure wird als evidenzbasierte Alternative oder Ergänzung zu Statinen, Ezetimib und PCSK9-Inhibitoren zur LDL-C-Senkung genannt. Das bereitgestellte Material enthält keine Angaben zur Dosierung, zu Wirksamkeitsprozenten oder zu praktischen Verordnungsdetails.

Therapien in der Entwicklung

Mehrere neue Ansätze zur Beeinflussung des Lipidstoffwechsels befinden sich in der Entwicklung. Spezifische injizierbare RNA-Therapien gegen Lp(a), die auf die Produktion von Apolipoprotein(a) abzielen, haben in klinischen Untersuchungen die Lp(a)-Konzentration um 80%–98% gesenkt. Auch orale niedermolekulare Substanzen und Small-Interfering-RNA-Ansätze werden untersucht.

Diese Therapien sind im bereitgestellten Material weiterhin experimentell; ihr Einfluss auf ASCVD-Ereignisse oder die Aortenklappenstenose ist noch nicht belegt.

Non-HDL-C und ApoB bei der Beurteilung der Therapie

Non-HDL-C wird aus einem routinemäßigen Lipidprofil berechnet und erfasst das Cholesterin in allen ApoB-haltigen Partikeln. Es ist besonders aussagekräftig bei Patienten mit erhöhten Triglyzeriden oder kardiometabolischen Erkrankungen. Die Therapieziele für Non-HDL-C liegen im Allgemeinen etwa 30 mg/dL über den entsprechenden LDL-C-Zielen, da das Cholesterin triglyceridreicher Lipoproteine in die Messung eingeht.

ApoB misst die Anzahl atherogener Partikel und nicht deren Cholesteringehalt. Bei bestehender Diskordanz kann ApoB enger mit dem kardiovaskulären Risiko assoziiert sein als LDL-C, insbesondere bei Patienten mit metabolischen Auffälligkeiten und normalem oder niedrigem LDL-C.

Die europäische Leitlinie von 2019 erkennt LDL-C als primäres Ziel sowie Non-HDL-C und ApoB als sekundäre Therapieziele an, insbesondere bei vorhandenen kardiometabolischen Risikofaktoren oder niedrigem LDL-C. Die amerikanischen Leitlinien von 2018 und 2019 nennen ApoB ≥130 mg/dL und Non-HDL-C ≥190 mg/dL als risikoverstärkende Faktoren, die bei der Entscheidung über eine Statintherapie in der Primärprävention bei grenzwertigem oder intermediärem Risiko berücksichtigt werden können. Eine ApoB-Bestimmung wird insbesondere bei Triglyzeriden ≥200 mg/dL empfohlen.

Leitlinienempfehlungen

Die folgenden Empfehlungen werden durch die bereitgestellten Leitlinien gestützt:

• LDL-C als primäres Ziel der lipidsenkenden Therapie verwenden.

• Bei allen Patienten Lebensstilmaßnahmen umsetzen und abhängig vom kardiovaskulären Risiko und der LDL-C-Konzentration eine pharmakologische Behandlung ergänzen.

• Bei manifester ASCVD eine Statintherapie einsetzen, um unabhängig vom Alter eine LDL-C-Senkung um 30%–49% zu erreichen.

• Ezetimib erwägen, wenn eine Statinintoleranz die Therapie begrenzt oder der LDL-C-Wert unter der maximal verträglichen Statindosis über dem erforderlichen Niveau bleibt.

• Eine PCSK9-Hemmung erwägen, wenn die LDL-C-Ziele trotz maximal verträglicher Therapie nicht erreicht werden.

• Non-HDL-C und ApoB als sekundäre Zielparameter oder zur weiteren Risikostratifizierung verwenden, insbesondere bei Patienten mit Diabetes, Adipositas, erhöhten Triglyzeriden, Insulinresistenz oder metabolischem Syndrom.

• Das 10-Jahres-ASCVD-Risiko schätzen bei Erwachsenen im Alter von 40–75 Jahren ohne Diabetes und mit einem LDL-C von 70–189 mg/dL.

• Bei fortbestehender Unsicherheit über die Einleitung oder Intensivierung einer Statintherapie eine CAC-Bestimmung einsetzen.

• Bei moderatem bis schwerem CAC-Befund hochintensive Statine erwägen und einen CAC-Score über 300 als Marker eines Risikos anerkennen, das dem einer manifesten koronaren Herzkrankheit vergleichbar ist.

• Lp(a) mindestens einmal im Erwachsenenalter bestimmen, insbesondere bei Patienten mit vorzeitiger ASCVD, familiärer Hypercholesterinämie, entsprechender Familienanamnese oder intermediären Therapieentscheidungen.

• Erhöhtes Lp(a) durch eine Intensivierung der Behandlung etablierter Risikofaktoren behandeln, insbesondere des LDL-C, da ein Nutzen spezifischer Lp(a)-senkender Therapien hinsichtlich klinischer Endpunkte bislang nicht nachgewiesen ist.

• HDL-C nicht pharmakologisch als Ziel behandeln, da eine Erhöhung des HDL-C kardiovaskuläre Ereignisse nicht reduziert hat.

Prognose und Nachsorge

Eine LDL-C-Senkung reduziert das kardiovaskuläre Risiko proportional zur absoluten LDL-C-Reduktion; der absolute Nutzen ist bei Patienten mit höherem Ausgangsrisiko größer. Dieses Prinzip unterstützt eine intensivere Behandlung bei manifester ASCVD, schwerem CAC-Befund, familiärer Hypercholesterinämie und anderen Hochrisikokonstellationen.

Im Rahmen der Nachsorge sollten beurteilt werden:

• Das Ansprechen des LDL-C auf die Behandlung

• Das Erreichen des angestrebten Ausmaßes der LDL-C-Senkung

• Die Adhärenz zu Lebensstil- und pharmakologischer Therapie

• Statinassoziierte Beschwerden und Verträglichkeit

• Die Notwendigkeit einer Therapieintensivierung mit Ezetimib, PCSK9-Hemmung oder Bempedoinsäure

• Non-HDL-C oder ApoB, wenn Triglyzeride oder kardiometabolische Risikofaktoren eine potenziell irreführende LDL-C-Bewertung bedingen

• Lp(a), wenn eine klinische Indikation zur Bestimmung besteht

Das bereitgestellte Material enthält keine Angaben zu den Intervallen der Therapiekontrollen oder zu einem detaillierten biochemischen Nachsorgeplan.