Definition und therapeutische Begründung

Inclisiran ist eine lebergerichtete Small-interfering-RNA (siRNA), die darauf ausgelegt ist, die Produktion der Proproteinkonvertase Subtilisin/Kexin Typ 9 (PCSK9) zu reduzieren. Die Wirkung beruht auf dem Abbau der für PCSK9 kodierenden messenger-RNA innerhalb der Hepatozyten. Eine reduzierte hepatische PCSK9-Synthese senkt die zirkulierenden PCSK9-Spiegel, erhöht die Verfügbarkeit hepatischer Rezeptoren für Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin (LDL-C) an der Zelloberfläche und verstärkt dadurch die Entfernung von LDL-C aus dem Kreislauf.

Dieser Mechanismus unterscheidet sich von dem der monoklonalen Antikörper Alirocumab und Evolocumab, die an zirkulierendes PCSK9 binden. Die verlängerte intrazelluläre Wirkung von Inclisiran ermöglicht eine nur zweimal jährliche subkutane Gabe und stellt damit einen wichtigen praktischen Unterschied zu Therapien dar, die monatliche oder zweiwöchentliche Injektionen erfordern. Inclisiran wird zusätzlich zu diätetischen Maßnahmen und einer maximal verträglichen Statintherapie mit oder ohne weitere LDL-C-senkende Wirkstoffe eingesetzt, wenn eine zusätzliche LDL-C-Senkung erforderlich ist, einschließlich bei Patienten mit atherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankung (ASCVD) oder heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie.

Das übergeordnete therapeutische Prinzip besteht darin, dass eine LDL-C-Senkung unabhängig vom eingesetzten pharmakologischen Wirkmechanismus mit einem kardiovaskulären Nutzen verbunden ist. Bei Patienten mit akuten Koronarsyndromen (ACS) ist die frühe Phase nach dem Ereignis besonders vulnerabel; eine verzögerte Intensivierung der lipidsenkenden Therapie kann Patienten einem vermeidbaren Risiko aussetzen. Aktuelle Leitlinien empfehlen daher ein frühes, intensives Vorgehen: Die Behandlung sollte sofort begonnen und bei Bedarf durch eine Kombinationstherapie ergänzt werden, um den empfohlenen LDL-C-Zielwert zu erreichen.

Inclisiran: Pharmakologie und Lipideffekte

Inclisiran führt zu einer dosisabhängigen Senkung von PCSK9 und LDL-C. In klinischen Studien betrug die LDL-C-Senkung im Allgemeinen etwa 50 %; in Leitlinienzusammenfassungen wurden Reduktionen von bis zu 50–55 % berichtet. Zudem senkt Inclisiran das Non-HDL-C um bis zu etwa 50 % und Apolipoprotein B um etwa 20–40 %. Die Effekte auf Triglyzeride und Lipoprotein(a) sind variabel oder gering.

In Phase-III-Studien mit Patienten mit ASCVD oder mindestens einem ASCVD-Risikäquivalent, die Statine erhielten, bewirkte Inclisiran eine zusätzliche LDL-C-Senkung von etwa 50 %. Der Effekt war bei Patienten mit und ohne Diabetes konsistent. Eine gepoolte Analyse von Studien mit Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie oder ASCVD ergab eine LDL-C-Senkung von etwa 50,5 %, wenn Inclisiran zusätzlich zu einer maximal verträglichen Statintherapie mit oder ohne weitere lipidsenkende Behandlung eingesetzt wurde.

Die Dauerhaftigkeit des Ansprechens ist für die klinische Anwendung von zentraler Bedeutung. Nach der initialen Behandlungsphase ist nur eine zweimal jährliche Gabe erforderlich. Dies kann die mit häufigeren injizierbaren Therapien verbundenen Adhärenzbarrieren reduzieren, wobei die klinische Bedeutung einer verbesserten Adhärenz weiterhin von einer kontinuierlichen Nachsorge und Verabreichung abhängt.

Klinische Indikationen und Stellenwert in der Therapie

Inclisiran ist in mehreren europäischen Ländern als Ergänzung zu Diät und maximal verträglicher Statintherapie bei Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie oder ASCVD zugelassen, die eine weitere LDL-C-Senkung benötigen.

Inclisiran sollte in eine schrittweise, zielwertorientierte lipidsenkende Strategie eingeordnet werden:

Diätetische und lebensstilbezogene Maßnahmen bilden die Grundlage der Behandlung.
Statine sind die bevorzugte pharmakologische Erstlinientherapie für Patienten mit erhöhtem ASCVD-Risiko.
Ezetimib ist angezeigt, wenn das LDL-C-Ziel unter einer Statintherapie nicht erreicht wird oder wenn Statine nicht verordnet werden können.
Eine gegen PCSK9 gerichtete Therapie, einschließlich monoklonaler Antikörper oder Inclisiran, ermöglicht eine zusätzliche LDL-C-Senkung, wenn eine weitere Reduktion erforderlich ist.
Die Kombinationstherapie sollte entsprechend dem Ausmaß der zusätzlich erforderlichen LDL-C-Senkung und der bisherigen Behandlung des Patienten ausgewählt werden.

Inclisiran ist insbesondere dann attraktiv, wenn eine anhaltende Therapiewirkung und eine seltene Dosierung klinisch wünschenswert sind. Der Einfluss auf kardiovaskuläre Endpunkte wird jedoch weiterhin in einer dedizierten Endpunktstudie untersucht.

Evidenz aus klinischen Studien

In einer Phase-II-Studie mit Patienten mit hohem ASCVD-Risiko führte eine Einzeldosis Inclisiran am Tag 180 je nach Dosis zu einer LDL-C-Senkung von etwa 28 % bis 42 %. Nach zwei Dosen lagen die Reduktionen zwischen etwa 36 % und 53 %; alle Vergleiche mit Placebo waren statistisch signifikant.

In den Phase-III-Studien ORION-10 und ORION-11 wurden Patienten mit erhöhtem LDL-C und ASCVD oder mindestens einem ASCVD-Risikofaktor untersucht, die Statine erhielten. Inclisiran bewirkte eine zusätzliche LDL-C-Senkung von etwa 50 %, auch bei Patienten mit Diabetes.

Eine gepoolte Analyse patientenbezogener Daten aus ORION-9, ORION-10 und ORION-11 schloss etwa 3.600 Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie oder ASCVD ein. Inclisiran senkte das LDL-C um etwa 50,5 %, wenn es zusätzlich zu einer maximal verträglichen Statintherapie mit oder ohne weitere lipidsenkende Wirkstoffe gegeben wurde, und war im Allgemeinen gut verträglich. In einer explorativen Analyse waren kombinierte schwere unerwünschte kardiale Ereignisse reduziert; diese Befunde müssen jedoch in einer dedizierten kardiovaskulären Endpunktstudie bestätigt werden.

In der Endpunktstudie ORION-4 wird untersucht, ob Inclisiran schwere kardiovaskuläre Ereignisse bei Patienten mit manifester kardiovaskulärer Erkrankung reduziert. Somit ist die biochemische Wirksamkeit von Inclisiran derzeit besser belegt als sein definitiver Einfluss auf kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität.

Anwendung und praktische Aspekte

Inclisiran wird nach dem initialen Behandlungsschema zweimal jährlich subkutan verabreicht. Das halbjährliche Erhaltungsschema ist das definierende praktische Merkmal des Wirkstoffs und kann Adhärenzprobleme im Zusammenhang mit monatlichen oder zweiwöchentlichen Injektionen monoklonaler Antikörper verringern.

Reaktionen an der Injektionsstelle treten unter Inclisiran häufiger auf als unter Placebo. Abgesehen davon beschreiben Langzeitverlängerungsdaten den Wirkstoff als im Allgemeinen gut verträglich. Das verfügbare Ausgangsmaterial enthält keine spezifischen Angaben zu einem Aufdosierungsschema, dem Injektionsvolumen, der Dosis in Milligramm oder detaillierten Anweisungen zur renalen beziehungsweise hepatischen Dosisanpassung.

Da das Ausmaß des LDL-C-Ansprechens interindividuell variiert, bleibt eine biochemische Kontrolle erforderlich. Das LDL-C sollte etwa 4–6 Wochen nach Beginn der Behandlung oder nach jeder Therapieänderung bestimmt werden. Eine fortlaufende Kontrolle ist ebenfalls erforderlich, um sicherzustellen, dass die Behandlungsziele weiterhin erreicht werden und keine zusätzliche Therapie notwendig ist.

Weitere gegen PCSK9 gerichtete Ansätze

Monoklonale Antikörper

Alirocumab und Evolocumab sind gegen zirkulierendes PCSK9 gerichtete monoklonale Antikörper. Sie senken das LDL-C um bis zu etwa 60 %, entweder als Monotherapie oder in Kombination mit einer maximal verträglichen Statintherapie und/oder Ezetimib. Bei zusätzlicher Gabe zu hochintensiven oder maximal verträglichen Statinen erzielten sie gegenüber Placebo eine zusätzliche LDL-C-Senkung von etwa 46–73 % und gegenüber Ezetimib von etwa 30 %.

Ihre Wirkungen scheinen weitgehend unabhängig von der Begleittherapie zu sein. Zudem senken sie Triglyzeride und Lipoprotein(a) und erhöhen HDL-Cholesterin sowie Apolipoprotein A-I, wobei der Beitrag dieser Veränderungen zum klinischen Nutzen unklar ist.

Die im Ausgangsmaterial hervorgehobene wesentliche praktische Einschränkung ist die Dosierungshäufigkeit; monatliche oder zweiwöchentliche Injektionen können die Adhärenz beeinträchtigen. Kosten, Langzeitsicherheit, Kosteneffektivität und die Rolle dieser Wirkstoffe in der Primärprävention bleiben wichtige Gesichtspunkte.

Prüfpräparate: orale und proteinbasierte PCSK9-Inhibitoren

Ein oral bioverfügbares zyklisches Peptid als PCSK9-Inhibitor führte in einer Phase-IIb-Studie zu einer LDL-C-Senkung von etwa 60 % gegenüber dem Ausgangswert. Lerodalcibep, ein gegen PCSK9 gerichtetes kleines Bindungsprotein, senkte das LDL-C in einer kürzlich durchgeführten Phase-III-Studie ebenfalls signifikant. Diese Wirkstoffe sind weiterhin Bestandteil der sich entwickelnden therapeutischen Landschaft, die im Ausgangsmaterial beschrieben wird.

Eine Base-Editing-Strategie, die auf eine dauerhafte Hemmung der PCSK9-Genexpression abzielt, wird in klinischen Studien am Menschen untersucht. Dieser Ansatz unterscheidet sich grundlegend sowohl von der antikörpervermittelten Hemmung als auch von der transienten RNA-Interferenz, da er eine dauerhafte genetische Veränderung anstrebt.

Konventionelle lipidsenkende Therapie

Ernährung und Lebensstil

Ernährungsweisen, die mit einer geringeren Inzidenz kardiovaskulärer Ereignisse verbunden sind, umfassen einen höheren Verzehr von Obst, nicht stärkehaltigem Gemüse, Nüssen, Hülsenfrüchten, Fisch, pflanzlichen Ölen, Joghurt und Vollkornprodukten sowie eine geringere Aufnahme von rotem und verarbeitetem Fleisch, raffinierten Kohlenhydraten und Salz. Der Ersatz tierischer Fette, einschließlich Milchfett, durch pflanzliche Fette und mehrfach ungesättigte Fettsäuren kann das ASCVD-Risiko weiter reduzieren.

Lebensstilinterventionen beeinflussen das kardiovaskuläre Risiko sowohl direkt als auch über ihre Effekte auf Plasmalipide, Blutdruck und Glukosespiegel. Sie bleiben auch dann erforderlich, wenn eine pharmakologische Behandlung verordnet wird.

Statine

Statine hemmen die 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym-A-Reduktase und senken LDL-C, ASCVD-Morbidität und -Mortalität sowie den Bedarf an koronaren Interventionen. Zudem senken sie Triglyzeride und können das Pankreatitisrisiko reduzieren. Aus diesen Gründen bleiben sie die bevorzugte pharmakologische Erstlinientherapie bei Patienten mit erhöhtem ASCVD-Risiko.

Myopathien sind die am häufigsten diskutierte unerwünschte Wirkung, obwohl schwere Muskelerkrankungen selten und Rhabdomyolysen äußerst selten sind. Über Myalgien berichten etwa 5–10 % der Patienten; in den meisten Fällen sind die Beschwerden jedoch nicht auf das Statin zurückzuführen. Leichte Anstiege der Blutglukose und des glykierten Hämoglobins können auftreten; das Risiko für Typ-2-Diabetes steigt dosisabhängig. Auch Erhöhungen der Leberenzyme können vorkommen und sind gewöhnlich reversibel; eine routinemäßige Kontrolle der Leberenzyme ist nicht angezeigt.

Die Behandlung von Myalgien ohne wesentlichen Anstieg der Kreatinkinase umfasst häufig den Wechsel auf ein anderes Statin oder die Gabe einer sehr niedrigen Dosis an mehreren Tagen pro Woche, gefolgt von einer schrittweisen Steigerung der Einnahmehäufigkeit oder Dosis. Arzneimittelinteraktionen sollten kontinuierlich überprüft werden, da Statine häufig zusammen mit Therapien anderer chronischer Erkrankungen eingesetzt werden.

Ezetimib

Ezetimib hemmt die intestinale Cholesterinabsorption. Es gilt als Therapie der zweiten Wahl und wird entweder einem Statin hinzugefügt, wenn das LDL-C-Ziel nicht erreicht wird, oder eingesetzt, wenn keine Statintherapie verordnet werden kann. Der zusätzliche Nutzen der Kombination von Ezetimib mit einem Statin steht im Einklang mit dem Prinzip, dass eine LDL-C-Senkung unabhängig von der spezifischen Behandlungsmodalität einen Nutzen vermittelt.

Bempedoinsäure

Bempedoinsäure ist ein oraler Hemmer der Cholesterinsynthese. Ihre Anwendung wird vor allem in Kombination mit Ezetimib bei Patienten mit Statinintoleranz beschrieben. Zum Zeitpunkt, der im Ausgangsmaterial dargestellt wird, wurden Daten zu kardiovaskulären Endpunkten erst nach Ende des Jahres 2022 erwartet.

Akute Koronarsyndrome: frühe Kombinationstherapie

Patienten mit ACS haben ein besonders hohes Risiko für rezidivierende Ereignisse, insbesondere im ersten Jahr nach der Krankenhausentlassung. In dem Ausgangsmaterial zitierte Beobachtungsdaten beschreiben eine kumulative Inzidenz von rezidivierendem Myokardinfarkt, Schlaganfall oder kardiovaskulärem Tod von etwa 10 % innerhalb der ersten 100 Tage nach einem Myokardinfarkt und etwa 33 % nach 5 Jahren.

Ein konventionelles schrittweises Vorgehen kann bis zu 12 Wochen benötigen, um eine optimale LDL-C-senkende Therapie zu erreichen. Diese Verzögerung ist klinisch relevant, da die unmittelbare Zeit nach einem ACS einer Phase erhöhter Vulnerabilität entspricht. Verschreibungsinertia, eine unzureichende Behandlungsintensität, unerwünschte Wirkungen, Zurückhaltung gegenüber dem Einsatz von Statinen und der Verlust von Patienten in der Nachsorge können dazu beitragen, dass LDL-C-Ziele nicht erreicht werden.

Die bevorzugte Strategie besteht daher in einer frühzeitigen Einleitung einer intensiven LDL-C-Senkung:

Statintherapie während der ACS-Episode sofort beginnen.
Einen oder mehrere Nicht-Statin-Wirkstoffe mit nachgewiesenem kardiovaskulärem Nutzen hinzufügen, wenn die erwartete LDL-C-Senkung durch die Statintherapie allein nicht ausreicht.
Die Kombinationstherapie entsprechend der zusätzlich erforderlichen Senkung und der bisherigen lipidsenkenden Behandlung des Patienten auswählen.
Das LDL-C 4–6 Wochen nach Beginn oder Intensivierung der Behandlung erneut bestimmen.
Die LDL-C-senkende Behandlung lebenslang bis zum empfohlenen Zielwert fortführen.

Die Hinzunahme von Ezetimib zur Statintherapie in der frühen Phase nach einem ACS war mit einer zusätzlichen LDL-C-Senkung und einer geringen, aber signifikanten Reduktion unerwünschter kardiovaskulärer Ereignisse verbunden. Eine sehr intensive LDL-C-Senkung, die in der Akutphase eingeleitet wurde, erwies sich in kleinen Studien als durchführbar und sicher; eine Akutbehandlung mit monoklonalen PCSK9-Antikörpern war in den zitierten Studien mit Verbesserungen der Größe und Zusammensetzung von Koronarplaques verbunden.

Das Ausgangsmaterial unterstützt nach ACS das Prinzip „früher, niedriger und besser“, enthält jedoch keine spezifischen LDL-C-Zielwerte oder ein vollständiges, wirkstoffspezifisches Dosierungsprotokoll für die Akuttherapie des ACS.

Strategien zur Triglyzeridsenkung

Triglyzeride sind mit dem Koronarrisiko assoziiert, wobei dieser Zusammenhang als weniger ausgeprägt beschrieben wird als derjenige des LDL-C. Eine genetische Aktivierung der Lipoproteinlipase senkt die Serumtriglyzeride und ist mit einer geringeren Inzidenz einer koronaren Herzkrankheit verbunden. Die pharmakologische Senkung mäßig erhöhter Triglyzeride mit Pemafibrat reduzierte kardiovaskuläre Ereignisse in einer großen klinischen Studie jedoch nicht.

Im Gegensatz dazu war Icosapent-Ethyl bei Patienten mit moderater Hypertriglyzeridämie mit einer Reduktion ischämischer Ereignisse einschließlich kardiovaskulärer Todesfälle um 25 % verbunden. Ob der Nutzen durch die Triglyzeridsenkung selbst vermittelt wurde, bleibt unklar.

Weitere neuartige Ansätze umfassen die Hemmung des Angiopoietin-like-Proteins 3 (ANGPTL3). In einer kleinen Phase-II-Studie mit Patienten mit schwerer Hypertriglyzeridämie variierte das Ansprechen auf Evinacumab je nach Genotyp erheblich und reichte von keiner Reduktion bis zu einer Reduktion um 83 %. Ein gegen den ANGPTL3/8-Komplex gerichteter Antikörper wird in frühen Studien ebenfalls hinsichtlich seines Potenzials untersucht, sowohl Triglyzeride als auch LDL-C zu senken.

Mehrere Arzneimittel können das Lipidprofil verschlechtern. Thiaziddiuretika können die Triglyzeride erhöhen; nichtselektive Betablocker können die Triglyzeride erhöhen und das HDL-Cholesterin senken; Retinsäure, Östrogene, Kortikosteroide und Immunsuppressiva können die Triglyzeride erhöhen. Anabole Steroide können eine Hypertriglyzeridämie und sehr niedrige HDL-Cholesterinwerte verursachen. Atypische Antipsychotika, einige Antidepressiva und eine hochaktive antiretrovirale Therapie können Lipoproteinanomalien und Stoffwechselstörungen hervorrufen.

Auf Lipoprotein(a) gerichtete Therapien

Erhöhtes Lipoprotein(a) ist mit mehreren Mechanismen verbunden, die das kardiovaskuläre Risiko erhöhen können, darunter eine beschleunigte Atherogenese, eine verstärkte vaskuläre Entzündung, eine Verschlechterung der kalzifizierenden Aortenstenose und die Förderung eines prothrombotischen Zustands.

Da keine spezifischen, etablierten Lipoprotein(a)-senkenden Wirkstoffe verfügbar sind, besteht die Behandlung in einer intensiven Kontrolle anderer kardiovaskulärer Risikofaktoren, angepasst an das Gesamtrisiko und die Lipoprotein(a)-Konzentration. Bei Patienten mit sehr hohen Lipoprotein(a)-Werten und einer progredienten kardiovaskulären Erkrankung kann eine Lipoproteinapherese erwogen werden.

Die meisten LDL-C-senkenden Wirkstoffe haben nur geringe oder keine Auswirkungen auf Lipoprotein(a), obwohl gegen PCSK9 gerichtete Therapien und Obicetrapib moderate Reduktionen bewirken können. Hepatozyten-gerichtete Antisense-Oligonukleotide und siRNA-Therapien haben deutliche biochemische Reduktionen erzielt und werden hinsichtlich kardiovaskulärer Endpunkte untersucht.

Pelacarsen

Pelacarsen ist ein gegen das LPA-Gen gerichtetes Antisense-Oligonukleotid. In einer Dosisfindungsstudie mit Patienten mit manifester kardiovaskulärer Erkrankung und Lipoprotein(a)-Konzentrationen von mindestens 60 mg/dL senkte Pelacarsen Lipoprotein(a) dosisabhängig um bis zu 80 %, unabhängig von der Isoformgröße oder genetischen Variante. Reaktionen an der Injektionsstelle waren die häufigsten unerwünschten Ereignisse. Eine Phase-III-Endpunktstudie untersucht die Wirkung auf kardiovaskuläre Ereignisse.

Olpasiran und verwandte Wirkstoffe

Olpasiran ist eine siRNA, die die hepatische Synthese von Lipoprotein(a) unterdrückt. Bei Patienten mit manifester ASCVD und Lipoprotein(a)-Konzentrationen über 150 nmol/L senkte es Lipoprotein(a) dosisabhängig um bis zu 100 %; Reaktionen an der Injektionsstelle waren die häufigsten unerwünschten Ereignisse.

Weitere siRNA-Therapien, darunter Zerlasiran und Lepodisiran, befinden sich in der klinischen Entwicklung. Muvalaplin ist ein orales niedermolekulares Präparat, das die Bildung von Lipoprotein(a) durch Blockade der Interaktion zwischen Apolipoprotein(a) und Apolipoprotein B100 hemmt; es kann Lipoprotein(a) um bis zu etwa 65 % senken.

Ob sich diese biochemischen Effekte in einer Verringerung kardiovaskulärer Ereignisse niederschlagen, wird weiterhin untersucht.

Antiinflammatorische Therapie als Ergänzung zur Lipidsenkung

Entzündung ist ein modifizierbarer Faktor der Atherothrombose. Statine und Agonisten des Glukagon-like-Peptid-1-Rezeptors können zusätzlich zu ihren primären metabolischen Wirkungen antiinflammatorische Effekte ausüben, während andere Therapien gezielt die Entzündung hemmen.

Canakinumab, ein monoklonaler Antikörper gegen Interleukin-1β, senkte das hochsensitive C-reaktive Protein und Interleukin-6, ohne die Lipidwerte zu verändern, und reduzierte bei Patienten mit vorausgegangenem Myokardinfarkt und hochsensitivem C-reaktivem Protein ≥2 mg/L moderat einen kombinierten Endpunkt aus kardiovaskulärem Tod, Myokardinfarkt und Schlaganfall. Die Gesamtmortalität wurde nicht gesenkt; außerdem traten tödliche Infektionen häufiger auf. Daher wird die klinische Entwicklung für diese Indikation nicht fortgesetzt.

Niedrig dosiertes Methotrexat reduzierte kardiovaskuläre Ereignisse nicht und beeinflusste bei der untersuchten Dosis auch inflammatorische Biomarker nicht.

Colchicin ist die aussichtsreichste derzeit verfügbare antiinflammatorische Option, die im Ausgangsmaterial beschrieben wird. Es hemmt die Chemotaxis und Phagozytose entzündlicher Zellen, reduziert die Expression von Adhäsionsmolekülen und beeinflusst die Zytokinproduktion. Bei Patienten, die innerhalb von 30 Tagen nach einem Myokardinfarkt behandelt wurden, reduzierte Colchicin 0,5 mg einmal täglich per os über einen Zeitraum von etwa 2 Jahren den primären ischämischen Endpunkt; gleichzeitig trat eine Pneumonie häufiger auf und die Gesamtmortalität wurde nicht gesenkt. Bei Patienten mit stabiler ischämischer Herzerkrankung reduzierte Colchicin 0,5 mg einmal täglich über etwa 3 Jahre den primären kombinierten Endpunkt; es wurde jedoch eine erhöhte Zahl nicht kardiovaskulärer Todesfälle beobachtet, und die kardiovaskuläre Mortalität verbesserte sich nicht.

Niedrig dosiertes Colchicin kann als Ergänzung zu einer leitliniengerechten präventiven Behandlung bei Patienten mit stabiler ischämischer Herzerkrankung erwogen werden, die trotz maximal verträglicher Therapie ein hohes Risiko aufweisen. Wegen der engen therapeutischen Breite ist Vorsicht erforderlich. Der Wirkstoff hat eine von der renalen Clearance abhängige lange Halbwertszeit, wird über CYP3A4 metabolisiert und ist ein Substrat des P-Glykoproteins; diese Eigenschaften bergen klinisch bedeutsame Interaktionsrisiken und erfordern eine zusätzliche Überwachung.

Weitere für das Lipidmanagement relevante kardiovaskuläre Therapien

Angiotensin-konvertierende-Enzym-Hemmer und Angiotensinrezeptorblocker werden nach Myokardinfarkt, bei Hypertonie, chronischer ischämischer Herzerkrankung und Hochrisiko-Gefäßerkrankungen wie Diabetes häufig eingesetzt. Ihr Nutzen ist bei Patienten mit erhöhtem Risiko am deutlichsten, insbesondere bei Patienten mit Diabetes oder linksventrikulärer Dysfunktion sowie bei Patienten, deren Blutdruck und LDL-C trotz anderer Therapie unzureichend kontrolliert sind. Eine routinemäßige Anwendung bei Patienten mit normaler linksventrikulärer Funktion, die Blutdruck- und LDL-C-Ziele bereits erreicht haben, reduziert Ereignisse nicht und ist nicht kosteneffektiv.

Natrium-Glukose-Cotransporter-2-Inhibitoren haben bei Patienten mit und ohne Diabetes und reduzierter linksventrikulärer Auswurffraktion kardiovaskuläre und renoprotektive Wirkungen. Sie fördern die Gewichtsabnahme, senken den Blutdruck und reduzieren das Plasmavolumen.

Nichtsteroidale Antirheumatika sollten bei Patienten mit ischämischer Herzerkrankung im Allgemeinen vermieden werden, da sie mit einem geringen, aber nachweisbaren Anstieg des Risikos für Myokardinfarkt und Mortalität verbunden sein können. Falls sie erforderlich sind, sollte der Wirkstoff mit dem geringsten Risiko in der niedrigsten wirksamen Dosis über den kürzest möglichen Zeitraum eingesetzt werden; im Ausgangsmaterial wird die gleichzeitige Gabe von Aspirin empfohlen.

Leitliniengerechte Kontrolle und Nachsorge

Die wichtigsten Anforderungen an die Verlaufskontrolle sind die klinische Beurteilung der Verträglichkeit, die Beachtung der Adhärenz, die Überprüfung von Arzneimittelinteraktionen und serielle LDL-C-Messungen.

Das LDL-C sollte 4–6 Wochen nach folgenden Maßnahmen kontrolliert werden:

Beginn einer lipidsenkenden Therapie;
Änderung der Dosis oder Behandlungskombination;
Intensivierung der Therapie während oder nach einem ACS.

Da das Ansprechen auf die Behandlung interindividuell variiert, ist eine biochemische Bestätigung erforderlich, anstatt sich ausschließlich auf die erwartete durchschnittliche Reduktion zu verlassen. Nach einem ACS sollte die lipidsenkende Therapie lebenslang fortgeführt werden, mit fortlaufenden Bemühungen, den empfohlenen LDL-C-Zielwert aufrechtzuerhalten.

Die Nachsorge sollte auch statinassoziierte Symptome, mögliche Leberenzymveränderungen, glykämische Effekte und Arzneimittelinteraktionen berücksichtigen. Bei Patienten, die Colchicin erhalten, erfordern die renale Clearance, der CYP3A4-Metabolismus und die Substrateigenschaft für P-Glykoprotein besondere Aufmerksamkeit hinsichtlich der Begleitmedikation und der Überwachung auf Toxizität.

Prognose und offene Fragen

Eine intensive LDL-C-Senkung ist nach einem ACS mit besseren Ergebnissen verbunden; die verfügbare Evidenz unterstützt einen frühen Therapiebeginn und eine rasche Intensivierung. Inclisiran ermöglicht eine anhaltende LDL-C-Senkung um etwa 50 % bei zweimal jährlicher Gabe und ist im Allgemeinen gut verträglich, wobei Reaktionen an der Injektionsstelle häufiger auftreten als unter Placebo.

Der definitive Einfluss von Inclisiran auf kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität muss durch eine dedizierte Endpunktstudie noch nachgewiesen werden. Ebenso sind die klinischen Vorteile von Therapien, die primär gegen Lipoprotein(a), ANGPTL3 oder neuere PCSK9-Signalwege gerichtet sind, weiterhin ungewiss. Eine antiinflammatorische Behandlung hat gezeigt, dass Entzündung therapeutisch modifizierbar ist; das Ausbleiben einer konsistenten Reduktion der Gesamtmortalität sowie infektiöse oder andere nicht kardiovaskuläre Sicherheitssignale schränken die derzeitige Anwendung jedoch ein.

Die zukünftige Entwicklung des Lipidmanagements wird wahrscheinlich zunehmend lang wirksame Therapien, eine an der erforderlichen LDL-C-Senkung ausgerichtete Kombinationstherapie und Wirkstoffe umfassen, die sich gegen Residualrisiken wie Lipoprotein(a), triglyceridreiche Lipoproteine und vaskuläre Entzündung richten. siRNA, Antisense-Oligonukleotide, oral bioverfügbare Inhibitoren und Gen-Editing-Strategien werden sämtlich untersucht; ihr endgültiger Stellenwert in der routinemäßigen kardiovaskulären Prävention hängt jedoch von der Bestätigung eines langfristigen klinischen Nutzens und einer langfristigen Sicherheit ab.

Inclisiran und neuartige lipidsenkende Wirkstoffe