Hypothyreose

Zusammenfassung

Hypothyreose bezeichnet eine unzureichende Versorgung der Körpergewebe mit Schilddrüsenhormon. Die primäre Hypothyreose wird durch Erkrankungen oder Behandlungen verursacht, die die Schilddrüse betreffen, und ist die mit Abstand häufigste Form. Die zentrale Hypothyreose wird durch Erkrankungen der Hypophyse oder des Hypothalamus verursacht.

Die Diagnose ist in erster Linie biochemisch:

Die Symptome sind häufig unspezifisch. Typische Beschwerden sind Müdigkeit, Kälteempfindlichkeit, Obstipation, trockene Haut, kognitive Verlangsamung, depressive Verstimmung, Myalgien und eine gewisse Gewichtszunahme. Die Diagnose darf daher nicht allein aufgrund von Symptomen oder des Nachweises von Schilddrüsenantikörpern gestellt werden.

Levothyroxin ist die Therapie der ersten Wahl bei manifester primärer Hypothyreose. Die Dosis wird an Alter, Körpergewicht, verbliebene Schilddrüsenfunktion, Schwangerschaft, Herzerkrankung und Therapieziel angepasst. TSH wird in der Regel 6 bis 8 Wochen nach Therapiebeginn oder Dosisänderung kontrolliert. Nach Erreichen einer stabilen Dosis genügt meist eine jährliche Kontrolle.

Eine subklinische Hypothyreose sollte durch eine erneute Messung bestätigt werden, bevor eine Behandlung erwogen wird. Der Nutzen einer Behandlung ist für die meisten nicht schwangeren Erwachsenen mit leichter TSH-Erhöhung und normalem freiem T4 gering. Eine Behandlung wird vor allem erwogen bei wiederholt gemessenem TSH von mindestens 10 mIE/L, Schwangerschaft oder Kinderwunsch, deutlichen Symptomen bei jüngeren Patienten, Struma, positiven TPO-Antikörpern oder hohem Progressionsrisiko.

Die Kombination von Levothyroxin und Liothyronin ist keine Standardtherapie. Randomisierte Studien haben im Vergleich zu Levothyroxin allein keine konsistente Verbesserung von Lebensqualität, depressiven Symptomen, Lipiden oder Herzfrequenz gezeigt. Ein zeitlich begrenzter, fachärztlich geleiteter Therapieversuch kann in Ausnahmefällen erwogen werden, nachdem andere Ursachen fortbestehender Symptome abgeklärt wurden.

Verdacht auf zentrale Hypothyreose, Schwangerschaft, schwere Herzerkrankung, ausgeprägte Symptome mit reduziertem Allgemeinzustand, Therapieresistenz oder Verdacht auf Myxödemkoma rechtfertigen eine zeitnahe fachärztliche Beurteilung.

Hintergrund und Epidemiologie

Definition

Die Hypothyreose ist ein klinischer und biochemischer Zustand mit unzureichender Schilddrüsenhormonwirkung. T4 fungiert weitgehend als Prohormon und wird intrazellulär durch Dejodasen in das aktivere T3 umgewandelt. Schilddrüsenhormone beeinflussen unter anderem Grundumsatz, Wärmeproduktion, Herzfunktion, Lipidstoffwechsel, gastrointestinale Motilität, neuromuskuläre Funktion und das zentrale Nervensystem.

Das Spektrum reicht von der völlig asymptomatischen subklinischen Hypothyreose über den manifesten Hormonmangel bis hin zum seltenen, lebensbedrohlichen Myxödemkoma. Die Ausprägung der Symptome korreliert nur unvollständig mit TSH und freiem T4. Die Diagnose muss daher auf Laborwerten im klinischen Kontext beruhen [1].

Häufigkeit

Die Hypothyreose gehört zu den häufigsten endokrinen Erkrankungen. Die Häufigkeit variiert mit Altersstruktur und Geschlechterverteilung der Bevölkerung, Jodzufuhr, diagnostischen Grenzwerten und dem Anteil bereits behandelter Personen. In einer Metaanalyse europäischer Bevölkerungsstudien betrug die gepoolte Prävalenz der diagnostizierten und nicht diagnostizierten Hypothyreose etwa 3 Prozent. Die Häufigkeit einer nicht diagnostizierten Hypothyreose wurde auf etwa 5 Prozent geschätzt, wobei die Mehrzahl dieser Fälle subklinisch war. Die Inzidenz wurde auf etwa 226 Fälle pro 100 000 Personen und Jahr geschätzt [2].

Die Hypothyreose ist bei Frauen deutlich häufiger, und die Prävalenz nimmt mit steigendem Alter zu. Eine leichte TSH-Erhöhung ist besonders bei älteren Menschen häufig. Da sich der obere Bereich der TSH-Verteilung mit dem Alter nach oben verschiebt, kann die Verwendung desselben Referenzbereichs für alle Altersgruppen zu Überdiagnostik und Übertherapie beitragen.

Ursachen

Primäre Hypothyreose

Die chronische Autoimmunthyreoiditis, üblicherweise als Hashimoto-Thyreoiditis bezeichnet, ist in Regionen mit ausreichender Jodversorgung die häufigste Ursache. Sie ist gekennzeichnet durch eine lymphozytäre Entzündung, eine progrediente Zerstörung der Schilddrüsenfollikel und häufig Antikörper gegen Thyreoperoxidase oder Thyreoglobulin. Eine genetische Suszeptibilität wirkt mit Umweltfaktoren und immunologischer Regulation zusammen [3].

Weitere Ursachen sind:

• Totale oder partielle Thyreoidektomie.
• Radiojodtherapie.
• Externe Strahlentherapie der Halsregion.
• Ausgeprägter Jodmangel oder eine sehr hohe Jodzufuhr.
• Arzneimittel, insbesondere Amiodaron, Lithium, Interferon und bestimmte Tyrosinkinase-Inhibitoren.
• Immuntherapie mit Immuncheckpoint-Inhibitoren.
• Destruierende Thyreoiditis nach einer vorübergehenden thyreotoxischen Phase.
• Infiltrative Erkrankungen.
• Angeborene Störungen der Schilddrüsenentwicklung oder der Hormonsynthese.

Amiodaron enthält viel Jod und beeinflusst mehrere Schritte des Schilddrüsenhormonstoffwechsels. Eine systematische Übersichtsarbeit von 29 Studien mit gut 14 000 Personen schätzte die Prävalenz der amiodaroninduzierten Hypothyreose auf 14 Prozent [4]. Eine manifeste amiodaroninduzierte Hypothyreose wird mit Levothyroxin behandelt, und ein Absetzen von Amiodaron ist nicht immer erforderlich. Die Entscheidung sollte anhand der kardiologischen Indikation und in Absprache mit einem Kardiologen getroffen werden [5].

Immuncheckpoint-Inhibitoren können eine destruierende Thyreoiditis verursachen, die häufig mit einer kurzen thyreotoxischen Phase beginnt und anschließend in eine Hypothyreose übergeht. Die Hypothyreose bleibt oft dauerhaft bestehen. TSH und freies T4 sollten vor Therapiebeginn und regelmäßig während der Behandlung kontrolliert werden. Ein niedriges freies T4 zusammen mit niedrigem oder inadäquat normalem TSH kann in diesem Zusammenhang auch auf eine Hypophysitis und eine zentrale Hypothyreose zurückzuführen sein [6].

Zentrale Hypothyreose

Die zentrale Hypothyreose beruht auf einer unzureichenden Stimulation der Schilddrüse durch Hypophyse oder Hypothalamus. Zu den Ursachen gehören:

• Hypophysentumor oder anderer sellärer Prozess.
• Operation oder Strahlentherapie im Bereich der Hypophyse.
• Hypophysitis, einschließlich immuntherapieinduzierter Hypophysitis.
• Schädel-Hirn-Trauma.
• Infiltrative Erkrankung.
• Hypophyseninfarkt oder Hypophysenapoplexie.
• Angeborene und genetische Erkrankungen.

Die zentrale Hypothyreose ist selten, aber klinisch bedeutsam, da ein normales TSH die Diagnose nicht ausschließt. TSH kann trotz erniedrigtem freiem T4 niedrig, normal oder leicht erhöht sein.

Transiente Hypothyreose

Eine transiente Hypothyreose kann nach subakuter Thyreoiditis, Post-partum-Thyreoiditis, stummer Thyreoiditis oder arzneimittelinduzierter destruierender Thyreoiditis auftreten. Die Notwendigkeit einer fortgesetzten Behandlung sollte daher überprüft werden, wenn die Ätiologie für einen vorübergehenden Verlauf spricht.

Risikogruppen

Eine Laboruntersuchung sollte insbesondere erwogen werden bei:

• Symptomen oder klinischen Befunden, die mit einer Hypothyreose vereinbar sind.
• Anderen Autoimmunerkrankungen, zum Beispiel Typ-1-Diabetes, Zöliakie, Morbus Addison, Autoimmungastritis oder Vitiligo.
• Familiärer Belastung mit autoimmuner Schilddrüsenerkrankung.
• Früherer Schilddrüsenoperation, Radiojodtherapie oder Strahlentherapie des Halses.
• Behandlung mit Amiodaron, Lithium oder Immuncheckpoint-Inhibitoren.
• Struma.
• Infertilität, Zyklusstörungen oder Schwangerschaftsplanung.
• Hyperprolaktinämie.
• Ungeklärter Hyponatriämie, Makrozytose, Anämie, Hyperlipidämie oder erhöhter Kreatinkinase.
• Hypophysen- oder Hypothalamuserkrankung.
• Down-Syndrom oder Turner-Syndrom.

Ein generelles Screening aller asymptomatischen Erwachsenen ist wissenschaftlich nicht eindeutig belegt. Eine gezielte Laboruntersuchung auf Grundlage von Symptomen und Risikofaktoren ist besser etabliert.

Pathophysiologie

Bei der primären Hypothyreose nimmt die Produktion von T4 und T3 in der Schilddrüse ab. Die Hypophyse reagiert mit einer gesteigerten TSH-Sekretion. Da die Beziehung zwischen freiem T4 und TSH logarithmisch ist, kann eine geringe Abnahme des freien T4 zu einem deutlichen Anstieg des TSH führen. TSH ist daher ein empfindlicher Parameter bei primärer Hypothyreose.

Bei der zentralen Hypothyreose ist das TSH-Signal unzureichend oder biologisch weniger aktiv. TSH kann dann trotz eines klinisch relevanten T4-Mangels innerhalb des Referenzbereichs des Labors liegen. Das freie T4 ist daher bei zentraler Hypothyreose der wichtigste Parameter sowohl für die Diagnose als auch für die Dosissteuerung [7].

Eine unbehandelte manifeste Hypothyreose kann zu Folgendem führen:

• Erhöhter systemischer Gefäßwiderstand und vermindertes Herzzeitvolumen.
• Bradykardie und diastolische Dysfunktion.
• Erhöhtes LDL-Cholesterin und erhöhte Triglyceride.
• Verminderte gastrointestinale Motilität.
• Verminderte renale Durchblutung und mitunter Hyponatriämie.
• Neuromuskuläre Dysfunktion und erhöhte Kreatinkinase.
• Zyklusstörungen, Anovulation und eingeschränkte Fertilität.
• Kognitive und affektive Beeinträchtigung.

Die Hypothyreose ist mit Depression assoziiert, der Zusammenhang ist jedoch schwächer als mitunter angenommen. In einer Metaanalyse mit 348 014 Teilnehmern betrug die Odds Ratio für eine klinische Depression 1,30. Der Zusammenhang war bei manifester Hypothyreose deutlicher als bei subklinischer [8].

Die manifeste Hypothyreose ist zudem mit einem ungünstigen kardiovaskulären Risikoprofil assoziiert, vermittelt über Effekte auf Lipide, Blutdruck, Endothel, Inflammation und Insulinresistenz [9]. Beobachtungsdaten zeigen einen Zusammenhang mit einer schlechteren Prognose bei Herzinsuffizienz, doch der Einfluss von Komorbidität und Krankheitsschwere macht die Kausalität unsicher [10].

Klinisches Bild

Häufige Symptome

Die Symptome entwickeln sich oft langsam und sind unspezifisch. Am häufigsten sind:

• Müdigkeit und vermehrtes Schlafbedürfnis.
• Kälteempfindlichkeit.
• Trockene Haut.
• Obstipation.
• Konzentrationsstörungen und verlangsamtes Denken.
• Depressive Verstimmung.
• Myalgien, Muskelkrämpfe oder Schwäche.
• Arthralgien.
• Heiserkeit.
• Haarausfall oder brüchiges Haar.
• Zyklusstörungen oder Hypermenorrhö.
• Verminderte Libido.
• Gewichtszunahme.
• Parästhesien, mitunter Karpaltunnelsyndrom.

Die Gewichtszunahme ist meist mäßig und beruht teilweise auf Flüssigkeitsretention. Eine ausgeprägte Adipositas lässt sich selten allein durch eine Hypothyreose erklären. Nach Thyreoidektomie zeigte eine Metaanalyse eine durchschnittliche Gewichtszunahme von etwa 2 kg, mit großer Variation zwischen den Studien und stärkerer Gewichtszunahme bei Personen, die wegen einer Hyperthyreose operiert worden waren [11].

Klinische Befunde

Mögliche Befunde sind:

• Trockene, kalte oder raue Haut.
• Periorbitale Schwellung.
• Bradykardie.
• Verlangsamte Muskeleigenreflexe mit verzögerter Relaxation.
• Verlangsamte Sprache oder heisere Stimme.
• Diffuse Struma oder atrophe Schilddrüse.
• Nicht eindrückbare Ödeme bei ausgeprägtem Myxödem.
• Hypothermie bei schwerer Erkrankung.
• Kognitive Beeinträchtigung.
• Pleura- oder Perikarderguss bei ausgeprägter Hypothyreose.

Das Fehlen typischer Untersuchungsbefunde schließt eine Hypothyreose nicht aus. Bei älteren Menschen kann das Beschwerdebild von kognitivem Abbau, Depression, Sturzneigung, Obstipation, Herzinsuffizienz oder Funktionsverlust dominiert sein.

Neuropsychiatrische Manifestationen

Eine Hypothyreose kann zu depressiver Verstimmung, kognitiver Verlangsamung und Gedächtnisstörungen beitragen. Eine schwere unbehandelte Hypothyreose kann selten eine Psychose hervorrufen. Eine systematische Auswertung publizierter Fälle von Myxödempsychose zeigte, dass Wahnvorstellungen und Halluzinationen häufig waren, während klassische körperliche Hypothyreosesymptome fehlen konnten. Über 90 Prozent erholten sich nach der Behandlung, häufig mit Levothyroxin und kurzzeitiger antipsychotischer Therapie [12].

Bewegungsstörungen sind ungewöhnlich, doch die Hypothyreose kann unter anderem mit Parkinsonismus, Tremor, Myoklonus und Ataxie assoziiert sein. Ein gleichzeitiges Auftreten bedeutet jedoch nicht automatisch einen kausalen Zusammenhang [13].

Myxödemkoma

Das Myxödemkoma ist eine seltene, lebensbedrohliche Manifestation einer schweren Hypothyreose. Der Patient muss nicht komatös sein. Der Zustand ist zu vermuten bei Kombinationen aus:

• Bewusstseinsminderung.
• Hypothermie.
• Bradykardie.
• Hypoventilation.
• Hypotonie.
• Hyponatriämie.
• Hypoglykämie.
• Auslösender Infektion, Kälteexposition, sedierenden Arzneimitteln, Schlaganfall, Trauma oder Myokardinfarkt.

Der Zustand erfordert eine sofortige stationäre Aufnahme, intensivmedizinische Überwachung, eine intravenöse Schilddrüsenhormontherapie, eine empirische Glukokortikoidtherapie bis zum Ausschluss einer Nebennierenrindeninsuffizienz sowie die Behandlung der auslösenden Ursache. Eine aktive rasche Wiedererwärmung sollte vermieden werden, da eine periphere Vasodilatation den Kreislauf verschlechtern kann.

Differenzialdiagnosen

Die Symptome der Hypothyreose überschneiden sich mit vielen häufigen Erkrankungen. Ein erhöhtes TSH sollte zudem unter Berücksichtigung von freiem T4, Abnahmesituation, Medikation und einer etwaigen vorübergehenden Erkrankung beurteilt werden.

Bei akuter schwerer Erkrankung kann T3 frühzeitig abfallen, und TSH sowie freies T4 können sich in einer Weise verändern, die nicht einer primären Schilddrüsenerkrankung entspricht. Schilddrüsenwerte sollten daher im Krankenhaus nicht routinemäßig ohne klinische Fragestellung bestimmt werden. Zeigt eine dennoch durchgeführte Bestimmung eine mäßige Abweichung, sollte sie häufig nach der Genesung wiederholt werden.

Biotin in Nahrungsergänzungsmitteln kann bestimmte immunologische Analyseverfahren stören. Auch heterophile Antikörper, Autoantikörper gegen Analyten und andere Laborprobleme können zu irreführenden Ergebnissen führen. Eine Interferenz ist zu vermuten, wenn Laborwerte untereinander widersprüchlich sind oder nicht zur Klinik passen. In diesem Fall sollte Rücksprache mit dem Labor gehalten und eine Analyse mit einer anderen Methode erwogen werden [14].

Diagnostik

Anamnese

Zu erfragen sind:

• Beginn, Dauer und Verlauf der Symptome.
• Frühere Schilddrüsenerkrankung, Operation, Radiojodtherapie oder Strahlentherapie.
• Schwangerschaft, Postpartalperiode und Kinderwunsch.
• Autoimmunerkrankungen beim Patienten und in der Familie.
• Kopfschmerzen, Sehstörungen, Amenorrhö, Galaktorrhö oder andere Zeichen einer Hypophysenerkrankung.
• Medikation, insbesondere Amiodaron, Lithium, Tyrosinkinase-Inhibitoren und Immuntherapie.
• Nahrungsergänzungsmittel, insbesondere Biotin, Eisen, Kalzium und Algenprodukte.
• Alkohol, Schlaf, Gewichtsveränderung und psychische Gesundheit.
• Adhärenz und Einnahmemodus bei bereits behandelten Patienten.
• Gastrointestinale Symptome, die auf Zöliakie, Gastritis oder eine andere Malabsorption hinweisen können.

Körperliche Untersuchung

Zu untersuchen sind:

• Allgemeinzustand, Temperatur, Puls und Blutdruck.
• Größe, Konsistenz, Druckschmerzhaftigkeit und Knotigkeit der Schilddrüse.
• Haut, Haare, Ödeme und periorbitale Schwellung.
• Herz und Lunge.
• Muskeleigenreflexe, Muskelkraft und neurologischer Status.
• Zeichen anderer Autoimmunerkrankungen.
• Gesichtsfeld und Hirnnerven bei Verdacht auf einen Hypophysenprozess.

Basislabor

Erstlinienparameter sind:

1. TSH.
2. Freies T4, wenn TSH auffällig ist oder eine zentrale Hypothyreose vermutet wird.

Bei klarem Verdacht auf eine Hypophysen- oder Hypothalamuserkrankung sollen TSH und freies T4 direkt gemeinsam angefordert werden. TSH allein reicht nicht aus.

T3 oder freies T3 ist bei der Abklärung einer Hypothyreose normalerweise nicht erforderlich. T3 kann lange im Referenzbereich liegen und ist daher ein weniger sensitiver Parameter.

TPO-Antikörper

TPO-Antikörper sollten einmalig bei neu diagnostizierter primärer Hypothyreose oder wiederholt nachgewiesener subklinischer Hypothyreose mit unklarer Ätiologie bestimmt werden. Ein positiver Befund stützt eine Autoimmunthyreoiditis und bedeutet ein höheres Risiko für die Progression von einer subklinischen zu einer manifesten Hypothyreose.

Der Antikörpertiter dient nicht zur Steuerung der Levothyroxindosis und muss nicht im Verlauf kontrolliert werden. Positive TPO-Antikörper bei normalem TSH und freiem T4 sind für sich genommen keine Indikation für Levothyroxin.

Ergänzende Laboruntersuchungen

Ergänzende Laboruntersuchungen richten sich nach der Klinik und können umfassen:

• Blutbild und Ferritin.
• Natrium, Kalium und Kreatinin.
• Leberwerte.
• Lipidprofil.
• Kreatinkinase bei muskulären Symptomen.
• Glukose oder HbA1c.
• Vitamin B12 und Folsäure.
• Transglutaminase-Antikörper bei Verdacht auf Zöliakie oder unerwartet hohem Levothyroxinbedarf.
• Morgendliches Kortisol bei Verdacht auf zentrale Hypothyreose oder Nebennierenrindeninsuffizienz.
• Prolaktin, Gonadotropine, Sexualhormone und IGF-1 bei Verdacht auf Hypophyseninsuffizienz.

Wiederholte Laboruntersuchung

Ein einzelner leicht erhöhter TSH-Wert bei normalem freiem T4 sollte in der Regel nicht unmittelbar zu einer lebenslangen Behandlung führen. TSH und freies T4 sind nach etwa 2 bis 3 Monaten zu wiederholen, vorzugsweise zusammen mit TPO-Antikörpern, falls diese noch nicht bestimmt wurden.

Eine frühere Kontrolle kann erforderlich sein bei:

• Schwangerschaft oder Schwangerschaftsplanung.
• TSH von mindestens 10 mIE/L.
• Abfallendem freiem T4.
• Ausgeprägten Symptomen.
• Kindern oder Jugendlichen.
• Verdacht auf eine arzneimittelbedingte rasche Veränderung.
• Hypophysen- oder Nebennierenrindenerkrankung.

Bildgebung

Eine Sonografie der Schilddrüse ist für die Diagnose einer Hypothyreose oder einer Hashimoto-Thyreoiditis nicht routinemäßig erforderlich. Sie ist indiziert bei tastbarem Knoten, Asymmetrie, Struma, Kompressionssymptomen oder einer anderen strukturellen Fragestellung.

Bei Verdacht auf zentrale Hypothyreose sollten die übrigen hypophysären Achsen beurteilt und eine MRT der Hypophysenregion erwogen werden. Diagnostik und Therapie sollten in der Regel in Absprache mit einem Endokrinologen erfolgen [7].

Diagnosekriterien

Manifeste primäre Hypothyreose

Die Diagnose wird bei erhöhtem TSH und erniedrigtem freiem T4 gestellt. Bei sehr ausgeprägter Abweichung, typischer Klinik oder bekannter eindeutiger Ursache kann die Behandlung direkt begonnen werden. Bei unerwartetem Befundmuster sollte die Analyse verifiziert und eine Interferenz in Betracht gezogen werden.

Subklinische Hypothyreose

Die subklinische Hypothyreose ist definiert als TSH oberhalb des methodenspezifischen Referenzbereichs bei freiem T4 innerhalb des Referenzbereichs. Die Diagnose sollte in der Regel durch mindestens zwei Messungen bestätigt werden, da sich eine leichte TSH-Erhöhung häufig spontan normalisiert [15].

Der Schweregrad lässt sich praktisch einteilen in:

• Leichte subklinische Hypothyreose, TSH oberhalb der Referenzgrenze, aber unter 10 mIE/L.
• Ausgeprägte subklinische Hypothyreose, TSH von mindestens 10 mIE/L.

Die Einteilung ist klinisch nützlich, aber nicht absolut. Alter, Schwangerschaft, Symptome, Herzerkrankung, Antikörper und der methodenspezifische Referenzbereich des Labors müssen berücksichtigt werden.

Zentrale Hypothyreose

Eine zentrale Hypothyreose ist zu vermuten bei erniedrigtem freiem T4 zusammen mit niedrigem, normalem oder nur leicht erhöhtem TSH. Die Diagnose erfordert die Abwägung anderer Erklärungen für ein niedriges freies T4, insbesondere akute schwere Erkrankung, Arzneimittel und analytische Interferenz.

Vor Beginn einer Levothyroxintherapie muss ein gleichzeitiger Kortisolmangel ausgeschlossen oder behandelt werden. Schilddrüsenhormon kann sonst den Kortisolumsatz steigern und eine Nebennierenkrise auslösen. TSH kann bei zentraler Hypothyreose nicht zur Dosissteuerung herangezogen werden. Die Behandlung wird vorrangig anhand des freien T4 und der klinischen Beurteilung überwacht [7].

Euthyreote Autoimmunität

Positive TPO-Antikörper bei normalem TSH und freiem T4 bedeuten eine autoimmune Schilddrüsenerkrankung oder ein erhöhtes Risiko für eine künftige Hypothyreose, jedoch keine aktuelle Hypothyreose. Der Patient darf nicht allein aufgrund eines Antikörperbefundes als hypothyreot diagnostiziert werden.

Behandlung

Therapieziele

Ziele sind:

• Ausgleich des Hormonmangels.
• Linderung der Symptome, die tatsächlich auf die Hypothyreose zurückzuführen sind.
• Normalisierung des TSH bei primärer Hypothyreose.
• Vermeidung einer Übertherapie.
• Verringerung metabolischer und geburtshilflicher Komplikationen.
• Ein einfaches und dauerhaft umsetzbares Dosierungsschema für den Patienten.

Levothyroxin

Levothyroxin ist die Therapie der ersten Wahl und internationaler Standard. Es hat eine lange Halbwertszeit und kann einmal täglich eingenommen werden. Alternative Präparate haben keine konsistent überlegene klinische Wirksamkeit gezeigt [16].

Anfangsdosis

Bei jüngeren und ansonsten gesunden Erwachsenen mit ausgeprägter manifester Hypothyreose oder ohne verbliebene Schilddrüsenfunktion kann eine volle Substitutionsdosis von etwa 1,6 Mikrogramm pro kg Körpergewicht und Tag als Ausgangspunkt dienen. Bei Adipositas korreliert der Dosisbedarf enger mit der fettfreien Masse als mit dem tatsächlichen Körpergewicht, sodass eine Dosierung streng nach dem Gesamtkörpergewicht zu einer Übertherapie führen kann.

Eine niedrigere Anfangsdosis und eine langsamere Titration werden angewendet bei:

• Hohem Alter.
• Koronarer Herzkrankheit.
• Herzinsuffizienz oder relevanten Herzrhythmusstörungen.
• Langjähriger schwerer Hypothyreose.
• Leichter oder subklinischer Hypothyreose.

Bei bekannter koronarer Herzkrankheit werden als Anfangsdosis häufig 12,5 bis 25 Mikrogramm täglich mit vorsichtiger Steigerung verwendet. Bei älteren Menschen ohne ausgeprägte Herzerkrankung können 25 bis 50 Mikrogramm täglich angemessen sein. Die Dosiswahl muss individualisiert werden [16].

Einnahme

Levothyroxin-Tabletten sollten möglichst konsequent eingenommen werden:

• Nüchtern mit Wasser, 30 bis 60 Minuten vor dem Frühstück, oder
• Abends, mindestens 2 bis 3 Stunden nach der letzten Mahlzeit.

Entscheidend ist ein stabiler und reproduzierbarer Einnahmemodus. Abendliche und morgendliche Einnahme können gleichwertig sein, sofern der Abstand zu den Mahlzeiten ausreichend ist [17].

Eisen, Kalzium und verschiedene Antazida können die Resorption vermindern und sollten mit mehreren Stunden Abstand zu Levothyroxin eingenommen werden. Auch Kaffee, Soja, ballaststoffreiche Kost und enterale Ernährung können die Aufnahme beeinflussen. Protonenpumpeninhibitoren, atrophische Gastritis, Helicobacter pylori, Zöliakie, chronisch-entzündliche Darmerkrankungen und andere Malabsorptionszustände können den Dosisbedarf erhöhen [17].

Bei unerwartet ansteigendem TSH ist vor einer Dosiserhöhung zu prüfen:

1. Ob das Arzneimittel regelmäßig eingenommen wird.
2. Ob die Dosis zusammen mit Nahrung oder Kaffee eingenommen wird.
3. Gleichzeitige Einnahme von Eisen, Kalzium oder Antazida.
4. Neue Arzneimittel.
5. Wechsel des Präparats oder der Darreichungsform.
6. Gewichtsveränderung.
7. Schwangerschaft.
8. Gastrointestinale Erkrankung.
9. Analytische Interferenz.

Flüssiges Levothyroxin oder Weichkapseln können bei ausgeprägten Interaktionen oder Malabsorption mitunter eine stabilere Resorption ermöglichen, Verfügbarkeit und Kostenerstattung können jedoch von der schwedischen Standardbehandlung abweichen.

Behandlung der subklinischen Hypothyreose

Randomisierte Studien stützen keine routinemäßige Behandlung aller Erwachsenen mit subklinischer Hypothyreose. Eine Metaanalyse von 21 randomisierten Studien mit 2 192 Teilnehmern zeigte trotz normalisiertem TSH keine klinisch relevante Verbesserung der allgemeinen Lebensqualität oder schilddrüsenbezogener Symptome [18]. Eine nachfolgende klinische Leitlinie empfahl daher Zurückhaltung, insbesondere bei älteren Menschen und bei leichter TSH-Erhöhung [19].

Eine Behandlung sollte in der Regel erwogen werden bei:

• Wiederholt gemessenem TSH von mindestens 10 mIE/L.
• Schwangerschaft oder Kinderwunsch.
• Abfallendem freiem T4.
• Deutlichen und neu aufgetretenen Hypothyreosesymptomen bei jüngeren Patienten.
• Struma.
• Positiven TPO-Antikörpern und progredienter TSH-Erhöhung.
• Früherer Radiojodtherapie oder Schilddrüsenoperation mit zu erwartender Progression.
• Bestimmten Fällen ausgeprägter Hyperlipidämie oder hohen kardiovaskulären Risikos.

Bei TSH unter 10 mIE/L ist ein abwartendes Vorgehen mit Verlaufskontrollen häufig angemessen. Wird aufgrund von Symptomen ein Therapieversuch unternommen, sollten Ziel, Behandlungsdauer und Absetzkriterien im Voraus festgelegt werden. Normalisiert sich das TSH ohne Besserung der Symptome, sollte Levothyroxin unter kontrollierten Bedingungen abgesetzt werden können.

Eine Metaanalyse von Mortalitätsdaten fand keine übergreifende Senkung der Gesamt- oder kardiovaskulären Mortalität durch die Behandlung der subklinischen Hypothyreose. Eine mögliche Assoziation mit niedrigerer Mortalität zeigte sich bei Personen unter etwa 65 bis 70 Jahren, die Datenbasis bestand jedoch überwiegend aus Beobachtungsstudien und liefert keine gesicherte Grundlage für eine Behandlung [20].

Für die subklinische Hypothyreose wurde kein erhöhtes Frakturrisiko nachgewiesen. Dagegen sind ein niedriges TSH und eine subklinische Hyperthyreose mit einem erhöhten Risiko für Hüftfrakturen und andere Frakturen assoziiert, was die Bedeutung der Vermeidung einer Übertherapie unterstreicht [21].

Persistierende Symptome trotz normalem TSH

Ein Teil der Patienten hat trotz normalem TSH persistierende Müdigkeit, Gewichtsprobleme, depressive Verstimmung oder kognitive Beschwerden. Dies bedeutet nicht automatisch, dass die Dosis zu niedrig ist oder T3 benötigt wird.

Systematisch zu überprüfen sind:

• Adhärenz und Einnahmetechnik.
• Schlaf und Schlafapnoe.
• Depression, Angststörung und stressbedingte Erkrankung.
• Eisenmangel, Vitamin-B12-Mangel und Anämie.
• Zöliakie und andere Autoimmunerkrankungen.
• Diabetes, Nierenerkrankung und Lebererkrankung.
• Menopause.
• Arzneimittelnebenwirkungen.
• Adipositas, körperliche Inaktivität und Alkohol.
• Fehlerhafte Ausgangsdiagnose.

Wiederholte Dosiserhöhungen trotz normalem oder niedrigem TSH können zu Vorhofflimmern, Palpitationen, Angina pectoris, verminderter Knochendichte und Frakturen führen.

Liothyronin und Kombinationstherapie

Levothyroxin plus Liothyronin soll nicht routinemäßig eingesetzt werden. Eine Metaanalyse randomisierter Studien zeigte, dass die Kombinationstherapie im Vergleich zu Levothyroxin zu höheren T3- und niedrigeren T4-Werten führte, jedoch ohne gesicherte Verbesserung von Herzfrequenz, Lipiden, depressiven Symptomen oder allgemeiner Lebensqualität [22]. Ein gemeinsames Konsensusdokument amerikanischer, britischer und europäischer Schilddrüsengesellschaften stellt fest, dass bisherige klinische Studien keinen konsistenten Nutzen gezeigt haben [23].

Ein fachärztlich geleiteter, zeitlich begrenzter Therapieversuch kann in Ausnahmefällen bei einem gut informierten erwachsenen Patienten erwogen werden, der:

• Eine gesicherte primäre Hypothyreose hat.
• Unter Levothyroxin ein normales und stabiles TSH hat.
• Persistierende relevante Symptome hat.
• Auf andere wahrscheinliche Ursachen hin abgeklärt wurde.
• Nicht schwanger ist.
• Keine relevanten Herzrhythmusstörungen oder instabile Herzerkrankung hat.
• Die Unsicherheit und die Risiken versteht.

Die Behandlung sollte beendet werden, wenn eine deutliche klinische Besserung ausbleibt. Liothyronin als Monotherapie und getrockneter Schilddrüsenextrakt werden nicht empfohlen.

Nahrungsergänzungsmittel und alternative Behandlungen

Selen wird bei Hashimoto-Thyreoiditis nicht routinemäßig empfohlen. Ein Cochrane-Review fand, dass einige Studien niedrigere TPO-Antikörperspiegel zeigten, die klinische Bedeutung jedoch unklar und die Evidenz für sichere Therapieentscheidungen unzureichend war [24].

Jodsupplemente sollen ohne dokumentierten Mangel nicht gegeben werden. Hohe Joddosen, zum Beispiel aus Algenpräparaten, können sowohl eine Hypothyreose als auch eine Hyperthyreose auslösen oder verschlechtern.

Schwangerschaft

Eine manifeste Hypothyreose in der Schwangerschaft ist mit einem erhöhten Risiko unter anderem für Fehlgeburt, Frühgeburt und andere geburtshilfliche Komplikationen assoziiert. Levothyroxin ist die Therapie und soll nicht durch Liothyronin oder Schilddrüsenextrakt ersetzt werden [25].

Frauen mit bekannter Hypothyreose sollten vor der Konzeption möglichst ein gut eingestelltes TSH haben. Bei Feststellung einer Schwangerschaft muss die Levothyroxindosis häufig sofort um etwa 20 bis 30 Prozent erhöht werden. TSH und freies T4 sollten frühzeitig und anschließend etwa alle vier Wochen während der ersten Schwangerschaftshälfte sowie mindestens einmal später in der Schwangerschaft kontrolliert werden. Lokale und trimesterspezifische Referenzbereiche sind zu verwenden, sofern verfügbar [26].

Eine manifeste Hypothyreose ist stets zu behandeln. Bei subklinischer Hypothyreose sprechen Leitlinien für eine Behandlung, wenn:

• TSH 10 mIE/L überschreitet.
• TSH oberhalb des schwangerschaftsspezifischen Referenzbereichs liegt und TPO-Antikörper positiv sind.
• TSH im Rahmen einer assistierten Reproduktion deutlich erhöht ist.

Levothyroxin wird für vollständig euthyreote Frauen allein aufgrund positiver TPO-Antikörper nicht routinemäßig empfohlen. Die Evidenz für ein generelles Schilddrüsenscreening aller Schwangeren ist unsicher. Cochrane-Daten zeigen, dass ein universelles Screening mehr Fälle aufdeckt und zu mehr Behandlungen führt, eine deutliche Verbesserung maternaler oder neonataler Endpunkte wurde jedoch nicht nachgewiesen [27].

Bei Infertilität und assistierter Reproduktion ist die Datenlage für eine Behandlung leichter Abweichungen begrenzt. Ein Cochrane-Review fand keine gesicherte Verbesserung der Lebendgeburtenrate bei euthyreoten Frauen mit Schilddrüsenautoimmunität, während die Datenbasis für die subklinische Hypothyreose klein und unsicher war [28].

Nach der Entbindung kehrt die Frau in der Regel zur Dosis vor der Schwangerschaft zurück und lässt das TSH nach etwa 6 Wochen kontrollieren. Wurde Levothyroxin ausschließlich während der Schwangerschaft begonnen, kann der Bedarf individuell neu beurteilt werden.

Kinder

Die angeborene Hypothyreose wird im Neugeborenenscreening erfasst, da eine frühe Diagnose und eine sofortige Levothyroxinbehandlung für eine normale neurologische Entwicklung entscheidend sind. Kinder mit Verdacht auf Hypothyreose sollen in der pädiatrischen Fachversorgung betreut werden. Die Behandlung erfordert engmaschigere Laborkontrollen und besondere altersangepasste Zielwerte [29].

Verlaufskontrolle

Nach Therapiebeginn oder Dosisänderung

TSH ist bei primärer Hypothyreose nach 6 bis 8 Wochen zu kontrollieren. Freies T4 kann ergänzt werden bei:

• Ausgeprägter Hypothyreose.
• Schwangerschaft.
• Persistierenden Symptomen.
• Abweichendem oder schwer interpretierbarem TSH.
• Verdacht auf mangelnde Adhärenz.
• Präparatewechsel.
• Zentraler Hypothyreose.

Dosisänderungen erfolgen in der Regel in kleinen Schritten. Eine erneute Kontrolle erfolgt nach weiteren 6 bis 8 Wochen. Die vollständige Symptombesserung kann länger dauern als die biochemische Normalisierung, insbesondere nach langjähriger oder schwerer Hypothyreose.

Stabile Behandlung

Sind TSH und Dosis stabil, wird TSH in der Regel einmal jährlich kontrolliert. Eine frühere Kontrolle ist erforderlich bei:

• Neuen oder wiederkehrenden Symptomen.
• Schwangerschaft oder Schwangerschaftsplanung.
• Relevanter Gewichtsveränderung.
• Neu aufgetretener kardialer oder gastrointestinaler Erkrankung.
• Beginn oder Absetzen interagierender Arzneimittel.
• Wechsel des Levothyroxinpräparats.
• Verdacht auf mangelnde Adhärenz.
• Älteren oder gebrechlichen Patienten mit Risiko einer Übertherapie.

TPO-Antikörper müssen nicht im Verlauf kontrolliert werden.

Therapieziele

Bei primärer Hypothyreose wird ein TSH innerhalb des Referenzbereichs des Labors angestrebt. Der genaue Zielwert wird individualisiert. Es gibt keine ausreichende Evidenz dafür, dass sich alle Patienten mit einem TSH im unteren Bereich des Intervalls besser fühlen.

Bei älteren Menschen und Personen mit Herzerkrankung sollte eine vorsichtige Titration akzeptiert und ein supprimiertes TSH vermieden werden. Beobachtungsdaten sprechen dafür, dass eine manifeste Hypothyreose bei älteren Menschen mit einer erhöhten Gesamtmortalität assoziiert ist, während ein entsprechender Zusammenhang für die subklinische Hypothyreose nicht sicher nachgewiesen ist [30].

Bei zentraler Hypothyreose wird TSH nicht als Therapieziel verwendet. Das freie T4 wird in der Regel in der oberen Hälfte des Referenzbereichs gehalten, unter Berücksichtigung von Alter, Komorbidität und Symptomen. Die Blutentnahme sollte standardisiert im Verhältnis zur Levothyroxin-Tagesdosis erfolgen.

Verdacht auf Übertherapie

Zeichen sind:

• TSH unterhalb des Referenzbereichs.
• Palpitationen oder Tachykardie.
• Tremor.
• Schwitzen und Wärmeintoleranz.
• Gewichtsverlust.
• Unruhe und Schlafstörungen.
• Vorhofflimmern.
• Angina pectoris.
• Verminderte Knochendichte oder Fragilitätsfraktur.

Zu überprüfen sind Dosis, Einnahme, Gewichtsveränderung und ob der Patient versehentlich mehrere Schilddrüsenpräparate kombiniert. Eine Übertherapie ist besonders riskant bei älteren Menschen, postmenopausalen Frauen und Personen mit kardiovaskulärer Erkrankung.

Unzureichendes Therapieansprechen

Bei persistierend erhöhtem TSH trotz hoher Dosis sollte vor einer weiteren Dosiserhöhung Folgendes beurteilt werden:

1. Adhärenz.
2. Einnahme zusammen mit Nahrung oder Kaffee.
3. Eisen, Kalzium, Antazida oder enterale Ernährung.
4. Protonenpumpeninhibitoren und andere interagierende Arzneimittel.
5. Zöliakie, atrophische Gastritis, Helicobacter pylori oder chronisch-entzündliche Darmerkrankung.
6. Nephrotisches Syndrom oder anderer Proteinverlust.
7. Gewichtszunahme oder Schwangerschaft.
8. Analytische Interferenz.
9. Fehldiagnose oder zentrale hormonelle Störung.

Eine unregelmäßige Einnahme kurz vor der Blutentnahme kann ein hohes freies T4 bei weiterhin erhöhtem TSH ergeben. Dieses Muster sollte den Verdacht auf eine unregelmäßige Adhärenz wecken.

Wann ein Facharzt hinzugezogen werden sollte

Eine Überweisung an oder Konsultation mit einem Endokrinologen wird empfohlen bei:

• Verdacht auf zentrale Hypothyreose.
• Hypophysentumor oder multiplem Hypophysenhormonmangel.
• Schwangerschaft mit schwer einstellbarer Hypothyreose.
• Kindern und Jugendlichen.
• Ausgeprägter Struma, Knoten oder Kompressionssymptomen.
• Persistierend abweichenden Laborwerten trotz systematischer Abklärung.
• Ungewöhnlich hohem Levothyroxinbedarf.
• Erwägung von Liothyronin.
• Ausgeprägter Herzerkrankung, die die Titration erschwert.
• Verdacht auf Myxödemkoma.
• Komplizierter arzneimittelinduzierter Schilddrüsenerkrankung.

Quellen

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