Hyperthyreose und Thyreotoxikose

Zusammenfassung

Die Thyreotoxikose ist der klinische und biochemische Zustand, der durch eine erhöhte Exposition gegenüber Schilddrüsenhormon entsteht, unabhängig von dessen Quelle. Hyperthyreose bedeutet, dass die Schilddrüse selbst zu viel Hormon synthetisiert und freisetzt. Morbus Basedow, toxische multinoduläre Struma und toxisches Adenom verursachen daher sowohl eine Hyperthyreose als auch eine Thyreotoxikose, während eine destruierende Thyreoiditis und exogen zugeführtes Schilddrüsenhormon eine Thyreotoxikose ohne gesteigerte Hormonsynthese hervorrufen [1].

Die Diagnose wird in der Regel anhand eines niedrigen oder supprimierten TSH zusammen mit erhöhtem freiem T4, T3 oder beidem gestellt. Bei der subklinischen Hyperthyreose ist das TSH erniedrigt, während freies T4 und T3 im Referenzbereich liegen. Die ätiologische Diagnostik ist entscheidend, da Thyreostatika nur bei gesteigerter Hormonsynthese wirksam sind [2].

Morbus Basedow ist die häufigste Ursache bei jüngeren Erwachsenen. Toxische multinoduläre Struma und toxisches Adenom werden mit zunehmendem Alter häufiger. Destruierende Thyreoiditis, Arzneimittel, Jodexposition und Überdosierung von Levothyroxin sind weitere wichtige Ursachen [1,3].

Das initiale Management umfasst die Beurteilung von Kreislauf, Arrhythmie, Herzinsuffizienz, Temperatur, neurologischem Zustand und einer etwaigen Augenbeteiligung. Eine symptomatische Therapie mit Betablockern kann häufig begonnen werden, bevor die Ätiologie vollständig geklärt ist, sofern keine Kontraindikationen bestehen. Patienten mit reduziertem Allgemeinzustand, hohem Fieber, ausgeprägter Tachykardie, hämodynamisch wirksamem Vorhofflimmern, Herzinsuffizienz, Delir, Ikterus oder Verdacht auf thyreotoxische Krise müssen notfallmäßig im Krankenhaus beurteilt werden.

Bei Morbus Basedow bestehen die Therapieoptionen aus Thyreostatika, Radiojodtherapie und totaler Thyreoidektomie. Die Wahl ist individuell zu treffen, unter Berücksichtigung von Krankheitsschwere, Strumagröße, Komorbiditäten, Familienplanung, Vorliegen einer endokrinen Orbitopathie und Präferenzen des Patienten [2,4]. Bei toxischer Knotenstruma ist für eine definitive Therapie meist eine Radiojodtherapie oder Operation erforderlich. Bei destruierender Thyreoiditis werden keine Thyreostatika eingesetzt.

Hintergrund und Epidemiologie

Definitionen

Die Thyreotoxikose ist somit ein weiter gefasster Begriff als die Hyperthyreose. Die Unterscheidung ist klinisch bedeutsam. Thyreostatika hemmen die Neubildung von Hormon, beeinflussen jedoch nicht das bereits gespeicherte Hormon, das bei einer destruierenden Thyreoiditis freigesetzt wird [1].

Häufigkeit

Die Prävalenz der Hyperthyreose beträgt in europäischen Populationen etwa 0,8 Prozent und in den USA rund 1,3 Prozent. Eine manifeste Hyperthyreose liegt bei etwa 0,5 bis 0,8 Prozent vor. Die Erkrankung ist bei Frauen deutlich häufiger und nimmt mit steigendem Alter zu [1].

Morbus Basedow verursacht in jodreichen Regionen etwa 60 bis 80 Prozent der klinischen Hyperthyreosen. Die Inzidenz wird auf etwa 20 bis 30 Neuerkrankungen pro 100 000 Personen und Jahr geschätzt. Frauen sind etwa fünf- bis zehnmal häufiger betroffen als Männer [4,5]. In Regionen mit früherem oder aktuellem Jodmangel sind toxische multinoduläre Struma und toxisches Adenom relativ häufiger.

Ätiologie und Pathophysiologie

Morbus Basedow

Morbus Basedow ist eine systemische Autoimmunerkrankung. Stimulierende Antikörper gegen den TSH-Rezeptor aktivieren die Follikelzellen, was Hormonsynthese, Hormonfreisetzung und Drüsenwachstum steigert. TRAK sind daher sowohl ein ätiologischer Marker als auch ein diagnostisches Hilfsmittel [4,5].

Die Erkrankung entsteht durch ein Zusammenspiel von genetischer Suszeptibilität und Umweltfaktoren. Assoziierte Faktoren sind unter anderem weibliches Geschlecht, familiäre Belastung mit autoimmuner Schilddrüsenerkrankung, Rauchen, psychische Belastung, hohe Jodexposition und bestimmte immunmodulierende Arzneimittel. Morbus Basedow kann beispielsweise zusammen mit Typ-1-Diabetes, Zöliakie, Autoimmungastritis, Vitiligo und primärer Nebennierenrindeninsuffizienz auftreten.

Die endokrine Orbitopathie entsteht durch immunologische Aktivierung orbitaler Fibroblasten, die den TSH-Rezeptor und den Insulin-like-Growth-Factor-1-Rezeptor exprimieren. Entzündung, Glykosaminoglykan-Einlagerung, Ödem, Adipogenese und später Fibrose führen zu Protrusio bulbi, Augenmuskelbeteiligung und mitunter Kompression des N. opticus [4].

Toxische Knotenstruma

Beim toxischen Adenom oder bei der toxischen multinodulären Struma produzieren ein oder mehrere Knoten TSH-unabhängig Hormon. Die Erkrankung ist bei älteren Menschen am häufigsten und geht selten in eine Spontanremission über. Thyreostatika kontrollieren die Hormonproduktion, heilen jedoch die Autonomie nicht. Ein Rezidiv nach Absetzen ist daher zu erwarten, sofern der Patient keine definitive Therapie erhalten hat [1].

Destruierende Thyreoiditis

Bei subakuter schmerzhafter Thyreoiditis, stummer Thyreoiditis, Post-partum-Thyreoiditis und medikamenteninduzierter Thyreoiditis wird bereits gespeichertes Hormon aus geschädigten Follikelzellen freigesetzt. Die Hormonsynthese ist nicht gesteigert. Der Verlauf umfasst häufig eine thyreotoxische Phase, gelegentlich gefolgt von einer Hypothyreose und späterer Erholung.

Arzneimittel und Jod

Amiodaron kann zwei Hauptformen der Thyreotoxikose verursachen. Typ 1 ist eine jodinduzierte Hormonsynthese, meist in einer Drüse mit nodulärer Autonomie oder latentem Morbus Basedow. Typ 2 ist eine destruierende Thyreoiditis. Mischformen kommen vor [16].

Auch jodhaltige Kontrastmittel, jodhaltige Nahrungsergänzungsmittel, Interferon, Lithium, Alemtuzumab und onkologische Immuntherapeutika können eine Schilddrüsenfunktionsstörung auslösen. Die Anamnese muss daher Arzneimittel, Kontrastmitteluntersuchungen und pflanzliche Präparate umfassen.

Komplikationen

Eine unbehandelte Thyreotoxikose kann folgende Komplikationen verursachen:

• Vorhofflimmern und andere supraventrikuläre Arrhythmien
• Herzinsuffizienz und thyreotoxische Kardiomyopathie
• embolischen Schlaganfall bei Vorhofflimmern
• Muskelschwäche und Sarkopenie
• Osteoporose und Frakturen
• Menstruationsstörungen, Subfertilität und Gynäkomastie
• psychische Veränderungen, Delir oder Psychose
• thyreotoxische periodische Paralyse
• thyreotoxische Krise

Das Risiko kardiovaskulärer Komplikationen ist bei älteren Menschen besonders relevant. Klassische adrenerge Symptome können in dieser Gruppe zugleich nur diskret ausgeprägt sein.

Klinisches Bild

Häufige Symptome

Das Symptombild hängt vom Ausmaß und der Dauer der Hormonerhöhung, der Ätiologie, dem Alter des Patienten und den Komorbiditäten ab.

• Palpitationen
• Belastungsdyspnoe
• Wärmeintoleranz und Schwitzen
• Gewichtsverlust trotz erhaltenem oder gesteigertem Appetit
• Müdigkeit und proximale Muskelschwäche
• feinschlägiger Tremor
• Unruhe, Reizbarkeit und Schlafstörungen
• Konzentrationsstörungen
• erhöhte Stuhlfrequenz oder Diarrhö
• Menstruationsstörungen und verminderte Fertilität
• verminderte Libido
• Pruritus
• Durst und Polyurie

Klinische Befunde

• Sinustachykardie oder Vorhofflimmern
• warme und feuchte Haut
• feinschlägiger Handtremor
• Hyperreflexie
• proximale Muskelschwäche
• Gewichtsverlust und verminderte Muskelmasse
• systolische Hypertonie und erhöhte Blutdruckamplitude
• Struma, Knoten oder Strömungsgeräusch über der Schilddrüse
• Oberlidretraktion und starrer Blick
• periphere Ödeme oder andere Zeichen einer Herzinsuffizienz

Bei älteren Menschen kann eine apathische Thyreotoxikose auftreten. Der Patient zeigt dann vorwiegend Müdigkeit, Depression, Gewichtsverlust, Muskelschwäche, kognitive Beeinträchtigung, Vorhofflimmern oder Herzinsuffizienz ohne ausgeprägten Tremor und ohne Unruhe.

Ätiologisch wegweisende Befunde

Endokrine Orbitopathie

Häufige Symptome sind Fremdkörpergefühl, Lichtempfindlichkeit, Tränenfluss, retrobulbäre Schmerzen, Druckempfindlichkeit, Oberlidretraktion, Protrusio bulbi und Diplopie. Rauchen ist der wichtigste beeinflussbare Risikofaktor. Sowohl eine persistierende Hyperthyreose als auch eine therapieinduzierte Hypothyreose können die Augenerkrankung verschlechtern [14].

Eine notfallmäßige augenärztliche Beurteilung ist erforderlich bei:

• verminderter Sehschärfe
• verschlechtertem Farbsehen
• Gesichtsfelddefekt
• relativem afferentem Pupillendefekt
• ausgeprägter Hornhautexposition
• starken retrobulbären Schmerzen
• Verdacht auf dysthyreote Optikusneuropathie

Eine leichte Erkrankung wird vor allem mit stabiler Euthyreose, Rauchstopp, lokaler Augentherapie und gelegentlich Selen nach fachärztlicher Beurteilung behandelt. Eine aktive mittelschwere oder schwere Orbitopathie erfordert eine multidisziplinäre Behandlung. Intravenöse Glukokortikoide, häufig in Kombination mit weiterer Immunmodulation, sind eine etablierte Therapie. Eine visusbedrohende Optikusneuropathie erfordert eine sofortige Hochdosistherapie und mitunter eine notfallmäßige Orbitadekompression [15].

Thyreotoxische periodische Paralyse

Das Krankheitsbild verursacht eine akute, schmerzlose, meist proximale Muskelschwäche mit Hypokaliämie. Die Beine sind häufiger betroffen als die Arme. Die Sensibilität ist normal. Die Attacke kann durch kohlenhydratreiche Mahlzeiten, starke körperliche Belastung mit anschließender Ruhe, Alkohol oder adrenerge Belastung ausgelöst werden. Die Erkrankung ist bei Männern und bei Menschen asiatischer Herkunft häufiger, kann jedoch in allen Bevölkerungsgruppen auftreten [24].

Die Hypokaliämie beruht überwiegend auf einer intrazellulären Verschiebung und nicht auf einem Gesamtkaliummangel. Eine zu rasche oder zu hohe Kaliumzufuhr kann daher eine Rebound-Hyperkaliämie verursachen. Der Patient benötigt EKG-Monitoring, vorsichtige Kaliumsubstitution, Betablockertherapie und eine definitive Kontrolle der Hyperthyreose.

Eine chronische Thyreotoxikose kann außerdem eine langsamer entstehende proximale Myopathie verursachen. Die Muskelsymptome bessern sich in der Regel nach Wiederherstellung der Euthyreose [25].

Differenzialdiagnosen

Erkrankungen, die einer Thyreotoxikose ähneln können

• Angststörungen und Panikattacken
• Depression, Manie oder agitierte Verwirrtheit
• Phäochromozytom
• Anämie
• Malignom oder andere katabole Systemerkrankung
• chronische Infektion
• Herzrhythmusstörung anderer Genese
• Arzneimittelnebenwirkung, beispielsweise durch Psychostimulanzien oder Beta-Agonisten
• menopausale vasomotorische Symptome
• Diabetes mellitus
• primäre Hyperhidrose
• Malabsorption
• neuromuskuläre Erkrankung

Differenzialdiagnose der Ursachen einer Thyreotoxikose

Die Farbdopplersonografie kann besonders hilfreich sein, um Morbus Basedow von einer destruierenden Thyreotoxikose abzugrenzen. Eine Metaanalyse zeigte eine hohe diagnostische Genauigkeit der Flussgeschwindigkeit in den Schilddrüsenarterien, die Messung ist jedoch untersucherabhängig, und lokale Referenzwerte sollten verwendet werden [7].

Thyreoglobulin kann die Differenzialdiagnostik unterstützen. Die Konzentration ist bei destruierender Thyreoiditis häufig erhöht und bei Zufuhr von rein exogenem Hormon niedrig. Antikörper gegen Thyreoglobulin können die Bestimmung jedoch stören [8].

Diagnostik

Anamnese

Zu erfragen sind:

• Beginn, Dauer und Progression der Symptome
• Gewichtsverlust, Palpitationen, Diarrhö, Tremor und Wärmeintoleranz
• Halsschmerzen, Fieber oder Schmerzen über der Schilddrüse
• Augensymptome
• Schwangerschaft, Postpartalperiode und Familienplanung
• frühere Schilddrüsenerkrankung, Operation oder Radiojodtherapie
• familiäre Belastung mit Schilddrüsenerkrankungen und Autoimmunität
• Rauchen
• Levothyroxin, Liothyronin, Amiodaron, Lithium, Interferon und Immuntherapie
• kürzlich erfolgte Untersuchung mit jodhaltigem Kontrastmittel
• jodhaltige Nahrungsergänzungsmittel oder pflanzliche Präparate
• Biotinsupplementierung
• Adhärenz zur verordneten Therapie
• Herz-, Knochen- und Lebererkrankungen

Körperlicher Untersuchungsbefund

• Temperatur, Puls, Blutdruck, Sauerstoffsättigung und Gewicht
• Allgemeinzustand und Bewusstseinslage
• Herzrhythmus und Zeichen einer Herzinsuffizienz
• Tremor, Reflexe und proximale Muskelkraft
• Größe, Konsistenz, Druckschmerzhaftigkeit, Knoten und Strömungsgeräusch der Schilddrüse
• Oberlidretraktion, Protrusio bulbi, Okulomotorik, Hornhautbeteiligung und Visus
• Hautveränderungen
• Zeichen anderer Autoimmunerkrankungen

Basislabor

Bei Verdacht auf Thyreotoxikose:

1. TSH.
2. Freies T4.
3. T3, insbesondere bei niedrigem TSH und normalem freiem T4 oder wenn die Krankheitsschwere größer erscheint, als das freie T4 vermuten lässt.
4. TRAK bei Verdacht auf Morbus Basedow.
5. Blutbild mit Differenzierung und Leberwerte vor Beginn einer thyreostatischen Therapie.
6. Elektrolyte, Kreatinin und Glukose bei ausgeprägter Erkrankung.
7. CRP oder BSG bei Verdacht auf subakute Thyreoiditis.
8. Schwangerschaftstest, wenn eine Radiojodtherapie, eine Szintigrafie oder eine potenziell fruchtschädigende Therapie erwogen wird.
9. EKG bei Tachykardie, Palpitationen, hohem Alter oder Herzerkrankung.

TSH ist der sensitivste initiale Test bei Verdacht auf eine primäre Schilddrüsenfunktionsstörung. Ein normales TSH macht eine manifeste primäre Hyperthyreose sehr unwahrscheinlich. Freies T4 und T3 werden benötigt, um den Zustand zu klassifizieren und den Schweregrad zu beurteilen [6].

Das TSH kann noch Wochen oder Monate nach Normalisierung von freiem T4 und T3 supprimiert bleiben. Zu Beginn der Behandlung ist die Dosis daher anhand von freiem T4 und T3 und nicht allein anhand des TSH zu steuern.

Assay-Interferenz

An eine Assay-Interferenz ist zu denken, wenn die Laborbefunde nicht zu Symptomen oder klinischen Befunden passen. Biotin kann in bestimmten Assaysystemen ein falsch niedriges TSH und ein falsch hohes freies T4 oder T3 verursachen. Auch heterophile Antikörper, Autoantikörper gegen Schilddrüsenhormone und abweichende Bindungsproteine können die Bestimmungen beeinflussen. Rücksprache mit dem Labor halten und die Probe bei Bedarf mit einer anderen Methode wiederholen [6].

Eine akute Systemerkrankung kann TSH und T3 ohne tatsächliche Hyperthyreose senken. Schilddrüsenwerte sind bei schwer kranken Patienten daher zurückhaltend zu interpretieren, sofern kein klarer klinischer Verdacht auf eine Thyreotoxikose besteht.

TRAK

Positive TRAK bei einem Patienten mit biochemischer Thyreotoxikose bestätigen in der Regel einen Morbus Basedow. Moderne Assays haben eine sehr hohe Sensitivität und Spezifität. TRAK sind außerdem hilfreich, um:

• Morbus Basedow von einer destruierenden Thyreoiditis abzugrenzen
• das Rezidivrisiko nach thyreostatischer Therapie abzuschätzen
• das Risiko einer fetalen oder neonatalen Hyperthyreose abzuschätzen
• eine mögliche endokrine Orbitopathie ohne eindeutige Hyperthyreose abzuklären [5]

Der Grenzwert ist methodenabhängig. Der laboreigene Referenzbereich ist zu verwenden.

Bildgebung

Eine Sonografie ist indiziert bei tastbarem Knoten, asymmetrischer oder großer Struma, Kompressionssymptomen oder diagnostischer Unsicherheit. Die Dopplersonografie kann bei Morbus Basedow eine stark gesteigerte diffuse Durchblutung und bei destruierender Thyreoiditis eine niedrige Durchblutung zeigen [7].

Die Schilddrüsenszintigrafie ist besonders wertvoll, wenn:

• TRAK negativ oder nicht eindeutig sind
• eine noduläre Autonomie vermutet wird
• die Ätiologie unklar ist
• eine Radiojodtherapie erwogen wird

Eine Szintigrafie darf in der Schwangerschaft nicht durchgeführt werden und wird in der Stillzeit vermieden. Eine kürzlich erfolgte Jodexposition kann die Untersuchung schwer interpretierbar machen.

Weiterführende Diagnostik

Zu erwägen sind:

• Echokardiografie bei Herzinsuffizienz oder Verdacht auf Kardiomyopathie
• Knochendichtemessung bei lang anhaltender Thyreotoxikose, Postmenopause, hohem Frakturrisiko oder ausgeprägter subklinischer Hyperthyreose
• ionisiertes Kalzium und Leberwerte bei schwerer Erkrankung
• Thyreoglobulin bei Verdacht auf exogenes Hormon
• Hypophysendiagnostik und MRT bei erhöhten Hormonen mit nicht supprimiertem TSH

Diagnostische Kriterien

Manifeste primäre Hyperthyreose

Die Diagnose erfordert:

1. TSH unterhalb des Referenzbereichs, meist supprimiert.
2. Erhöhtes freies T4, erhöhtes T3 oder beides.
3. Eine klinische und ätiologische Beurteilung, die für eine gesteigerte Hormonsynthese in der Schilddrüse spricht.

Ein niedriges TSH allein reicht für die Diagnose einer manifesten Hyperthyreose nicht aus.

Subklinische Hyperthyreose

• Grad 1: TSH 0,1 bis zur unteren Referenzgrenze, häufig 0,4 mIE/L, bei normalem freiem T4 und T3.
• Grad 2: TSH unter 0,1 mIE/L bei normalem freiem T4 und T3.

Die Diagnose sollte in der Regel durch eine erneute Messung bestätigt werden, da das TSH bei Erkrankungen, unter Arzneimitteln, in der Frühschwangerschaft und während der Erholung nach einer früheren Hyperthyreose vorübergehend erniedrigt sein kann. Internationale Leitlinien unterscheiden sich erheblich hinsichtlich Diagnostik, Behandlungsschwellen und Kontrollintervallen, was den Mangel an randomisierten Therapiestudien widerspiegelt [22].

Morbus Basedow

Morbus Basedow wird bei manifester oder subklinischer Hyperthyreose zusammen mit einem der folgenden Befunde diagnostiziert:

• positive TRAK
• typische diffuse hypervaskularisierte Struma
• diffus gesteigerte Anreicherung in der Szintigrafie
• typische endokrine Orbitopathie

Thyreotoxische Krise

Die thyreotoxische Krise ist eine klinische Diagnose bei einem Patienten mit Thyreotoxikose und akutem Versagen eines oder mehrerer Organsysteme. Die Hormonspiegel müssen nicht höher sein als bei unkomplizierter Thyreotoxikose.

Warnzeichen sind:

• hohes Fieber
• ausgeprägte Tachykardie oder Vorhofflimmern
• Agitation, Delir, Psychose, Krampfanfälle oder Koma
• Herzinsuffizienz oder Schock
• Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö oder Bauchschmerzen
• Ikterus oder Leberbeteiligung

Der Burch Wartofsky Score und die japanischen Kriterien können die Beurteilung unterstützen, dürfen die Behandlung jedoch nicht verzögern. Japanische nationale Daten zeigten eine Mortalität von etwa 11 Prozent, wobei Multiorganversagen und Herzinsuffizienz wichtige Todesursachen waren [18,19].

Therapie

Allgemeine Prinzipien

1. Kreislaufstabilisierung und Behandlung von Arrhythmie oder Herzinsuffizienz.
2. Symptomkontrolle.
3. Ätiologische Therapie.
4. Prävention von Komplikationen.
5. Gemeinsame Entscheidung über eine definitive oder langfristige Therapie.

Betablocker

Betablocker lindern Tremor, Palpitationen und adrenerge Symptome. Sie sind besonders angezeigt bei einer Ruheherzfrequenz über 90 Schlägen pro Minute, ausgeprägten Symptomen oder kardiovaskulärer Erkrankung, sofern keine Kontraindikation besteht [2].

Gängige Optionen sind Propranolol oder ein beta-1-selektiver Betablocker. Propranolol hemmt in höheren Dosen zusätzlich die periphere Konversion von T4 zu T3. Bei Asthma, dekompensierter Herzinsuffizienz, Hypotonie oder Erregungsleitungsstörungen muss die Behandlung angepasst werden. Bei schwerer thyreotoxischer Krise und Herzinsuffizienz sollte eine kurz wirksame intravenöse Beta-1-Blockade im intensivmedizinischen Setting erwogen werden, da eine starke Betablockade einen Kreislaufkollaps auslösen kann.

Vorhofflimmern wird nach den üblichen Prinzipien der Frequenzkontrolle und Thromboembolieprophylaxe behandelt. Die Antikoagulation richtet sich nach dem etablierten Schlaganfall- und Blutungsrisiko. Unter Euthyreose kann eine spontane Konversion in den Sinusrhythmus eintreten, insbesondere bei jüngeren Patienten und kurzer Arrhythmiedauer.

Thyreostatika bei Morbus Basedow

In Schweden wird üblicherweise Thiamazol als Mittel der ersten Wahl eingesetzt. Propylthiouracil wird vor allem im ersten Schwangerschaftstrimenon und in bestimmten Akutsituationen verwendet.

Thiamazol hemmt die Thyreoperoxidase und damit Jodierung und Kopplung in der Hormonsynthese. Propylthiouracil hat dieselbe Hauptwirkung und hemmt zusätzlich die periphere Konversion von T4 zu T3.

Beispiele für übliche Initialdosen bei Erwachsenen:

• Thiamazol 10 bis 15 mg täglich bei leichter Erkrankung
• Thiamazol 20 bis 40 mg täglich bei schwererer Erkrankung oder großer Struma
• Propylthiouracil 50 bis 150 mg dreimal täglich

Die Dosis muss anhand von freiem T4, T3, Strumagröße, Komorbiditäten und Schwangerschaft individuell angepasst werden. Lokale schwedische Empfehlungen und Fachinformationen sind zu beachten.

Die Titrationstherapie ist die Strategie der ersten Wahl. Die Dosis wird schrittweise auf die niedrigste Dosis reduziert, die eine Euthyreose aufrechterhält. Das Block-and-Replace-Schema mit hoch dosierten Thyreostatika und zusätzlichem Levothyroxin senkt das Rezidivrisiko nicht und verursacht mehr Nebenwirkungen. Ein Cochrane-Review mit 26 Studien und 3 388 Teilnehmern fand eine ähnliche Rezidivrate, jedoch mehr Hautausschläge und mehr Therapieabbrüche unter Block and Replace [9].

Die Standardtherapie wird häufig über 12 bis 18 Monate gegeben. Vor dem Absetzen sollten die TRAK bestimmt werden. Große Struma, schwere initiale Hyperthyreose, Rauchen und persistierend hohe TRAK erhöhen das Rezidivrisiko [4,5].

Eine langfristige niedrig dosierte Thiamazoltherapie ist eine sinnvolle Alternative bei ausgewählten Patienten, die eine medikamentöse Behandlung bevorzugen, einen rezidivierenden Morbus Basedow haben oder für Radiojodtherapie oder Operation nicht geeignet sind. Neuere Studien sprechen für ein geringeres Rezidivrisiko ohne eindeutige Zunahme später schwerwiegender Nebenwirkungen. In einer randomisierten Studie, die in einer aktuellen Übersicht zusammengefasst wurde, betrug die Rezidivrate nach 60 bis 120 Monaten Behandlung 17 Prozent gegenüber 56 Prozent nach konventioneller Therapiedauer [10]. Die Evidenz ist jedoch weniger robust als für die kürzere Standardtherapie, und regelmäßige Kontrollen sind erforderlich [11].

Nebenwirkungen der Thyreostatika

Leichte Nebenwirkungen sind Exanthem, Pruritus, Dyspepsie und Arthralgien. Schwerwiegende Nebenwirkungen sind selten, umfassen jedoch Agranulozytose, Hepatotoxizität und Vaskulitis.

Eine Agranulozytose tritt bei etwa 0,2 bis 0,5 Prozent auf, meist in den ersten drei Monaten [4]. Der Patient muss vor Therapiebeginn klare mündliche und schriftliche Informationen erhalten:

• Das Arzneimittel bei Fieber, Halsschmerzen oder anderem Infektionsverdacht sofort absetzen.
• Noch am selben Tag ein Notfall-Blutbild mit neutrophilen Granulozyten bestimmen lassen.
• Das Arzneimittel nicht wieder einnehmen, bevor eine Agranulozytose ausgeschlossen ist.

Nach gesicherter Agranulozytose sollte wegen Kreuzreaktivität in der Regel kein anderes Thionamid versucht werden. Der Patient benötigt eine stationäre Behandlung, eine Infektionstherapie und eine fachärztliche Beurteilung.

Leberwerte und Blutbild werden vor Therapiebeginn bestimmt. Für routinemäßige engmaschige Kontrollen bei asymptomatischen Patienten ist nicht sicher belegt, dass sie schwerwiegende Nebenwirkungen verhindern, da eine Agranulozytose häufig abrupt auftritt. Bei Ikterus, dunklem Urin, hellem Stuhl, ausgeprägtem Pruritus, Bauchschmerzen oder Übelkeit ist das Arzneimittel abzusetzen und es sind Leberwerte zu bestimmen. Propylthiouracil ist stärker mit schweren hepatozellulären Schäden assoziiert, während Thiamazol häufiger eine cholestatische Leberschädigung verursacht [1,4].

Radiojodtherapie

Die Radiojodtherapie ist eine definitive Behandlungsoption bei Morbus Basedow, toxischem Adenom und toxischer multinodulärer Struma. Ziel ist die Beseitigung der Überfunktion, was häufig zu einer permanenten Hypothyreose mit Bedarf an Levothyroxin führt.

Die Behandlung eignet sich besonders bei:

• Rezidiv nach thyreostatischer Therapie
• schwerwiegender Nebenwirkung der Thyreostatika
• unzureichender Krankheitskontrolle oder Adhärenz
• Wunsch nach definitiver Therapie
• toxischer Knotenstruma ohne starke Operationsindikation

Kontraindikationen sind Schwangerschaft, Stillzeit, aktive mittelschwere oder schwere endokrine Orbitopathie und Verdacht auf ein Schilddrüsenkarzinom. Eine Schwangerschaft ist vor der Behandlung auszuschließen.

Thyreostatika werden in der Regel drei bis sieben Tage vor der Behandlung abgesetzt und können bei Patienten mit hohem Risiko einer klinischen Verschlechterung nach drei bis sieben Tagen wieder angesetzt werden. Die Schilddrüsenwerte werden nach vier bis sechs Wochen und anschließend etwa alle zwei bis drei Monate kontrolliert, bis sich die Funktion stabilisiert hat [13].

Randomisierte Studien in einem Cochrane-Review zeigten nach Radiojodtherapie häufiger eine neu aufgetretene oder verschlechterte Orbitopathie als nach Thiamazol, 38 Prozent gegenüber 19 Prozent, relatives Risiko 1,94. Die Qualität der Evidenz war niedrig und Rauchen war häufig, das Ergebnis stützt jedoch ein vorsichtiges Vorgehen bei Augenbeteiligung [12].

Patienten mit leichter aktiver Orbitopathie, die dennoch eine Radiojodtherapie erhalten, sollten nach fachärztlicher Beurteilung eine Glukokortikoidprophylaxe bekommen. Der Rauchstopp ist zentral [13,14].

Chirurgie

Die totale Thyreoidektomie ermöglicht eine rasche und definitive Kontrolle. Sie eignet sich besonders bei:

• großer Struma oder Kompressionssymptomen
• vermuteter oder gesicherter Malignität
• gleichzeitigem operationsbedürftigem Knoten
• aktiver mittelschwerer oder schwerer endokriner Orbitopathie
• Bedarf an rascher definitiver Therapie
• schwerer oder rezidivierender Erkrankung, wenn andere Optionen ungeeignet sind
• Schwangerschaft, in der Thyreostatika nicht eingesetzt werden können, in der Regel im zweiten Trimenon

Der Patient sollte vor der Operation nach Möglichkeit klinisch und biochemisch gut eingestellt sein. Eine kurze präoperative Jodbehandlung kann bei Morbus Basedow Durchblutung und Blutungsneigung verringern. Die Operation sollte von einem Chirurgen mit großer Erfahrung in der Schilddrüsenchirurgie durchgeführt werden, da dies das Risiko eines permanenten Hypoparathyreoidismus und einer Rekurrensparese senkt [1,4].

Sind Thyreostatika kontraindiziert oder unzureichend, können in spezialisierten Zentren Jod, Glukokortikoide, Betablockade, Colestyramin, Lithium oder Plasmapherese eingesetzt werden. Eine systematische Übersicht zeigte, dass eine solche Behandlung das freie T4 um etwa 53 Prozent und das freie T3 um etwa 68 Prozent vor der Operation senken konnte, die Datenbasis bestand jedoch überwiegend aus kleineren Beobachtungsstudien [17].

Toxische multinoduläre Struma und toxisches Adenom

Radiojodtherapie oder Operation sind in der Regel die definitive Therapie. Thyreostatika werden eingesetzt, um vor der Behandlung eine Euthyreose herzustellen, oder als Langzeittherapie, wenn eine definitive Therapie nicht geeignet ist. Eine Spontanremission ist selten, und ein Rezidiv nach Absetzen der Thyreostatika ist zu erwarten [1].

Eine Operation wird häufig bei großer Struma, Kompressionssymptomen, Malignitätsverdacht oder Bedarf an rascher Kontrolle bevorzugt. Die Radiojodtherapie ist häufig bei kleinerer Struma und hohem Operationsrisiko geeignet.

Destruierende Thyreoiditis

Thyreostatika und Radiojodtherapie sind wirkungslos, da die Hormonsynthese nicht gesteigert ist.

• Betablocker werden bei belastenden thyreotoxischen Symptomen eingesetzt.
• Die subakute schmerzhafte Thyreoiditis wird mit einem Antiphlogistikum behandelt.
• Bei starken Schmerzen oder ausgeprägter Entzündung kann Prednisolon 15 bis 40 mg täglich mit schrittweiser Dosisreduktion über vier bis sechs Wochen eingesetzt werden [1].
• Die hypothyreote Phase wird mit Levothyroxin behandelt, wenn sie ausgeprägt, symptomatisch oder langanhaltend ist oder bei Kinderwunsch auftritt.

Amiodaron-induzierte Thyreotoxikose

Das Management sollte in Zusammenarbeit zwischen Endokrinologie und Kardiologie erfolgen.

• Typ 1 wird mit hoch dosierten Thyreostatika behandelt, gelegentlich mit kurzzeitiger Zugabe von Perchlorat, sofern verfügbar.
• Typ 2 wird mit Glukokortikoiden behandelt.
• Bei unklarer oder gemischter Form kann eine Kombinationstherapie erforderlich sein.
• Bei sich rasch verschlechternder Herzfunktion oder maligner Arrhythmie kann eine notfallmäßige Thyreoidektomie lebensrettend sein.

Die Dopplersonografie ist häufig richtungsweisend. Eine gesteigerte Durchblutung spricht für Typ 1, während das Fehlen einer Hypervaskularisation für Typ 2 spricht. Eine zugrunde liegende Knotenstruma schließt eine destruierende Typ-2-Erkrankung jedoch nicht aus [16].

Ob Amiodaron abgesetzt werden soll, wird individuell entschieden. Aufgrund der langen Halbwertszeit führt ein Absetzen nicht zu einer raschen Wirkung, und bei schwerer Arrhythmie kann eine Fortsetzung der Therapie notwendig sein.

Thyreotoxische Krise

Die Behandlung ist sofort im intensivmedizinischen Setting einzuleiten. Bei starkem klinischem Verdacht ist die Laborbestätigung nicht abzuwarten.

Die Behandlung umfasst:

1. Hoch dosierte Thyreostatika.
2. Anorganisches Jod nach oder zusammen mit Thyreostatika gemäß lokalem Protokoll.
3. Glukokortikoide.
4. Vorsichtige Betablockade, angepasst an Kreislauf und Herzfunktion.
5. Flüssigkeit, Sauerstoff, Temperaturkontrolle und Behandlung von Elektrolytstörungen.
6. Aktive Behandlung des Auslösers, häufig Infektion oder Abbruch der thyreostatischen Therapie.
7. Organspezifische Intensivtherapie bei Herzinsuffizienz, Schock, Leberbeteiligung oder neurologischem Versagen.

Propylthiouracil wurde traditionell bevorzugt, da es die Konversion von T4 zu T3 vermindert. Japanische Daten zeigten jedoch keinen eindeutigen Mortalitätsunterschied zwischen Propylthiouracil und Thiamazol bei thyreotoxischer Krise [19]. Die Wahl sollte gemeinsam mit Endokrinologie und Intensivmedizin getroffen werden.

Schwangerschaft und Stillzeit

Morbus Basedow und die transiente Gestationsthyreotoxikose sind die häufigsten Ursachen in der Schwangerschaft. Schwangerschaftsspezifische und methodenspezifische Referenzbereiche sind zu verwenden. Die Gestationsthyreotoxikose ist meist leicht, TRAK-negativ und um die 14. bis 20. Schwangerschaftswoche selbstlimitierend. Thyreostatika werden selten benötigt [20].

Eine manifeste Basedow-Hyperthyreose wird mit der niedrigsten wirksamen Thyreostatikadosis behandelt:

• Propylthiouracil wird im ersten Trimenon bevorzugt
• nach dem ersten Trimenon wird eine Umstellung auf Thiamazol erwogen, um das Risiko einer Propylthiouracil-assoziierten Leberschädigung zu verringern
• das freie T4 wird im oberen Bereich des schwangerschaftsspezifischen Referenzbereichs oder knapp darüber gehalten
• Block and Replace darf nicht angewendet werden

Sowohl Thiamazol als auch Propylthiouracil sind plazentagängig. Eine zu starke Behandlung kann eine fetale Hypothyreose und Struma verursachen. Die Radiojodtherapie ist absolut kontraindiziert. Ist eine Operation erforderlich, wird das zweite Trimenon bevorzugt [1,20].

Bei Schwangeren mit aktuellem oder früherem Morbus Basedow sind die TRAK zu kontrollieren, auch nach Operation oder Radiojodtherapie, da die Antikörper persistieren und plazentagängig sein können. Hohe Werte begründen eine geburtshilfliche und fetale Überwachung [5].

Moderate Thyreostatikadosen können in der Stillzeit nach individueller Beurteilung angewendet werden. Schwedische Dosierungsempfehlungen und die pädiatrische Nachsorge sollten beachtet werden.

Ein universelles Screening aller Schwangeren identifiziert mehr Fälle, hat jedoch im Vergleich zur gezielten Testung keine eindeutige Verbesserung hinsichtlich Präeklampsie, Frühgeburt oder neonataler Mortalität gezeigt. Die Evidenz stützt daher vor allem eine Testung bei Symptomen oder Risikofaktoren [21].

Subklinische Hyperthyreose

Die zugrunde liegende Ursache ist zu behandeln, wenn das Risiko das Behandlungsrisiko voraussichtlich übersteigt. Eine Behandlung wird empfohlen oder sollte ernsthaft erwogen werden bei persistierendem TSH unter 0,1 mIE/L bei:

• Personen über 65 Jahren
• Patienten mit Herzerkrankung, Vorhofflimmern oder Herzinsuffizienz
• Patienten mit Osteoporose oder hohem Frakturrisiko
• symptomatischen Patienten
• Patienten mit eindeutigem Morbus Basedow oder autonomer Knotenstruma

Bei einem TSH von 0,1 bis zur unteren Referenzgrenze kann bei jüngeren asymptomatischen Patienten ohne Risikofaktoren eine Beobachtung vertretbar sein. Die Werte sind zu wiederholen, und Arzneimitteleinfluss, Schwangerschaft, Assay-Interferenz und vorübergehende Erkrankung sind auszuschließen.

Beobachtungsdaten bringen die subklinische Hyperthyreose mit Arrhythmie, Herzinsuffizienz, erhöhter Mortalität und Frakturen in Verbindung, vor allem bei TSH unter 0,1 mIE/L. Eine Leitlinienübersicht berichtete über ein mehr als verdoppeltes Frakturrisiko bei ausgeprägter subklinischer Hyperthyreose, der Behandlungsnutzen ist in randomisierten Studien jedoch weiterhin unzureichend untersucht [22]. Eine Metaanalyse von 24 Kohorten fand unter anderem eine erhöhte Gesamtmortalität und ein erhöhtes Frakturrisiko ohne eindeutigen generellen Geschlechtsunterschied in diesen Zusammenhängen [23].

Verlaufskontrolle

Nach Beginn der thyreostatischen Therapie

Freies T4 und T3 werden nach etwa vier Wochen kontrolliert, bei schwerer Erkrankung oder Schwangerschaft früher. Danach wird das Intervall an Krankheitsschwere und Dosisänderungen angepasst. Nach Erreichen der Euthyreose kann das Intervall auf zwei oder drei Monate verlängert werden.

Das TSH kann lange supprimiert bleiben und darf frühe Dosisanpassungen nicht allein steuern. Nach Erholung des TSH kann es zusammen mit dem freien T4 verwendet werden.

Bei geplantem Absetzen nach 12 bis 18 Monaten sollte Folgendes beurteilt werden:

• klinische und biochemische Euthyreose
• TRAK
• Strumagröße
• frühere Krankheitsschwere
• Rauchen und Orbitopathie
• Präferenz des Patienten und Möglichkeit weiterer Verlaufskontrollen

Nach dem Absetzen werden die Schilddrüsenwerte frühzeitig kontrolliert, beispielsweise nach sechs bis acht Wochen, danach im ersten Jahr in längeren Abständen. Rezidive treten am häufigsten in den ersten sechs bis zwölf Monaten auf, können aber auch später vorkommen.

Langfristige thyreostatische Therapie

Unter stabiler niedrig dosierter Therapie werden TSH und freies T4 etwa alle drei bis sechs Monate kontrolliert, danach gegebenenfalls seltener. Der Patient muss auch nach mehrjähriger Behandlung die Symptome einer Agranulozytose und einer Leberschädigung kennen. Ein spätes Auftreten schwerwiegender Nebenwirkungen ist selten, aber möglich [10].

Nach Radiojodtherapie

TSH, freies T4 und bei Bedarf T3 werden nach vier bis sechs Wochen kontrolliert. Anschließend alle zwei bis drei Monate, bis sich die Funktion stabilisiert hat. Eine Hypothyreose ist ohne unnötige Verzögerung zu behandeln, insbesondere bei Orbitopathie. Danach sind lebenslange Kontrollen erforderlich, in der Regel alle sechs bis zwölf Monate [13].

Eine persistierende Hyperthyreose nach sechs Monaten spricht für ein Therapieversagen und kann eine erneute Behandlung oder eine Operation begründen.

Nach Thyreoidektomie

Nach totaler Thyreoidektomie wird Levothyroxin begonnen. Das TSH wird nach etwa sechs bis acht Wochen kontrolliert und die Dosis angepasst. Postoperativ sind Kalzium und Symptome einer Hypokalzämie zu kontrollieren. Heiserkeit, Atembeschwerden, zunehmende Halsschwellung oder Parästhesien erfordern eine rasche Beurteilung.

Nach Thyreoiditis

TSH und freies T4 werden während des biphasischen Verlaufs kontrolliert. Auf eine stumme Thyreoiditis und eine Post-partum-Thyreoiditis kann eine permanente Hypothyreose folgen. Eine jährliche TSH-Kontrolle ist nach Post-partum-Thyreoiditis sinnvoll, insbesondere bei persistierenden TPO-Antikörpern oder vorausgegangener hypothyreoter Phase.

Orbitopathie

Alle Patienten mit Morbus Basedow sollten bei den Verlaufskontrollen nach Augensymptomen gefragt werden. Therapieziel sind eine stabile Euthyreose und ein vollständiger Rauchstopp. Aktivität und Schweregrad sind getrennt zu beurteilen. Neu aufgetretene Diplopie, verschlechterter Visus, Farbsehstörungen oder Hornhautexposition erfordern eine zeitnahe augenärztliche Beurteilung [15].

Wann eine fachärztliche Anbindung besonders dringlich ist

• Schwangerschaft oder Kinderwunsch
• Kinder und Jugendliche
• schwere Herz- oder Lebererkrankung
• Amiodarontherapie
• Orbitopathie
• große Struma oder Kompressionssymptome
• Knoten mit Malignitätsverdacht
• zentrale Hyperthyreose
• Nebenwirkung der Thyreostatika
• Rezidiv oder schwer kontrollierbare Erkrankung
• Verdacht auf thyreotoxische Krise
• thyreotoxische periodische Paralyse

Quellen

1. De Leo S, Lee SY, Braverman LE. Hyperthyroidism. Lancet 2016. PMID: 27038492
2. Ross DS, Burch HB, Cooper DS et al. 2016 American Thyroid Association Guidelines for Diagnosis and Management of Hyperthyroidism and Other Causes of Thyrotoxicosis. Thyroid 2016. PMID: 27521067
3. Subekti I, Pramono LA. Current Diagnosis and Management of Graves' Disease. Acta Med Indones 2018. PMID: 29950539
4. Kahaly GJ. Management of Graves Thyroidal and Extrathyroidal Disease: An Update. J Clin Endocrinol Metab 2020. PMID: 32929476
5. Kalra S, Selim S, Shrestha D et al. Best practices in the laboratory diagnosis, prognostication, prediction, and monitoring of Graves' disease: role of TRAbs. BMC Endocr Disord 2024. PMID: 39707289
6. Van Uytfanghe K, Ehrenkranz J, Halsall D et al. Thyroid Stimulating Hormone and Thyroid Hormones: An American Thyroid Association Commissioned Review of Current Clinical and Laboratory Status. Thyroid 2023. PMID: 37655789
7. Li S, Ding Z, Li X et al. A meta-analysis: elucidating diagnostic thresholds of peak systolic flow velocities in thyroid arteries for the discrimination of Graves' disease and destructive thyrotoxicosis. Front Endocrinol 2024. PMID: 38911037
8. Berlińska A, Świątkowska-Stodulska R. Clinical use of thyroglobulin: not only thyroid cancer. Endocrine 2024. PMID: 38182855
9. Abraham P, Avenell A, McGeoch SC et al. Antithyroid drug regimen for treating Graves' hyperthyroidism. Cochrane Database Syst Rev 2010. PMID: 20091544
10. Giordani I, Sykiotis GP. A short review of current knowledge regarding long-term treatment of Graves' disease with antithyroid drugs. Hormones 2025. PMID: 39636385
11. Azizi F, Abdi H, Ebadi SA et al. Medical Treatment of Hyperthyroidism: Efficacy and Safety Considerations. Arch Iran Med 2025. PMID: 41852005
12. Ma C, Xie J, Wang H et al. Radioiodine therapy versus antithyroid medications for Graves' disease. Cochrane Database Syst Rev 2016. PMID: 26891370
13. Kim KJ, Song E, Kim M et al. 2025 Korean Thyroid Association Management Guidelines for Radioactive Iodine Therapy in Patients with Hyperthyroidism. Endocrinol Metab 2025. PMID: 40598903
14. Stan MN, Bahn RS. Risk factors for development or deterioration of Graves' ophthalmopathy. Thyroid 2010. PMID: 20578901
15. Li X, Li S, Fan W et al. Recent advances in Graves ophthalmopathy medical therapy: a comprehensive literature review. Int Ophthalmol 2023. PMID: 36272013
16. Cappellani D, Bartalena L, Bogazzi F. Novel concepts in the approach to patients with amiodarone-induced thyrotoxicosis. J Endocrinol Invest 2024. PMID: 37731073
17. Tian K, Liang T, Yew J et al. Management of perioperative thyrotoxicosis: what to do when standard therapy is contraindicated or fails? Front Endocrinol 2024. PMID: 39722810
18. Satoh T, Isozaki O, Suzuki A et al. 2016 Guidelines for the management of thyroid storm from The Japan Thyroid Association and Japan Endocrine Society. Endocr J 2016. PMID: 27746415
19. Akamizu T. Thyroid Storm: A Japanese Perspective. Thyroid 2018. PMID: 28899229
20. Puthiyachirakal MA, Hopkins M, AlNatsheh T et al. Overview of thyroid disorders in pregnancy. Matern Health Neonatol Perinatol 2025. PMID: 40170119
21. Spencer L, Bubner T, Bain E et al. Screening and subsequent management for thyroid dysfunction pre-pregnancy and during pregnancy for improving maternal and infant health. Cochrane Database Syst Rev 2015. PMID: 26387772
22. Ursem SR, Boelen A, Bruinstroop E et al. A systematic review of subclinical hyperthyroidism guidelines: a remarkable range of recommendations. Eur Thyroid J 2024. PMID: 38758966
23. Fang H, Zhao R, Cui S et al. Sex differences in major cardiovascular outcomes and fractures in patients with subclinical thyroid dysfunction: a systematic review and meta-analysis. Aging 2022. PMID: 36287183
24. Iqbal QZ, Niazi M, Zia Z et al. A Literature Review on Thyrotoxic Periodic Paralysis. Cureus 2020. PMID: 33005526
25. Rodolico C, Bonanno C, Pugliese A et al. Endocrine myopathies: clinical and histopathological features of the major forms. Acta Myol 2020. PMID: 33305169