Endokrine Orbitopathie: Diagnostik und Therapie

Zusammenfassung

Die endokrine Orbitopathie, auch Graves-Orbitopathie oder schilddrüsenassoziierte Augenerkrankung genannt, ist eine autoimmune Entzündung mit Umbau des orbitalen Fettgewebes, der äußeren Augenmuskeln und der Tränendrüse. Die Erkrankung ist meist mit einem Morbus Basedow assoziiert, kann aber auch bei Euthyreose oder Hypothyreose auftreten. Die Diagnose wird in der Regel klinisch gestellt. Das Management richtet sich nach zwei voneinander unabhängigen Dimensionen: der entzündlichen Aktivität und dem anatomischen bzw. funktionellen Schweregrad. Eine aktive Erkrankung wird häufig als Clinical Activity Score (CAS) von mindestens 3 von 7 Punkten definiert. Eine visusbedrohende Erkrankung umfasst die dysthyreote Optikusneuropathie, eine schwere Hornhautexposition oder ein Hornhautulkus und erfordert eine notfallmäßige ophthalmologische Beurteilung [1,2].

Alle Patienten sollen eine lokale Therapie gegen Sicca-Symptomatik und Exposition, Unterstützung beim Rauchstopp sowie eine rasche Korrektur und Stabilisierung sowohl einer Hyperthyreose als auch einer Hypothyreose erhalten. Eine milde aktive Erkrankung wird in der Regel abwartend beobachtet. Selen 100 Mikrogramm zweimal täglich über 6 Monate kann erwogen werden, vor allem bei unzureichender Selenzufuhr [2,3]. Eine aktive mittelschwere bis schwere Erkrankung wird im multidisziplinären Team behandelt. Die europäische Erstlinientherapie ist intravenöses Methylprednisolon, üblicherweise insgesamt 4,5 g über 12 Wochen, häufig kombiniert mit Mycophenolat [1,4]. Teprotumumab hat eine ausgeprägte Wirkung auf Proptosis, Aktivität und Diplopie, jedoch müssen Verfügbarkeit, zugelassene Indikation, Kosten und Langzeitdaten berücksichtigt werden [5,6]. Tocilizumab oder Rituximab können in ausgewählten therapierefraktären Fällen erwogen werden, die Evidenz ist jedoch weniger gesichert [7,8,9].

Bei Verdacht auf Optikusneuropathie wird unverzüglich hochdosiertes intravenöses Methylprednisolon gegeben. Eine ausbleibende oder unzureichende Besserung innerhalb von 1 bis 2 Wochen oder eine fortschreitende Verschlechterung bereits zuvor ist eine Indikation zur notfallmäßigen Orbitadekompression [1,10]. Die rehabilitative Chirurgie bei inaktiver Erkrankung erfolgt in der Reihenfolge Orbitadekompression, Schieloperation und anschließend Lidchirurgie.

Hintergrund und Epidemiologie

Die endokrine Orbitopathie ist die häufigste extrathyreoidale Manifestation des Morbus Basedow. Etwa 25 bis 30 Prozent der Patienten mit Morbus Basedow entwickeln klinisch eindeutige Augenveränderungen, aber nur etwa 5 bis 10 Prozent eine mittelschwere bis schwere oder visusbedrohende Erkrankung, die eine systemische Immunmodulation erfordert [11,12]. Die Mehrheit ist zum Zeitpunkt der Diagnose der Augenerkrankung hyperthyreot. Etwa 5 bis 8 Prozent sind euthyreot oder hypothyreot, häufig mit einer Autoimmunthyreoiditis [11,13].

In etwa 85 Prozent der Fälle beginnt die Erkrankung innerhalb von 18 Monaten vor oder nach Beginn der Hyperthyreose. Augensymptome können der Thyreotoxikose jedoch um mehrere Jahre vorausgehen, weshalb normale Schilddrüsenwerte die Diagnose nicht ausschließen [13].

Frauen sind häufiger betroffen, im Wesentlichen weil der Morbus Basedow bei Frauen häufiger ist. Eine schwere Orbitopathie ist dagegen bei Männern und älteren Menschen relativ häufiger. Die Erkrankung ist meist bilateral, eine ausgeprägte Asymmetrie ist jedoch nicht selten. Eine rein unilaterale klinische Präsentation wurde je nach Definition und Patientenselektion bei 9 bis 34 Prozent beschrieben [13]. Einseitigkeit, ausgeprägte Asymmetrie oder Euthyreose sollten eine sorgfältige Differenzialdiagnostik veranlassen.

Natürlicher Verlauf

Die Erkrankung verläuft häufig biphasisch. In der aktiven Phase nehmen orbitale Entzündung, Muskelödem und Weichteilschwellung zu. Es folgen eine Plateauphase und schließlich eine inaktive Phase, in der die Entzündung abklingt, Fibrose, Proptosis, restriktiver Strabismus und Lidretraktion jedoch bestehen bleiben können. Die Aktivität klingt häufig innerhalb von 18 bis 24 Monaten ab, es kommen aber sowohl kürzere als auch längere Verläufe vor [13].

Eine milde Erkrankung bessert sich häufig spontan. Bei mittelschwerer oder schwerer Erkrankung ist eine vollständige anatomische Rückbildung selten, insbesondere hinsichtlich der Proptosis und der fibrotischen Motilitätseinschränkung der Augenmuskeln. Späte Reaktivierungen kommen vor, sind aber selten.

Risikofaktoren

Rauchen ist der wichtigste modifizierbare Risikofaktor. Es ist assoziiert mit dem Auftreten der Erkrankung, einem schwereren Phänotyp, einem schlechteren Therapieansprechen und einem erhöhten Risiko einer Verschlechterung nach Radiojodtherapie. In älteren Kollektiven hatten Raucher ein etwa siebenfach höheres Risiko für eine Orbitopathie als Nichtraucher [13,14]. Auch Passivrauchexposition sollte vermieden werden.

Weitere Risikofaktoren sind:

• instabile oder unbehandelte Hyperthyreose
• Hypothyreose, insbesondere nach Radiojodtherapie
• hohe Spiegel von TSH-Rezeptor-Antikörpern (TRAK)
• Radiojodtherapie bei gleichzeitig aktiver Orbitopathie
• hohes Alter
• männliches Geschlecht als Risikomarker für eine schwere Erkrankung
• Hypercholesterinämie
• lange diagnostische Verzögerung.

Pathophysiologie

Orbitale Fibroblasten exprimieren den TSH-Rezeptor und bilden funktionelle Signalkomplexe mit dem Insulin-like-Growth-Factor-1-Rezeptor (IGF-1R). Die Aktivierung dieser Systeme, vor allem durch stimulierende TSH-Rezeptor-Antikörper, führt zu Fibroblastenproliferation, Zytokinsignalgebung, Adipogenese und Synthese hydrophiler Glykosaminoglykane, insbesondere Hyaluronan [12,15].

T-Lymphozyten, B-Lymphozyten, Plasmazellen und Makrophagen infiltrieren das orbitale Gewebe. Zytokine wie Interleukin 1, Interleukin 6, Interferon gamma und Tumornekrosefaktor stimulieren die Fibroblasten zusätzlich. Die Akkumulation von Hyaluronan bindet Wasser und verursacht ein Ödem der Augenmuskeln und des orbitalen Bindegewebes. Die gleichzeitige Fettneubildung vergrößert das Volumen des Orbitainhalts [15].

Die geschlossene knöcherne Orbita lässt nur eine begrenzte Expansion zu. Die Folgen sind:

• Proptosis durch Vorverlagerung des Bulbus
• venöse Stauung mit konjunktivaler und periorbitaler Schwellung
• Hornhautexposition durch Proptosis, Lidretraktion und Lagophthalmus
• restriktive Diplopie durch Schwellung und später Fibrose der Augenmuskeln
• Optikusneuropathie durch Enge an der Orbitaspitze, hohen intraorbitalen Druck und mitunter Dehnung oder Durchblutungsstörung des Sehnervs.

Die Pathophysiologie erklärt, warum eine antientzündliche Therapie früh in der aktiven Phase am wirksamsten ist, während persistierende mechanische und fibrotische Veränderungen in der inaktiven Phase vorwiegend chirurgisch behandelt werden.

Klinisches Bild

Symptome

Häufige frühe Symptome sind:

• Fremdkörpergefühl, Brennen und trockene Augen
• Tränenfluss und Lichtempfindlichkeit
• retrobulbärer Schmerz
• Schmerzen bei Augenbewegungen
• Druckgefühl hinter den Augen
• geschwollene Lider, oft morgens am deutlichsten
• verändertes Aussehen
• binokulare Diplopie, anfangs oft beim Blick nach oben
• Schwierigkeiten beim Lesen, Autofahren oder bei Bildschirmarbeit.

Die Diplopie wird durch eine restriktive Myopathie verursacht. Der M. rectus inferior ist häufig zuerst betroffen, was die Hebung einschränkt. Danach folgt oft der M. rectus medialis mit eingeschränkter Abduktion. Die Diplopie kann intermittierend, blickrichtungsabhängig oder konstant sein.

Klinische Befunde

Die Oberlidretraktion ist das häufigste Zeichen und tritt in manchen spezialisierten Kollektiven bei mehr als 90 Prozent auf [2]. Weitere Befunde sind:

• Lidödem und Liderythem
• konjunktivale Injektion
• Chemosis
• Rötung über den Augenmuskelansätzen
• Proptosis
• Lagophthalmus
• Zurückbleiben des Oberlids beim Blick nach unten
• eingeschränkte Bulbusmotilität
• restriktiver Strabismus
• Expositionskeratopathie
• erhöhter Augeninnendruck, insbesondere beim Blick nach oben.

Der absolute Grenzwert der Proptosis variiert mit Geschlecht, Alter, Ethnie und den Referenzwerten des Exophthalmometers. Die Veränderung im Zeitverlauf und die Seitendifferenz sind oft aussagekräftiger als ein einzelner Messwert. Eine Zunahme um mindestens 2 mm gilt in der Regel als klinisch relevant.

Warnsymptome einer visusbedrohenden Erkrankung

Folgende Befunde erfordern eine Beurteilung am selben Tag oder eine notfallmäßige Vorstellung beim Augenarzt:

• neu aufgetretene oder rasch fortschreitende Visusminderung
• Farben, die auf einem Auge blasser oder dunkler wahrgenommen werden
• zentraler oder parazentraler Gesichtsfeldausfall
• rasch zunehmende Diplopie oder Motilitätseinschränkung
• ausgeprägter Lagophthalmus
• Hornhauttrübung oder Hornhautulkus
• starke orbitale Schmerzen
• Unfähigkeit, einen subluxierten Bulbus zu reponieren.

Eine dysthyreote Optikusneuropathie kann ohne ausgeprägte Proptosis auftreten. Eine enge Orbita kann im Gegenteil die Vorverlagerung des Bulbus begrenzen und die Kompression an der Orbitaspitze verstärken [10,16].

Abklärung und Diagnostik

Die Diagnose stützt sich auf passende Augenbefunde, Hinweise auf eine Autoimmunerkrankung der Schilddrüse und den Ausschluss plausibler Differenzialdiagnosen. Eine typische bilaterale Erkrankung bei einem Patienten mit TRAK-positivem Morbus Basedow erfordert zur Diagnosesicherung in der Regel keine Bildgebung.

Anamnese

Zu dokumentieren sind:

• Beginn und Progressionsgeschwindigkeit
• Schmerzen in Ruhe und bei Augenbewegung
• Variabilität der Diplopie und Blickrichtungen, in denen sie auftritt
• Sehschärfe, Farbsehen und subjektive Gesichtsfeldphänomene
• trockene Augen, nächtliche Beschwerden und Schwierigkeiten beim Lidschluss
• aktueller und früherer Tabakkonsum, einschließlich Passivrauchexposition
• Morbus Basedow, Autoimmunthyreoiditis und frühere Schilddrüsentherapie
• Radiojodtherapie und nachfolgende Hypothyreose
• Diabetes, Hypertonie, Lebererkrankung, Infektionen und psychiatrische Erkrankungen im Hinblick auf eine mögliche Immuntherapie
• Auswirkungen auf Lesen, Autofahren, Beruf, Aussehen und psychisches Wohlbefinden.

Der GO-QOL (Graves Orbitopathy Quality of Life) ist ein validierter krankheitsspezifischer Fragebogen zur visuellen Funktion und aussehensbezogenen Lebensqualität. Die Lebensqualität soll auch dann in Therapieentscheidungen einbezogen werden, wenn die anatomischen Befunde als mild eingestuft werden [2].

Augenärztliche Basisuntersuchung

Bei jeder strukturierten Beurteilung sollte Folgendes dokumentiert werden, möglichst für jedes Auge getrennt:

1. Bestkorrigierte Sehschärfe.
2. Farbsehen und Vergleich der Farbsättigung zwischen beiden Augen.
3. Pupillenreaktionen und relativer afferenter Pupillendefekt.
4. Gesichtsfeld, initial mittels Fingerperimetrie und bei Verdacht mittels automatisierter Perimetrie.
5. Lidstellung, Lidspaltenhöhe und Lagophthalmus.
6. Proptosis mit demselben Hertel-Exophthalmometer und demselben Basiswert bei Verlaufskontrollen.
7. Bulbusmotilität, Schielwinkel und Ausmaß der Diplopie.
8. Bindehaut, Chemosis und Rötung über den Muskelansätzen.
9. Hornhaut mit Fluoresceinfärbung und Spaltlampe.
10. Augeninnendruck in Primärposition, bei Bedarf auch beim Blick nach oben.
11. Sehnervenpapille und Makula.

Eine Optikusneuropathie wird bei Kombinationen aus verminderter Sehschärfe, Farbentsättigung, relativem afferentem Pupillendefekt, Gesichtsfelddefekt und apikaler Enge in der Bildgebung vermutet. Eine normale Papille schließt eine Optikusneuropathie nicht aus. Ein Papillenödem oder eine Papillenabblassung ist relativ selten [2,10].

Laboruntersuchungen

Die Basisdiagnostik umfasst:

• TSH
• freies T4
• freies T3 bei supprimiertem TSH, T3-Hyperthyreose oder starkem klinischem Verdacht trotz normalem freiem T4
• TRAK, alternativ stimulierende TSH-Rezeptor-Antikörper, sofern die Analyse verfügbar ist
• TPO-Antikörper bei unklarer Autoimmunerkrankung der Schilddrüse.

TRAK stützt die Diagnose, und hohe Spiegel sind mit Aktivität und Schweregrad assoziiert, der Wert ersetzt jedoch nicht die klinische Aktivitätsbeurteilung [12,13]. Ein negativer TRAK-Befund schließt die Erkrankung nicht vollständig aus.

Vor einer systemischen Immuntherapie wird die Diagnostik je nach gewähltem Arzneimittel ergänzt. Üblicherweise gehören dazu Blutbild, Leberwerte, Kreatinin, Glukose oder HbA1c, Blutdruck und ein Infektionsscreening. Vor einer hochdosierten Glukokortikoid- oder Biologikatherapie sollten Hepatitis und latente Tuberkulose gemäß den lokalen Standards abgeklärt werden.

Aktivität

Der CAS graduiert die Entzündung. Jeder vorhandene Befund ergibt 1 Punkt.

Ein CAS von mindestens 3 von 7 spricht für eine aktive Erkrankung. Im Verlauf kann eine Version mit 10 Punkten verwendet werden, indem eine Zunahme der Proptosis um mindestens 2 mm, eine verminderte Motilität und eine verschlechterte Sehschärfe in den letzten 1 bis 3 Monaten ergänzt werden [11,17].

Der CAS hat Limitationen. Schmerz ist subjektiv, alle Variablen werden gleich gewichtet, und eine venöse Stauung kann einen falsch hohen Score ergeben. Ein niedriger CAS schließt eine progrediente Myopathie oder Optikusneuropathie nicht aus. Ist die Aktivität unklar, sollte die standardisierte Untersuchung nach 4 bis 6 Wochen wiederholt werden.

Schweregrad

Die Klassifikation ist durch den Krankheitstrend und die funktionelle Beeinträchtigung des Patienten zu ergänzen. Die stärker betroffene Seite bestimmt den Schweregrad.

Bildgebung

Eine Bildgebung ist indiziert bei:

• unilateraler oder ausgeprägt asymmetrischer Erkrankung
• Euthyreose oder negativen Antikörpern
• Verdacht auf Optikusneuropathie
• raschem Verlauf oder atypischen Schmerzen
• Verdacht auf Tumor, vaskuläre Läsion oder eine andere orbitale Entzündung
• Planung einer Orbitadekompression
• klinisch unklarer Aktivität.

Die Computertomographie ohne Kontrastmittel ist präoperativ Methode der ersten Wahl. Typische Befunde sind eine spindelförmige Verdickung der Augenmuskelbäuche mit relativ ausgesparten Sehnenansätzen, ein vermehrtes orbitales Fettvolumen und eine Enge an der Orbitaspitze. Der M. rectus inferior und der M. rectus medialis sind am häufigsten betroffen [2,18].

Die Magnetresonanztomographie bietet einen besseren Weichteilkontrast. Ein T2- oder STIR-Signal in den Augenmuskeln kann ein aktives Ödem stützen, und die Untersuchung ist besonders nützlich, wenn die entzündliche Aktivität oder eine andere Weichteilpathologie beurteilt werden muss. Die Computertomographie ist für die knöcherne Anatomie und die Operationsplanung besser geeignet [18].

Eine Biopsie ist selten erforderlich, sollte aber bei atypischer Muskelverdickung, Beteiligung der Sehnenansätze, orbitaler Raumforderung oder klinisch-radiologischer Diskrepanz erwogen werden.

Differenzialdiagnosen

Eine koexistierende okuläre Myasthenia gravis kommt vor und sollte vermutet werden, wenn die Diplopie unverhältnismäßig stark fluktuiert oder eine Ptosis vorliegt. Eine Ptosis ist kein typischer Befund der endokrinen Orbitopathie.

Therapie

Die Therapie wird nach Aktivität, Schweregrad, Krankheitsdauer, führender Manifestation, Komorbidität und den Prioritäten des Patienten gewählt. Eine mittelschwere bis schwere oder visusbedrohende Erkrankung soll gemeinsam von Endokrinologen und Ophthalmologen mit orbitaler Expertise behandelt werden [1,2].

flowchart TD
A["Diagnose bestätigen<br>und Sehfunktion beurteilen"] --> B["Visusbedrohende Erkrankung?"]
B -->|"Ja"| C["Notfallmäßige augenärztliche Beurteilung<br>und intravenöses Methylprednisolon"]
C --> D["Deutliche Besserung<br>innerhalb von 1 bis 2 Wochen?"]
D -->|"Nein"| E["Notfallmäßige<br>Orbitadekompression"]
D -->|"Ja"| F["Engmaschige Kontrolle<br>und weitere fachärztliche Therapie"]
B -->|"Nein"| G["Aktivität und Schweregrad<br>klassifizieren"]
G --> H["Milde Erkrankung"]
G --> I["Mittelschwere bis schwere<br>aktive Erkrankung"]
G --> J["Inaktive Erkrankung<br>mit Residuen"]
H --> K["Lokale Maßnahmen<br>Risikofaktorkontrolle und Verlaufskontrolle"]
I --> L["Intravenöses Methylprednisolon<br>oft mit Mycophenolat"]
J --> M["Rehabilitative Chirurgie<br>bei stabilen Befunden"]

Maßnahmen für alle Patienten

Rauchstopp

Der Patient soll klar darüber informiert werden, dass fortgesetztes Rauchen das Progressionsrisiko erhöht und das Therapieansprechen verringert. Es sollen eine strukturierte Tabakentwöhnung und eine medikamentöse Behandlung gemäß den üblichen Leitlinien angeboten werden. Auch Passivrauchen sollte eingeschränkt werden [13,14].

Schilddrüsenfunktion

Sowohl Hyperthyreose als auch Hypothyreose sollen zügig korrigiert und eine stabile Euthyreose angestrebt werden. Bei aktiver mittelschwerer bis schwerer oder visusbedrohender Orbitopathie werden während der aktiven Augenphase in der Regel Thyreostatika gegenüber Radiojod bevorzugt [1].

Für die Thyreoidektomie wurde keine Verschlechterung der Orbitopathie nachgewiesen, und sie kann geeignet sein, wenn eine rasche definitive Kontrolle erforderlich ist. Die Wahl wird durch Strumagröße, Malignitätsfragestellung, Schwangerschaftsplanung, Arzneimittelnebenwirkungen und Patientenpräferenz beeinflusst.

Radiojod kann eine Orbitopathie auslösen oder verschlechtern, insbesondere bei Rauchern, bei hohen TRAK-Spiegeln oder bereits aktiver milder Augenerkrankung. Wird dennoch Radiojod gewählt, soll eine posttherapeutische Hypothyreose verhindert und eine Glukokortikoidprophylaxe erwogen werden. Prednison 0,3 bis 0,5 mg/kg täglich, schrittweise über 3 Monate ausgeschlichen, ist bei bestehender Orbitopathie am besten validiert. Bei geringerem Risiko wurden 0,1 bis 0,2 mg/kg täglich mit Ausschleichen über 6 Wochen eingesetzt [13,19]. Die schwedische Praxis und die Arzneimittelwahl sollten lokal abgestimmt werden, da sich Risikobewertung und Prophylaxeschemata zwischen den Zentren unterscheiden können.

Lokale Augentherapie

Konservierungsmittelfreie Tränenersatzmittel werden mehrmals täglich gegeben. Zur Nacht werden Gel oder Salbe verwendet. Bei Lagophthalmus kann das Lid nachts zugeklebt oder ein Uhrglasverband verwendet werden. Das Kopfende kann erhöht werden, um das morgendliche Ödem zu verringern. Eine Sonnenbrille lindert die Lichtempfindlichkeit.

Eine Diplopie kann vorübergehend mit Fresnel-Prismen oder Okklusion behandelt werden. Botulinumtoxin kann in ausgewählten Fällen eingesetzt werden, die Wirkung ist jedoch vorübergehend und bei ausgeprägter Restriktion schwer vorhersagbar.

Milde aktive Erkrankung

Lokaltherapie, Rauchstopp und stabile Euthyreose reichen meist aus. Die Verlaufskontrolle soll sicherstellen, dass die Erkrankung nicht fortschreitet.

Selen kann bei relativ neu aufgetretener milder aktiver Erkrankung erwogen werden, insbesondere bei vermuteter niedriger Selenzufuhr. In einer randomisierten Studie mit 159 Patienten verbesserte Selen im Vergleich zu Placebo die Lebensqualität und die Augenbefunde und verringerte die Progression [3]. Der Nutzen in Regionen mit guter Selenversorgung ist unsicher. Die Behandlung sollte nicht über 6 Monate hinaus verlängert werden, und eine langfristige Hochdosistherapie ist zu vermeiden.

Verursachen milde objektive Befunde dennoch eine ausgeprägte funktionelle Beeinträchtigung oder psychosoziale Belastung, kann auf fachärztlicher Ebene eine aktivere Therapie diskutiert werden.

Aktive mittelschwere bis schwere Erkrankung

Intravenöse Glukokortikoide

Intravenöses Methylprednisolon ist wirksamer und besser verträglich als eine langdauernde perorale Hochdosistherapie. Das Standardschema umfasst 500 mg einmal wöchentlich über 6 Wochen, danach 250 mg einmal wöchentlich über 6 Wochen, insgesamt 4,5 g [1,2].

Die Behandlung reduziert vor allem Schmerz, Rötung und Ödem. Die Wirkung auf die Proptosis ist begrenzt, und die Besserung der Motilität variiert. Bleibt nach 6 Wochen eine deutliche Besserung aus, sollte die Therapie neu bewertet statt automatisch fortgeführt werden [2].

Eine kumulative Dosis über 8 g pro Behandlungszyklus ist wegen des Risikos schwerer Lebertoxizität und kardiovaskulärer Komplikationen zu vermeiden. Aktive Hepatitis, relevante Leberfunktionsstörung, schwere kardiovaskuläre Erkrankung, unkontrollierte Hypertonie oder Diabetes sowie unbehandelte schwere psychiatrische Erkrankungen sind Kontraindikationen oder erfordern eine besondere Risikobewertung [1,2].

Blutdruck, Glukose und Leberwerte sind während der Behandlung zu kontrollieren. Die Infusion soll dort verabreicht werden, wo akute Infusionsreaktionen und kardiovaskuläre Komplikationen behandelt werden können.

Mycophenolat

Die European Group on Graves Orbitopathy (EUGOGO) empfiehlt die Kombination aus intravenösem Methylprednisolon und Mycophenolat als Erstlinienoption bei aktiver mittelschwerer bis schwerer Erkrankung [1]. In der MINGO-Studie führte die zusätzliche Gabe von Mycophenolat-Natrium 360 mg zweimal täglich über 24 Wochen zu keiner statistisch signifikanten Verbesserung des primären Endpunkts in Woche 12, jedoch sprachen in Woche 24 mehr Patienten an, und in Woche 36 hatten mehr ein anhaltendes Ansprechen [4].

Mycophenolat ist teratogen und in der Schwangerschaft kontraindiziert. Blutbild, Leberwerte und Nierenfunktion werden überwacht. Der Patient soll über Infektionen und gastrointestinale Nebenwirkungen informiert werden.

Teprotumumab

Teprotumumab ist ein monoklonaler Antikörper gegen IGF-1R. In einer Phase-3-Studie erreichten 83 Prozent eine Reduktion der Proptosis um mindestens 2 mm, gegenüber 10 Prozent unter Placebo. Diplopie, CAS und GO-QOL verbesserten sich ebenfalls [5]. Gepoolte Daten aus zwei Studien zeigten ein Proptosis-Ansprechen bei 77 Prozent gegenüber 15 Prozent unter Placebo [6].

Das Arzneimittel wird als acht Infusionen im Abstand von 3 Wochen verabreicht. Die erste Dosis beträgt 10 mg/kg, die folgenden Dosen 20 mg/kg. Wichtige Nebenwirkungen sind Muskelspasmen, Hyperglykämie, Infusionsreaktionen, gastrointestinale Symptome und Hörminderung, die schwer und in manchen Fällen bleibend sein kann. Das Gehör soll bei allen Patienten vor, während und nach der Behandlung audiometrisch beurteilt und bis 6 Monate nach Therapieende kontrolliert werden. Eine bestehende chronisch-entzündliche Darmerkrankung kann sich verschlechtern. Teprotumumab ist in der Schwangerschaft kontraindiziert, und Frauen im gebärfähigen Alter sollen vor Beginn, während der Behandlung und für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis eine wirksame Kontrazeption anwenden. Bei Patienten mit Diabetes wird die Glukose engmaschig kontrolliert [20,21].

Regulatorischer Status, Kostenerstattung und tatsächliche Verfügbarkeit von Teprotumumab in Schweden können von der amerikanischen Praxis abweichen. Die Therapieentscheidung soll daher auf hochspezialisierter Ebene getroffen und gegen etablierte europäische Alternativen abgewogen werden.

Tocilizumab

Tocilizumab blockiert den Interleukin-6-Rezeptor und kann bei glukokortikoidrefraktärer aktiver Erkrankung erwogen werden. In einer kleinen randomisierten Studie erreichten 93 Prozent eine Reduktion des CAS um mindestens 2 Punkte, gegenüber 59 Prozent unter Placebo. Tocilizumab wurde mit 8 mg/kg intravenös in Woche 0, 4, 8 und 12 gegeben [7]. Infektionsrisiko, Neutropenie, Leberbeteiligung, Lipidanstieg und Darmperforation bei Risikopatienten sind zu berücksichtigen.

Rituximab

Die Evidenz ist widersprüchlich. Eine placebokontrollierte Studie fand keine Wirkung über Placebo hinaus und mehr Nebenwirkungen [8]. Eine andere kleine Studie fand eine bessere Inaktivierung und weniger Reaktivierungen als unter intravenösem Methylprednisolon [9]. Rituximab kann in sehr ausgewählten Fällen mit kurzer Krankheitsdauer und eindeutiger Aktivität erwogen werden, sollte jedoch bei drohender Optikusneuropathie nicht eingesetzt werden, da eine akute orbitale Schwellung nach der Infusion beschrieben wurde.

Orbitabestrahlung

Die Orbitabestrahlung hat die am besten belegte Wirkung bei aktiver restriktiver Myopathie und Diplopie. Die übliche Dosis beträgt 20 Gy pro Orbita, verteilt auf 10 Fraktionen über 2 Wochen. Die Wirkung tritt langsam ein, und die Behandlung wird häufig mit Glukokortikoiden kombiniert. Metaanalysen zeigen ein besseres Ansprechen als eine Scheinbestrahlung und einen möglichen additiven Effekt zu Glukokortikoiden, die Heterogenität ist jedoch erheblich [22].

Die Behandlung wird in der Regel bei diabetischer Retinopathie, ausgeprägter hypertensiver Retinopathie und bei Patienten unter 35 Jahren vermieden. Auf eine etablierte Proptosis hat sie wenig Einfluss.

Visusbedrohende Erkrankung

Dysthyreote Optikusneuropathie

Die Behandlung darf nicht bis zum Abschluss der vollständigen Diagnostik aufgeschoben werden. Intravenöses Methylprednisolon wird üblicherweise mit 500 bis 1000 mg täglich an 3 aufeinanderfolgenden Tagen gegeben. Der Zyklus kann je nach Ansprechen und Gesamtrisiko in der folgenden Woche wiederholt werden [1,10].

Sehschärfe, Farbsehen, Pupillenreaktion und Gesichtsfeld sind engmaschig zu kontrollieren. Bei fehlender oder unzureichender Besserung innerhalb von 1 bis 2 Wochen, oder früher bei fortschreitender Verschlechterung, wird eine notfallmäßige Orbitadekompression durchgeführt. Bei rasch progredientem Visusverlust darf die Operation nicht zugunsten eines zweiten medikamentösen Zyklus aufgeschoben werden [10,23].

Schwere Hornhautexposition

Intensive Benetzung, antibiotische Therapie bei Epitheldefekt, Uhrglasverband und mechanischer Lidschluss können erforderlich sein. Eine temporäre Tarsorrhaphie, Lidchirurgie oder Orbitadekompression wird bei drohendem Ulkus oder drohender Perforation erwogen.

Arzneimitteldosierungen

Chirurgische Rehabilitation bei inaktiver Erkrankung

Mit elektiven Eingriffen sollte in der Regel gewartet werden, bis die Erkrankung mindestens 6 Monate lang inaktiv war und die Messwerte stabil waren. Sind mehrere Eingriffe erforderlich, gilt folgende Reihenfolge:

1. Orbitadekompression.
2. Schieloperation.
3. Lidchirurgie.

Die Reihenfolge ist wichtig, da eine Dekompression die Augenstellung verändern und eine Schieloperation die Lidstellung beeinflussen kann.

Orbitadekompression

Indikationen sind eine persistierende belastende Proptosis, eine chronische orbitale Stauung, Exposition oder Optikusneuropathie. Die Dekompression umfasst orbitales Fett, eine oder mehrere knöcherne Wände oder eine Kombination davon. Die Wahl richtet sich nach Ausmaß der Proptosis, Fettvolumen, Muskelverdickung, bestehender Diplopie sowie Nasennebenhöhlen- und Orbitaanatomie.

Die Dekompression der lateralen Wand reduziert die Proptosis in publizierten Serien um etwa 3,6 bis 4,8 mm. Eine ausgedehntere knöcherne Dekompression kann eine Reduktion um 2,5 bis 8 mm erreichen, jedoch mit höherem Risiko einer neu auftretenden Diplopie. Die berichtete Häufigkeit neuer Diplopie liegt je nach Technik und Patientenselektion zwischen 0 und 45 Prozent [24].

Schieloperation

Die Operation erfolgt, wenn die Deviation stabil und die Entzündung inaktiv ist. Am häufigsten ist die Rücklagerung fibrotischer Muskeln. Ziel ist Einfachsehen in Primärposition und Leseposition, nicht eine vollständige Motilität in allen Blickrichtungen. Mehrere Operationen können erforderlich sein. Prismen sind eine Alternative bei geringer Restdeviation.

Lidchirurgie

Ober- oder Unterlidretraktion, Lagophthalmus und Fettprolaps können korrigiert werden, nachdem sich Orbitaposition und Strabismus stabilisiert haben. Die Eingriffe verbessern vor allem die aussehensbezogene Lebensqualität und die Hornhautexposition. Die chirurgische Rehabilitation verbessert insgesamt den GO-QOL, wobei die Orbitadekompression im Mittel die größte Wirkung auf das Aussehen und die Schieloperation die größte Wirkung auf die visuelle Funktion hat [25].

Verlaufskontrolle und Prognose

Das Kontrollintervall richtet sich nach Aktivität, Schweregrad und Veränderungstempo.

• Eine milde stabile Erkrankung kann nach 2 bis 3 Monaten kontrolliert werden, danach in größeren Abständen.
• Eine aktive oder progrediente mittelschwere bis schwere Erkrankung wird in der Regel alle 4 bis 6 Wochen kontrolliert, unter systemischer Therapie häufiger.
• Eine vermutete Optikusneuropathie oder schwere Hornhautexposition erfordert Kontrollen innerhalb weniger Tage, mitunter täglich.
• Nach einer Immuntherapie ist eine weitere Verlaufskontrolle hinsichtlich Rezidiv, neuer Diplopie und Übergang in die inaktive Phase erforderlich.

Bei jedem Besuch sollen dieselben standardisierten Messungen erfolgen: Sehschärfe, Farbsehen, Pupillenstatus, CAS, Proptosis, Lidstellung, Motilität, Diplopie und Hornhautstatus. Klinische Fotografien erleichtern den Vergleich.

Eine milde Erkrankung bessert oder stabilisiert sich bei der Mehrzahl. In unbehandelten Kollektiven besserte sich etwa die Hälfte spontan, während 14 bis 15 Prozent eine gewisse Progression zeigten [13]. Eine aktive mittelschwere bis schwere Erkrankung kann durch Therapie inaktiviert werden, Residuen sind jedoch häufig. Intravenöse Glukokortikoide wirken gut auf die Entzündung, aber nur begrenzt auf die Proptosis. Rezidive oder Verschlechterungen können nach Therapieende auftreten.

Der Patient soll schriftlich darüber informiert werden, bei Sehverschlechterung, Farbentsättigung, Gesichtsfeldausfall oder rasch zunehmenden Hornhautschmerzen sofort ärztliche Hilfe in Anspruch zu nehmen. Die psychische und soziale Belastung soll aktiv erfragt werden. Auch nach der Inaktivierung können verändertes Aussehen, Diplopie und Angst vor einem Rezidiv die Lebensqualität über mehrere Jahre beeinträchtigen.

Quellen

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7. Perez-Moreiras JV et al. Efficacy of Tocilizumab in Patients With Moderate-to-Severe Corticosteroid-Resistant Graves Orbitopathy: A Randomized Clinical Trial. American Journal of Ophthalmology 2018. PMID: 30081019
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