Typ-1-Diabetes

Zusammenfassung

Der Typ-1-Diabetes ist eine chronische Erkrankung, die in der Regel durch eine autoimmune Zerstörung der insulinproduzierenden Betazellen des Pankreas verursacht wird. Die Folge ist ein ausgeprägter oder absoluter Insulinmangel mit dem Risiko von Hyperglykämie, Ketose und diabetischer Ketoazidose. Die Erkrankung kann in jedem Lebensalter manifest werden und ist nicht ausschließlich als Erkrankung des Kindesalters zu betrachten [1, 2].

Klassische Symptome sind Polyurie, Polydipsie, Gewichtsverlust, Müdigkeit und Sehstörungen. Bauchschmerzen, Erbrechen, Dehydratation, vertiefte Atmung und Bewusstseinsstörungen sprechen für eine Ketoazidose und erfordern eine sofortige stationäre Abklärung.

Die Diagnose Diabetes wird anhand der Plasmaglukose oder des HbA1c gestellt. Die Klassifikation als Typ-1-Diabetes stützt sich auf den klinischen Verlauf, den Nachweis von Inselzell-Autoantikörpern und gegebenenfalls das C-Peptid. Bei Erwachsenen mit Verdacht auf Typ-1-Diabetes werden zunächst GAD-Antikörper bestimmt. Bei negativem Befund wird in der Regel um IA-2- und ZnT8-Antikörper ergänzt. Negative Autoantikörper schließen einen Typ-1-Diabetes nicht aus.

Alle Patienten mit klinisch manifestem Typ-1-Diabetes benötigen eine lebenslange Insulintherapie. Insulin wird als mehrfache tägliche Injektionen oder mittels Insulinpumpe verabreicht. Die kontinuierliche Glukosemessung sollte breit angeboten werden. Die automatisierte Insulinabgabe, bei der ein Algorithmus die Insulindosis der Pumpe an die Sensorglukose anpasst, verbessert die Zeit im Zielbereich und verringert Hyperglykämien im Vergleich zur konventionellen Insulintherapie.

Die Therapie ist mit einer strukturierten Schulung zu Mahlzeiteninsulin, Kohlenhydratberechnung, körperlicher Aktivität, Hypoglykämie, Ketonmessung und Vorgehen bei interkurrenten Erkrankungen zu kombinieren. Der Patient muss stets die Möglichkeit zur kapillären Glukosemessung haben, auch wenn eine kontinuierliche Glukosemessung genutzt wird.

Ein angemessenes HbA1c-Ziel für die meisten Erwachsenen liegt unter 53 mmol/mol, sofern dies ohne belastende Hypoglykämien erreichbar ist. Für Kinder und Jugendliche werden höchstens 53 mmol/mol empfohlen, oder höchstens 48 mmol/mol, wenn fortgeschrittene Diabetestechnologie dies sicher ermöglicht und das Ziel keine unzumutbare Therapielast mit sich bringt. Die Ziele werden individualisiert.

Die Verlaufskontrolle umfasst Glukoseeinstellung, Hypoglykämierisiko, Injektionsstellen, Technik, Selbstmanagementfähigkeit, psychische Gesundheit, Blutdruck, Blutfette, Nierenfunktion, Albuminurie, Augenhintergrund, Neuropathie, Fußstatus sowie assoziierte Autoimmunerkrankungen. Eine Schwangerschaft sollte in Absprache mit einem spezialisierten Diabetesteam geplant werden.

Hintergrund und Epidemiologie

Definition

Der Typ-1-Diabetes ist ein heterogenes Krankheitsbild, das durch einen ausgeprägten Insulinmangel gekennzeichnet ist. In den meisten Fällen wird der Insulinmangel durch eine immunvermittelte Zerstörung der Betazellen des Pankreas verursacht. Inselzell-Autoantikörper sind Marker dieses Prozesses, gelten jedoch selbst nicht als Hauptursache der Betazellschädigung. Die direkte Gewebeschädigung wird vor allem durch T-Lymphozyten vermittelt [1, 2].

Der Typ-1-Diabetes macht etwa 5 bis 10 Prozent aller diagnostizierten Diabetesfälle aus. Die weltweite Prävalenz wurde auf etwa 5,9 pro 10 000 Einwohner und die Inzidenz auf rund 15 pro 100 000 Personenjahre geschätzt, wobei die Schwankungen zwischen Populationen und Zeiträumen erheblich sind [3, 4].

Die Inzidenz bei Kindern ist über mehrere Jahrzehnte gestiegen. Ältere epidemiologische Übersichten beschrieben einen weltweiten jährlichen Anstieg von etwa 2 bis 5 Prozent, wenngleich die Entwicklung zwischen Ländern und Altersgruppen nicht einheitlich ist [3]. Die Erkrankung kann zu jedem Zeitpunkt im Leben manifest werden. Fast die Hälfte der Neuerkrankungen kann im Erwachsenenalter diagnostiziert werden, und die Gesamtzahl der mit Typ-1-Diabetes lebenden Erwachsenen ist deutlich größer als die Zahl der betroffenen Kinder [4].

Trotz großer therapeutischer Fortschritte ist die Lebenserwartung weiterhin kürzer als bei Menschen ohne Diabetes. Eine Metaanalyse aus dem Jahr 2025 schätzte rund elf verlorene Lebensjahre bei Typ-1-Diabetes, die Ergebnisse variierten jedoch stark zwischen Populationen und Zeiträumen. Die Prognose hat sich im Lauf der Zeit verbessert und wird maßgeblich von Glukoseeinstellung, Nierenerkrankung, kardiovaskulärem Risiko, Zugang zur Therapie und dem Auftreten akuter Komplikationen beeinflusst [5].

Pathophysiologie

Die Krankheitsentstehung beruht auf einem Zusammenspiel von genetischer Suszeptibilität, Immunsystem, Vulnerabilität der Betazellen und noch unvollständig geklärten Umweltfaktoren. Die HLA-Region, insbesondere HLA-DR und HLA-DQ, erklärt einen großen Teil des erblichen Risikos. Darüber hinaus tragen zahlreiche weitere Gene mit Bedeutung für Immunregulation und Betazellfunktion bei [2].

Das Risiko ist bei Verwandten ersten Grades erhöht, und die Konkordanz bei eineiigen Zwillingen wurde auf 60 bis 70 Prozent geschätzt. Die meisten Erkrankten haben dennoch keine bekannte positive Familienanamnese. Eine genetische Prädisposition ist daher für die klinische Diagnose weder notwendig noch hinreichend.

Virusinfektionen, Darmmikrobiom, Ernährungsfaktoren, Vitamin D, frühkindliche Ernährung und andere Expositionen wurden als mögliche Auslöser untersucht. Die Zusammenhänge sind uneinheitlich, und eine einzelne Umweltursache ist nicht gesichert. Eine Infektion kann zudem eine bereits laufende Erkrankung durch einen erhöhten Insulinbedarf beschleunigen, ohne den Autoimmunprozess selbst ausgelöst zu haben [2].

Autoantikörper können sich mehrere Jahre vor dem Auftreten von Symptomen entwickeln. Die wichtigsten sind:

• Insulinautoantikörper, IAA
• Antikörper gegen Glutamatdecarboxylase, GAD
• Antikörper gegen das Insulinom-assoziierte Antigen 2, IA-2
• Antikörper gegen den Zinktransporter 8, ZnT8

Bei einer asymptomatischen Person bedeuten zwei oder mehr bestätigte Inselzell-Autoantikörper ein hohes Progressionsrisiko. Der Krankheitsverlauf lässt sich in drei Stadien einteilen:

Im Stadium 3 ist die Betazellfunktion so weit reduziert, dass ein klinisch manifester Diabetes vorliegt. Die Betazellzerstörung ist jedoch nicht bei allen vollständig. Messbares C-Peptid kann über viele Jahre persistieren, insbesondere nach Manifestation im Erwachsenenalter [2, 4].

Risikofaktoren

Mit einem höheren Risiko assoziiert sind unter anderem:

• Verwandter ersten Grades mit Typ-1-Diabetes
• HLA-Genotypen mit hohem Risiko
• andere Autoimmunerkrankung
• Nachweis mehrerer Inselzell-Autoantikörper
• junges Alter bei Serokonversion zur Autoantikörperpositivität

Übergewicht schließt einen Typ-1-Diabetes nicht aus. Insulinresistenz und Adipositas können gleichzeitig mit einem Autoimmundiabetes bestehen und die klinische Manifestation beschleunigen, wenn die verbliebene Insulinproduktion nicht mehr ausreicht [2, 4].

Klinisches Bild

Klassische Manifestation

Die Symptome sind vor allem Folge von Hyperglykämie, osmotischer Diurese und Katabolie:

• Polyurie und Nykturie
• Polydipsie
• Gewichtsverlust trotz erhaltenen oder gesteigerten Appetits
• Müdigkeit und verminderte Belastbarkeit
• verschwommenes Sehen
• rezidivierende Pilzinfektionen
• Enuresis bei einem zuvor trockenen Kind
• nachlassende schulische oder körperliche Leistungsfähigkeit

Kinder können sich innerhalb von Tagen verschlechtern. Erwachsene haben häufiger einen langsameren Verlauf über Wochen oder Monate. Eine langsame Manifestation kann fälschlich als Typ-2-Diabetes eingeordnet werden, insbesondere bei älteren oder übergewichtigen Personen. Mindestens ein Drittel der Erwachsenen mit neu aufgetretenem Typ-1-Diabetes wird initial möglicherweise fälschlich als Typ-2-Diabetes klassifiziert [4].

Bei Kindern wurde eine diabetische Ketoazidose bei Diagnosestellung in etwa 20 bis 50 Prozent der Fälle beschrieben, abhängig von Population und Zugang zur Versorgung. Der entsprechende Anteil bei Erwachsenen ist niedriger, eine Ketoazidose kann jedoch in jedem Alter auftreten [2, 6].

Diabetische Ketoazidose

Zeichen einer diabetischen Ketoazidose sind:

• Übelkeit und Erbrechen
• Bauchschmerzen
• ausgeprägter Durst und Polyurie
• Dehydratation und Tachykardie
• tiefe, beschleunigte Atmung
• Acetongeruch der Atemluft
• Somnolenz, Verwirrtheit oder Bewusstseinseintrübung

Die Ketoazidose kann Erstmanifestation des Diabetes sein oder durch unterbrochene Insulinzufuhr, Infektion, Pumpenstörung, Myokardinfarkt, Schlaganfall, Trauma oder eine andere akute Erkrankung ausgelöst werden. Bei Pumpenträgern kann sich eine Ketose rasch entwickeln, da kein subkutanes Depot an langwirksamem Insulin vorhanden ist.

Partielle Remission

Nach Beginn der Insulintherapie kann eine Phase mit verbesserter Eigeninsulinproduktion und niedrigem Insulinbedarf auftreten. Diese wird als partielle Remission oder Honeymoon-Phase bezeichnet. Die Remission ist in der Regel vorübergehend und bedeutet nicht, dass die Erkrankung verschwunden ist. Insulin darf nicht ohne fachärztliche Beurteilung abgesetzt werden.

Hypoglykämie

Die Hypoglykämie ist eine Therapiekomplikation und kann folgende Symptome hervorrufen:

• Schwitzen
• Zittern
• Hunger
• Herzklopfen
• Blässe
• Reizbarkeit oder Angst
• Konzentrationsstörungen
• Seh- oder Sprachstörungen
• Verwirrtheit
• Krampfanfälle oder Bewusstlosigkeit

Rezidivierende Episoden können zu einer verminderten Hypoglykämiewahrnehmung führen. Kinder können eher Verhaltensänderungen als typische autonome Symptome zeigen.

Die Hypoglykämie wird praktisch eingeteilt in:

Differenzialdiagnosen

Der Typ-1-Diabetes muss von anderen Ursachen für Hyperglykämie und Insulinmangel abgegrenzt werden.

Kein einzelnes klinisches Merkmal unterscheidet sicher zwischen Typ-1- und Typ-2-Diabetes. Junges Alter, BMI unter 25 kg/m², rascher Gewichtsverlust, ausgeprägte Hyperglykämie, Ketoazidose und Insulinbedarf innerhalb von drei Jahren sprechen für einen Typ-1-Diabetes, Ausnahmen sind jedoch häufig [7].

Ein monogener Diabetes sollte insbesondere bei Diagnose vor dem 35. Lebensjahr, negativen Inselzell-Autoantikörpern, erhaltenem C-Peptid, Diabetes bei einem Elternteil oder syndromalen Zeichen wie Nierenzysten, maternal vererbter Schwerhörigkeit, Lipodystrophie oder ausgeprägter Insulinresistenz ohne Adipositas erwogen werden. Ein vor dem sechsten Lebensmonat manifestierter Diabetes ist in der Regel eher monogen als autoimmun bedingt [7].

Ein neu aufgetretener Diabetes mit Gewichtsverlust bei einem älteren Erwachsenen kann Manifestation eines Pankreaskarzinoms sein. An eine exokrine Pankreaserkrankung ist bei früherer Pankreatitis, alkoholbedingter Pankreasschädigung, Steatorrhö oder Pankreaschirurgie zu denken.

Diagnostik

Akute Erstbeurteilung

Bei Symptomen, die einen Typ-1-Diabetes vermuten lassen, ist die Plasma- oder Kapillarglukose umgehend zu bestimmen. Bei ausgeprägter Hyperglykämie oder reduziertem Allgemeinzustand wird ergänzt um:

• Blutketone, vorrangig Betahydroxybutyrat
• venöse Blutgasanalyse mit pH-Wert und Bikarbonat
• Natrium und Kalium
• Kreatinin und geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR)
• Blutbild und Entzündungsparameter bei Verdacht auf Infektion
• Urin-Teststreifen
• EKG bei Elektrolytstörung, höherem Lebensalter oder Verdacht auf kardiovaskuläre Erkrankung

Blutketone sind zur Beurteilung und Verlaufskontrolle der Ketoazidose besser geeignet als Urinketone allein, da der Urin-Teststreifen Betahydroxybutyrat nicht erfasst, den dominierenden Ketonkörper bei manifester Ketoazidose [8].

Patienten mit Verdacht auf Typ-1-Diabetes sind auch ohne Ketoazidose zügig zu beurteilen. Kinder sind umgehend an eine pädiatrische Diabeteseinrichtung zu überweisen. Eine verzögerte Abklärung mit dem Rat, am nächsten Tag nüchtern wiederzukommen, kann zu einer lebensbedrohlichen Verschlechterung führen.

Anamnese

Die Anamnese sollte umfassen:

• Beginn und Verlauf der Symptome
• Durst, Urinmenge und Gewichtsverlust
• Übelkeit, Erbrechen und Bauchschmerzen
• Infektion oder andere auslösende Erkrankung
• Medikamente, insbesondere Glukokortikoide und Immun-Checkpoint-Inhibitoren
• frühere Pankreaserkrankung
• Gewichtsverlauf
• Familienanamnese für Typ-1-, Typ-2- und monogenen Diabetes
• Autoimmunerkrankungen beim Patienten und in der Familie
• Ernährung, körperliche Aktivität, Alkohol und Rauchen
• Schwangerschaft oder Schwangerschaftswunsch
• psychische Gesundheit und soziale Situation

Körperliche Untersuchung

Die körperliche Untersuchung sollte umfassen:

• Allgemeinzustand und Bewusstseinslage
• Puls, Blutdruck, Atemfrequenz, Temperatur und Sauerstoffsättigung
• Gewicht, Körpergröße und BMI
• Zeichen der Dehydratation
• Atemmuster und Acetongeruch
• Abdomenbefund
• Infektionszeichen
• Haut und Injektionsstellen bei bereits insulinbehandelten Patienten
• Zeichen einer anderen autoimmunen oder endokrinen Erkrankung

Autoantikörper

Bei Erwachsenen mit Verdacht auf Typ-1-Diabetes werden vorrangig GAD-Antikörper empfohlen. Bei negativem Befund wird, sofern verfügbar, um IA-2- und ZnT8-Antikörper ergänzt. Insulinautoantikörper sind vor allem vor Beginn einer exogenen Insulinzufuhr aussagekräftig. Ältere unspezifische Inselzellantikörper-Tests sollten die spezifischen Analysen nicht ersetzen [7].

Ein oder mehrere positive Inselzell-Autoantikörper bei einer Person mit vereinbarem klinischem Bild sprechen stark für einen autoimmunen Typ-1-Diabetes. Ein einzelner niedrig positiver GAD-Befund ist jedoch im klinischen Kontext zu interpretieren, da schwach positive Befunde auch ohne Autoimmundiabetes vorkommen können.

Etwa 5 bis 15 Prozent der Personen mit klinisch typischem, neu manifestiertem Typ-1-Diabetes können autoantikörpernegativ sein. Ein negativer Befund schließt die Diagnose daher nicht aus [4, 7].

C-Peptid

Das C-Peptid spiegelt die körpereigene Insulinproduktion wider. Die Bestimmung ist während einer akuten hyperglykämischen Krise nur begrenzt aussagekräftig, da die Glukotoxizität die Insulinsekretion vorübergehend hemmen kann. Besonders nützlich ist sie, wenn die Klassifikation nach einigen Krankheitsjahren unklar ist.

Bei unklarem Diabetestyp nach mehr als drei Jahren kann ein zufällig (nicht nüchtern) entnommenes C-Peptid innerhalb von fünf Stunden nach einer Mahlzeit zusammen mit der Plasmaglukose bestimmt werden:

• unter 200 pmol/L spricht stark für einen ausgeprägten Insulinmangel
• über 600 pmol/L spricht stark für einen Typ-2-Diabetes
• 200 bis 600 pmol/L ist ein Graubereich, der zusammen mit Diabetesdauer, Glukosespiegel, Nierenfunktion und Autoantikörpern bewertet werden muss

Liegt die gleichzeitig gemessene Glukose unter etwa 4 mmol/L, muss ein niedriger C-Peptid-Wert gegebenenfalls kontrolliert werden. Eine eingeschränkte Nierenfunktion kann das C-Peptid erhöhen, da die Elimination vermindert ist. Bei einer insulinbehandelten Person mit unklarem Diabetestyp darf Insulin nicht abgesetzt werden, bevor ein schwerer Insulinmangel ausgeschlossen ist [4, 7].

Weitere Laboruntersuchungen bei Diagnosestellung

Eine Basisabklärung umfasst in der Regel:

• HbA1c
• Blutbild
• Elektrolyte und Kreatinin
• Leberwerte bei klinischer Indikation
• Blutfette
• TSH und bei Auffälligkeit freies T4
• Transglutaminase-IgA-Antikörper sowie Gesamt-IgA bei Verdacht auf oder zum Screening auf Zöliakie
• Urinalbumin und Beurteilung der Nierenfunktion in Abhängigkeit von Alter und Diabetesdauer

Das HbA1c kann bei rascher Manifestation, Schwangerschaft, Anämie, Hämolyse, kürzlich erfolgter Transfusion, Nierenerkrankung und Hämoglobinvarianten irreführend sein.

Diagnosekriterien

Diabetes

Ein Diabetes liegt vor, wenn mindestens eines der folgenden Kriterien erfüllt ist:

Bei eindeutigen Diabetessymptomen oder hyperglykämischer Krise ist zur Bestätigung der Diagnose kein zweiter Test erforderlich. Bei einer asymptomatischen Person sollte der Befund durch einen erneuten Test bestätigt werden, möglichst ohne unnötige Verzögerung. Die kontinuierliche Glukosemessung ist als alleinige diagnostische Methode nicht validiert [2].

Klassifikation als Typ-1-Diabetes

Es gibt keinen einzelnen Glukosewert, der den Typ-1-Diabetes von anderen Diabetesformen unterscheidet. Die Diagnose Typ-1-Diabetes beruht auf einer Gesamtbeurteilung von:

• vereinbarem klinischem Bild
• Hinweisen auf einen ausgeprägten oder progredienten Insulinmangel
• einem oder mehreren Inselzell-Autoantikörpern
• niedrigem C-Peptid, sofern die Bestimmung zuverlässig ist
• Fehlen einer wahrscheinlicheren alternativen Erklärung

Bei starkem klinischem Verdacht ist eine Insulintherapie einzuleiten, auch wenn das Ergebnis der Autoantikörperbestimmung noch aussteht oder negativ ist.

Diabetische Ketoazidose

Bei Erwachsenen ist die diabetische Ketoazidose durch sämtliche folgenden Komponenten definiert:

• Diabetes oder Plasmaglukose mindestens 11,1 mmol/L
• Ketose, in der Regel Betahydroxybutyrat mindestens 3,0 mmol/L oder deutlich erhöhte Urinketone
• metabolische Azidose mit pH unter 7,3 oder Bikarbonat unter 18 mmol/L

Eine Ketoazidose kann bei mäßig erhöhter oder nahezu normaler Plasmaglukose auftreten, insbesondere in der Schwangerschaft, bei Hungerzuständen, Erbrechen oder unter SGLT2-Inhibitoren. Eine normale oder nur mäßig erhöhte Glukose schließt eine Ketoazidose somit nicht aus [8].

Therapie

Übergeordnete Ziele

Die Therapie soll:

• die fehlende Insulinproduktion ersetzen
• Ketoazidosen verhindern
• Hypo- und Hyperglykämien minimieren
• mikro- und makrovaskulären Komplikationen vorbeugen
• ein normales Alltagsleben ermöglichen
• die körperliche und psychische Entwicklung bei Kindern unterstützen
• diabetesbezogenen Stress und Therapielast verringern

Eine intensivierte Insulintherapie, die das mittlere HbA1c von etwa 75 auf 53 mmol/mol senkte, verringerte in der DCCT frühe mikrovaskuläre und neurologische Komplikationen um 34 bis 76 Prozent. In der Langzeitnachbeobachtung zeigten sich in der ursprünglichen Gruppe mit intensivierter Therapie zudem ein um 57 Prozent niedrigeres Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse und eine um 33 Prozent niedrigere Mortalität. Die damalige Therapieform ging zugleich mit einem etwa dreifach erhöhten Risiko für schwere Hypoglykämien einher, was den Wert moderner Sensortechnologie und der Individualisierung unterstreicht [9].

Insulintherapie

Insulin ist beim Typ-1-Diabetes lebensnotwendig und darf niemals vollständig weggelassen werden, auch nicht bei Nahrungskarenz, Erbrechen oder anderen Erkrankungen. Auch wenn das Mahlzeiteninsulin reduziert werden muss, ist in der Regel weiterhin Basalinsulin erforderlich.

Die gebräuchlichsten Therapieprinzipien sind:

1. Mehrfache tägliche Injektionen mit langwirksamem Basalinsulin und schnellwirksamem Insulin zu den Mahlzeiten und zur Korrektur.
2. Kontinuierliche subkutane Insulininfusion mittels Pumpe.
3. Automatisierte Insulinabgabe, bei der Pumpe, kontinuierliches Glukosemesssystem und Algorithmus zusammenwirken.

Der Insulinbedarf variiert mit Körpergewicht, Pubertät, Schwangerschaft, Menstruationszyklus, Mahlzeiten, körperlicher Aktivität, Infektion, Stress, Nierenfunktion und verbliebener Eigeninsulinproduktion. Die Dosen sind daher zu individualisieren und fortlaufend anzupassen.

Das schnellwirksame Mahlzeiteninsulin wird angepasst an:

• den Kohlenhydratgehalt der Mahlzeit
• den aktuellen Glukosewert und Trend
• die zu erwartende körperliche Aktivität
• noch aktives Insulin aus vorherigen Dosen
• den Fett- und Proteingehalt der Mahlzeit
• den individuellen Kohlenhydratfaktor und Korrekturfaktor

Eine strukturierte Schulung zu Insulindosierung, Kohlenhydratberechnung, Technik und Problemlösung ist ein zentraler Bestandteil der Therapie und keine fakultative Ergänzung [7, 10].

Glukosemessung

Die kontinuierliche Glukosemessung liefert Informationen über aktuellen Glukosewert, Trendrichtung, Variabilität und nächtliche Verläufe. Die Technik kann unentdeckte Hypo- und Hyperglykämien reduzieren und bietet eine bessere Entscheidungsgrundlage als ausschließlich intermittierende kapilläre Messungen. Ältere randomisierte Studien zeigten eine moderate Verbesserung des HbA1c durch kontinuierliche Messung, insbesondere bei regelmäßiger Sensornutzung [11].

Alle Patienten sollten dennoch Zugang zu einem funktionsfähigen Blutzuckermessgerät haben. Eine kapilläre Kontrolle ist unter anderem erforderlich:

• wenn Symptome und Sensorglukose nicht übereinstimmen
• bei sich rasch ändernden Glukosewerten
• wenn der Sensor keinen Wert anzeigt oder ein Messfehler vermutet wird
• vor der Behandlung einer vermuteten schweren Hypoglykämie, sofern die Kontrolle die Behandlung nicht verzögert
• bei Erkrankung und Ketose gemäß individuellen Anweisungen

Glukoseziele

Für die meisten Erwachsenen sind folgende Ziele angemessen [7]:

Das HbA1c-Ziel wird individualisiert. Ein niedrigeres Ziel kann angemessen sein, wenn es ohne relevante Hypoglykämien oder Therapielast erreichbar ist. Ein weniger strenges Ziel kann bei hohem Alter, schwerer Komorbidität, kognitiver Beeinträchtigung, kurzer Lebenserwartung oder ausgeprägtem Hypoglykämierisiko gerechtfertigt sein.

Für Kinder und Jugendliche empfiehlt die ISPAD ein HbA1c von höchstens 48 mmol/mol, wenn kontinuierliche Glukosemessung und automatisierte Insulinabgabe dies sicher ermöglichen und das Ziel die Lebensqualität nicht beeinträchtigt. In anderen Situationen werden höchstens 53 mmol/mol empfohlen. Auch bei Kindern sollten über 70 Prozent der Zeit im Bereich 3,9 bis 10 mmol/L angestrebt werden [12].

Automatisierte Insulinabgabe

Automatisierte Systeme passen die Basalrate und bei manchen Systemen auch Korrekturboli an die Sensorglukose an. Die meisten kommerziellen Systeme sind Hybridsysteme, das heißt, der Anwender muss weiterhin Mahlzeiten und häufig die Kohlenhydratmenge eingeben.

Eine Metaanalyse von 65 randomisierten Studien mit 3 623 Teilnehmern zeigte, dass die automatisierte Insulinabgabe die Zeit im Zielbereich im Mittel um 11,74 Prozentpunkte erhöhte, entsprechend fast drei Stunden pro Tag. Das HbA1c sank um 0,36 Prozentpunkte, und die Zeit unterhalb des Zielbereichs verringerte sich um etwa 17 Minuten pro Tag. Ein gesicherter Unterschied bei schweren Hypoglykämien oder Ketoazidosen ließ sich nicht nachweisen, seltene schwerwiegende Ereignisse sind in relativ kleinen Studien jedoch schwer zu beurteilen [13].

Bei Kindern und Jugendlichen erhöhten automatisierte Systeme die Zeit im Zielbereich in einer Metaanalyse von 25 randomisierten Studien um 11,38 Prozentpunkte. Der Effekt blieb nach drei und sechs Monaten Behandlung bestehen, die Studien waren jedoch heterogen, und mehrere hatten nur wenige Teilnehmer [14].

Die Therapie erfordert weiterhin Schulung zu Mahlzeitenboli, Pumpenunterbrechungen, Ketonen und Ersatzinsulin. Technische Störungen können sonst zu einem raschen Insulinmangel führen.

Hypoglykämie

Eine wache Person mit Hypoglykämie wird mit schnell resorbierbaren Kohlenhydraten behandelt, gefolgt von einer erneuten Kontrolle nach etwa 15 Minuten. Die Menge wird an Körpergröße, Situation und gewähltes Therapiesystem angepasst. Eine Übertherapie ist zu vermeiden, da sie eine nachfolgende ausgeprägte Hyperglykämie verursachen kann.

Bei Bewusstlosigkeit oder Unfähigkeit zu schlucken:

• Glukagon gemäß Anwendungshinweisen des Präparats verabreichen
• Rettungsdienst alarmieren
• nichts per os verabreichen
• Person in stabile Seitenlage bringen
• im medizinischen Umfeld Glukose intravenös verabreichen

Glukagon sollte zu Hause und an anderen relevanten Orten verfügbar sein. Familie, Angehörige, Schulpersonal oder Arbeitskollegen sollten mit der Anwendung vertraut sein. Präparate, die vor der Anwendung nicht gemischt werden müssen, werden empfohlen, sofern verfügbar. Kontinuierliche Glukosemessung, automatisierte Insulinabgabe, moderne Insulinanaloga und strukturierte Schulung verringern das Hypoglykämierisiko bei Hochrisikopatienten [15, 16].

Bei rezidivierenden schweren Hypoglykämien oder eingeschränkter Hypoglykämiewahrnehmung ist die Therapie zügig zu überprüfen. Die Glukoseziele müssen gegebenenfalls vorübergehend angehoben werden, und dem Patienten sollten eine strukturierte Schulung sowie Diabetestechnologie mit Alarmfunktion oder automatischer Insulinabschaltung angeboten werden.

Krankheitstage und Ketone

Der Patient sollte einen schriftlichen Plan für Krankheitstage haben. Die Grundprinzipien sind:

• Basalinsulin niemals vollständig absetzen
• Glukose häufiger messen
• Blutketone bei Erkrankung, Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen oder anhaltender Hyperglykämie messen
• regelmäßig trinken
• zusätzliches schnellwirksames Insulin gemäß individuellem Plan verabreichen
• Pumpe, Schlauch, Infusionsset und Haltbarkeit des Insulins überprüfen
• bei Verdacht auf Pumpenstörung auf den Insulinpen umsteigen
• ärztliche Hilfe suchen bei Erbrechen, steigenden Ketonen, Atembeschwerden, Dehydratation oder fehlender Fähigkeit, Flüssigkeit bei sich zu behalten

Mäßig oder stark erhöhte Blutketone bei einem Pumpenträger sind bis zum Beweis des Gegenteils als Hinweis auf eine mögliche unzureichende Insulinzufuhr zu werten.

Therapie der diabetischen Ketoazidose

Die diabetische Ketoazidose wird stationär behandelt mit:

• intravenöser Flüssigkeitsgabe
• Insulin
• wiederholter Kontrolle und Korrektur des Kaliums
• Überwachung von Glukose, Ketonen, Elektrolyten, pH-Wert und Kreislauf
• Behandlung der auslösenden Ursache
• Glukosezufuhr, wenn die Plasmaglukose sinkt, die Ketose aber fortbesteht

Bikarbonat wird nicht routinemäßig eingesetzt. Die Behandlung wird nicht allein deshalb beendet, weil sich die Glukose normalisiert hat, da Ketose und Azidose fortbestehen können. Kinder sind wegen des Risikos zerebraler Komplikationen nach pädiatriespezifischen Protokollen zu behandeln [8].

Ernährung

Es gibt keine einheitliche Ernährungsform, die für alle Menschen mit Typ-1-Diabetes geeignet ist. Die Ernährung sollte ausgewogen und an individuelle Vorlieben, kulturellen Hintergrund, körperliche Aktivität, Gewichtsziele und Insulintherapie angepasst sein. Zentrale Elemente sind:

• Verständnis von Kohlenhydraten und Mahlzeiteninsulin
• regelmäßiger Verzehr von Gemüse, Hülsenfrüchten, Vollkornprodukten, Obst und Nüssen
• ungesättigte Fette anstelle eines hohen Anteils gesättigter Fettsäuren
• Begrenzung zuckergesüßter Getränke und stark verarbeiteter Lebensmittel
• ausreichend Protein und Energie für das Wachstum von Kindern
• Berücksichtigung von Zöliakie, Nierenerkrankung, Schwangerschaft und anderen Komorbiditäten

Eine medizinische Ernährungstherapie durch Ernährungsfachkräfte kann die Glukoseeinstellung verbessern und eine sichere Insulinanpassung erleichtern [17]. In Studien an Personen mit verschiedenen Diabetesformen war eine höhere Ballaststoffzufuhr mit niedrigerem HbA1c, günstigeren Blutfetten und geringerem Körpergewicht assoziiert. Für Erwachsene wurde eine Steigerung um etwa 15 Gramm Ballaststoffe pro Tag oder eine Gesamtzufuhr von etwa 35 Gramm pro Tag vorgeschlagen, wobei gastrointestinale Verträglichkeit und Insulintherapie zu berücksichtigen sind [18].

Eine sehr kohlenhydratarme Ernährung kann die Insulindosierung und die Beurteilung von Ketonen erschweren, und die Datenlage reicht für eine routinemäßige Empfehlung nicht aus, insbesondere bei Kindern und Schwangeren.

Körperliche Aktivität

Regelmäßige körperliche Aktivität verbessert Kondition, Blutdruck, Blutfette, Körperzusammensetzung und Wohlbefinden. Die Wirkung auf die Glukose variiert mit Intensität, Dauer und Zeitpunkt der Aktivität sowie der Menge an aktivem Insulin.

Aerobe Aktivität senkt die Glukose häufig während und nach dem Training. Hochintensive oder anaerobe Aktivität kann die Glukose durch Katecholaminfreisetzung vorübergehend erhöhen. Das Hypoglykämierisiko kann mehrere Stunden fortbestehen, insbesondere nachts [19].

Sicheres Training erfordert eine individuelle Planung von:

• Glukose und Trend vor Beginn
• Kohlenhydratzufuhr
• Mahlzeiten- und Basalinsulin
• Art und Dauer der Aktivität
• Ketonen bei gleichzeitiger Hyperglykämie
• anschließender und nächtlicher Kontrolle

Die kontinuierliche Glukosemessung erleichtert die Entscheidungen, die Sensorglukose kann der Blutglukose bei raschen Änderungen jedoch hinterherhinken. Insulinreduktion und zusätzliche Kohlenhydrate können belastungsbedingte Hypoglykämien verringern [20].

Zusatzmedikation

Insulin ist beim Typ-1-Diabetes die einzige notwendige glukosesenkende Therapie. Metformin, GLP-1-Rezeptoragonisten und andere Arzneimittel können im Einzelfall durch Diabetologen erwogen werden, etwa bei ausgeprägter Insulinresistenz oder Adipositas, sie ersetzen jedoch kein Insulin.

SGLT2-Inhibitoren können Glukose, Gewicht und Insulinbedarf senken, erhöhen aber das Risiko einer Ketoazidose, einschließlich einer Ketoazidose bei relativ normaler Glukose. Sie sollen daher beim Typ-1-Diabetes nicht routinemäßig eingesetzt werden. Die schwedische Produktinformation und etwaige nationale Einschränkungen sind zu beachten.

Psychosoziale Betreuung

Der Typ-1-Diabetes erfordert täglich wiederholte Entscheidungen und kann diabetesbezogenen Stress, Hypoglykämieangst, Depression, Angststörungen und Konflikte rund um Essen oder Insulin verursachen. Besonders zu beurteilen sind:

• diabetesbezogener Stress und Erschöpfung
• Depression und Angst
• Angst vor Hypo- oder Hyperglykämie
• kognitive Beeinträchtigung
• Probleme in Schule oder Beruf
• riskanter Alkoholkonsum
• Essstörung oder absichtliches Auslassen von Insulin
• Belastung der Familie und Angehörigen

Eine absichtliche Insulinrestriktion zur Gewichtskontrolle birgt ein hohes Risiko für Ketoazidose und Komplikationen. Ein Verdacht erfordert ein nicht wertendes Gespräch und die Zusammenarbeit von Diabetesteam, psychologischer oder psychiatrischer Expertise und bei Bedarf einer Einrichtung für Essstörungen.

Die kontinuierliche Glukosemessung kann die Hypoglykämieangst verringern und die erlebte Lebensqualität verbessern, Alarme, Informationsmenge und ständige Sichtbarkeit können bei manchen Personen jedoch auch die Belastung erhöhen [21].

Verlaufskontrolle

Organisation

Der Typ-1-Diabetes sollte von einem multiprofessionellen Diabetesteam mit Arzt, Diabetesberaterin bzw. Diabetesfachpflegekraft und Zugang zu Ernährungsfachkräften sowie psychologischer oder psychosozialer Expertise betreut werden. Kinder sollten in einer pädiatrischen Diabeteseinrichtung betreut werden.

Die Besuchsfrequenz wird individualisiert. Engmaschigere Kontakte sind erforderlich bei:

• Neudiagnose
• Schwangerschaft
• rezidivierenden Hypo- oder Hyperglykämien
• Ketoazidose
• geändertem Insulinregime oder neuer Technologie
• hohem HbA1c
• psychischen Belastungen oder Erkrankungen
• Übergang von der pädiatrischen in die Erwachsenenversorgung
• Entwicklung von Komplikationen

Digitale Verlaufskontrollen und die Fernauswertung von Sensordaten können die körperliche Untersuchung ergänzen, aber nicht immer ersetzen.

Bei Wiedervorstellungen

Zu kontrollieren sind:

• HbA1c und Sensordaten
• Zeit im, unter und über dem Zielbereich
• Glukosevariabilität und nächtliche Muster
• Hypoglykämien und Hypoglykämiewahrnehmung
• Ketoazidose oder erhöhte Ketone
• Insulinregime, Dosierung und Adhärenz
• Injektions- und Infusionsstellen
• technische Probleme und Alarmbelastung
• Blutdruck
• Gewicht und BMI
• körperliche Aktivität, Ernährung, Alkohol und Rauchen
• Medikation
• psychische Gesundheit und soziale Situation
• Schulungsbedarf und Notfallplan bei technischen Störungen

Das HbA1c wird in der Regel mindestens alle drei Monate kontrolliert, wenn die Therapie geändert wird oder die Ziele nicht erreicht werden. Bei stabiler Therapie kann das Intervall individualisiert werden [7].

Screening auf Komplikationen

Die diabetische Nierenerkrankung kann sich sowohl bei Typ-1- als auch bei Typ-2-Diabetes entwickeln und ist ein wichtiger Marker für künftige Niereninsuffizienz und kardiovaskuläre Erkrankungen. Eine Albuminurie ist durch wiederholte Messungen zu bestätigen, da körperliche Aktivität, Infektion, Menstruation, Fieber und ausgeprägte Hyperglykämie einen vorübergehenden Anstieg verursachen können [22].

Fundusfotografie oder eine andere validierte augenärztliche Untersuchung dient dazu, eine Retinopathie vor dem Auftreten von Sehstörungen zu erkennen. Eine rasche Verbesserung einer langjährig stark erhöhten Glukose kann eine Retinopathie vorübergehend verschlechtern, was bei fortgeschrittener Erkrankung eine augenärztliche Beurteilung rechtfertigt [23].

Die distale symmetrische Polyneuropathie äußert sich in der Regel durch Taubheitsgefühl, Kribbelparästhesien, brennende Schmerzen oder ein vermindertes Vibrationsempfinden, beginnend an den Füßen. Asymmetrie, rascher Beginn, ausgeprägte motorische Beteiligung oder frühe schwere autonome Dysfunktion sprechen für eine andere oder zusätzliche neurologische Erkrankung [24].

Die autonome Neuropathie kann orthostatische Hypotonie, Ruhetachykardie, Gastroparese, Diarrhö, Obstipation, Blasenentleerungsstörungen, erektile Dysfunktion und eine verminderte Hypoglykämiewahrnehmung verursachen. Eine gesicherte kardiovaskuläre autonome Neuropathie ist mit erhöhter kardiovaskulärer Morbidität und Mortalität assoziiert [25].

Die Fußuntersuchung sollte Haut, Nägel, Fehlstellungen, Druckstellen, Pulse und Schutzsensibilität umfassen. Personen mit früherem Fußulkus, Neuropathie oder peripherer arterieller Verschlusskrankheit benötigen engmaschigere Kontrollen. Angepasstes Schuhwerk, das tatsächlich getragen wird, und eine integrierte Fußversorgung verringern das Risiko rezidivierender plantarer Ulzera bei Hochrisikopatienten [26].

Assoziierte Autoimmunerkrankungen

Autoimmune Schilddrüsenerkrankungen und Zöliakie sind beim Typ-1-Diabetes deutlich häufiger als in der Allgemeinbevölkerung. Eine Metaanalyse fand eine Hypothyreose bei etwa 9,8 Prozent und eine Zöliakie bei etwa 4,5 Prozent. Auch Autoimmungastritis, Vitiligo, Hyperthyreose und Morbus Addison kommen vor [27].

Das TSH sollte bei Diagnosestellung und danach wiederholt sowie bei Symptomen kontrolliert werden. Zöliakiediagnostik sollte bei Kindern bei Diagnosestellung erfolgen sowie bei gastrointestinalen Symptomen, Eisenmangel, auffälligem Wachstum, Gewichtsverlust oder unerwarteter Glukoseinstabilität. Lokale pädiatrische Programme können auch ohne Symptome ein wiederholtes Screening empfehlen.

Ebenfalls zu erwägen sind:

• Transglutaminase-IgA-Antikörper und Gesamt-IgA bei Verdacht auf Zöliakie
• Vitamin B12, Blutbild und Parietalzellantikörper bei Verdacht auf Autoimmungastritis
• Morgenkortisol und weiterführende endokrinologische Diagnostik bei Verdacht auf Nebennierenrindeninsuffizienz

Kardiovaskuläres Risiko

Die kardiovaskuläre Prävention umfasst Rauchstopp, körperliche Aktivität, gute Glukoseeinstellung, antihypertensive Therapie und Lipidsenkung auf Grundlage des Gesamtrisikos. Bei Albuminurie oder Nierenerkrankung ist die Blutdruckeinstellung besonders wichtig.

Für Erwachsene mit niedrigem kardiovaskulärem Risiko kann ein Blutdruck unter 140/90 mmHg angemessen sein. Bei hohem Risiko oder renaler Komplikation wird, sofern die Therapie vertragen wird, häufig ein Wert unter 130/80 mmHg angestrebt. ACE-Hemmer oder Angiotensinrezeptorblocker werden bei Hypertonie und Albuminurie üblicherweise eingesetzt, sind jedoch in der Schwangerschaft kontraindiziert [7, 10].

Eine Statintherapie sollte ab dem 40. Lebensjahr erwogen werden, bei zusätzlichen Risikofaktoren, Nierenerkrankung oder bekannter atherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankung auch früher. Genaue Indikation und Zielwerte richten sich nach den nationalen Empfehlungen.

Ein routinemäßiges Screening auf eine stumme koronare Herzkrankheit bei asymptomatischen Patienten wird nicht empfohlen, da es in der Regel weder die Therapie ändert noch die Prognose verbessert. Eine Abklärung ist hingegen bei Symptomen, EKG-Veränderungen oder Hinweisen auf eine andere Gefäßerkrankung gerechtfertigt [28].

Schwangerschaft und reproduktive Gesundheit

Eine Schwangerschaft bei Typ-1-Diabetes ist mit einem erhöhten Risiko für Fehlgeburt, Fehlbildungen, Präeklampsie, Frühgeburt, Makrosomie und neonatale Hypoglykämie verbunden. Das Risiko sinkt mit einer guten Glukoseeinstellung vor und während der Schwangerschaft.

Ein Kinderwunsch sollte wiederholt erfragt werden. Bei Schwangerschaftsplanung sind der Patientin anzubieten:

• präkonzeptionelle Beratung
• Optimierung der Glukoseeinstellung vor der Konzeption
• Überprüfung der Medikation
• Beurteilung von Augen, Nieren und Blutdruck
• Folsäuresupplementierung gemäß nationaler Empfehlung
• frühzeitiger Kontakt mit spezialisierter Schwangerenbetreuung und Diabetesversorgung

Eine präkonzeptionelle Betreuung war in gepoolten Studien mit einem um 1,27 Prozentpunkte niedrigeren HbA1c im ersten Trimenon und einem deutlich geringeren Risiko für angeborene Fehlbildungen assoziiert. Hybridsysteme zur automatisierten Insulinabgabe können das Glukoseprofil in der Schwangerschaft verbessern, jedoch erreichen nicht alle Algorithmen die strengeren Glukoseziele der Schwangerschaft, und das System sollte gemeinsam mit einem erfahrenen Team ausgewählt werden [29].

Prognose

Die Prognose wird vor allem durch langfristige Glukoseeinstellung, Hypoglykämielast, Ketoazidosen, Rauchen, Blutdruck, Blutfette und Nierenbeteiligung bestimmt. Eine frühe gute Glukoseeinstellung hat einen lang anhaltenden Nutzen, auch wenn sich die HbA1c-Unterschiede später angleichen, ein Phänomen, das als metabolisches Gedächtnis bezeichnet wird [9].

Notfallmäßige Vorstellung bei:

• Erbrechen und Unfähigkeit, Flüssigkeit bei sich zu behalten
• mäßig oder stark erhöhten Ketonen, die nach Korrekturinsulin nicht sinken
• vertiefter oder angestrengter Atmung
• Bewusstseinsstörung
• schwerer Hypoglykämie
• Verdacht auf Pumpenstörung mit steigender Glukose und steigenden Ketonen
• neu aufgetretenen neurologischen Symptomen oder Brustschmerzen

Quellen

1. Katsarou A et al. Type 1 diabetes mellitus. Nature Reviews Disease Primers 2017. PMID: 28358037
2. Aamodt KI, Powers AC. The pathophysiology, presentation and classification of Type 1 diabetes. Diabetes, Obesity and Metabolism 2025. PMID: 40734585
3. Maahs DM et al. Epidemiology of type 1 diabetes. Endocrinology and Metabolism Clinics of North America 2010. PMID: 20723815
4. Evans-Molina C, Oram RA. Type 1 diabetes presenting in adults: Trends, diagnostic challenges and unique features. Diabetes, Obesity and Metabolism 2025. PMID: 40230204
5. Ezzatvar Y et al. Life expectancy in individuals with type 1, type 2 diabetes and without diabetes: a systematic review and meta-analysis. Frontiers in Endocrinology 2025. PMID: 41323965
6. Ziegler R, Neu A. Diabetes in Childhood and Adolescence. Deutsches Ärzteblatt International 2018. PMID: 29563012
7. Holt RIG et al. The management of type 1 diabetes in adults. A consensus report by the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetologia 2021. PMID: 34590174
8. Umpierrez GE et al. Hyperglycemic Crises in Adults With Diabetes: A Consensus Report. Diabetes Care 2024. PMID: 39052901
9. Nathan DM. Realising the long-term promise of insulin therapy: the DCCT/EDIC study. Diabetologia 2021. PMID: 33550441
10. Blonde L et al. American Association of Clinical Endocrinology Clinical Practice Guideline: Developing a Diabetes Mellitus Comprehensive Care Plan, 2022 Update. Endocrine Practice 2022. PMID: 35963508
11. Langendam M et al. Continuous glucose monitoring systems for type 1 diabetes mellitus. Cochrane Database of Systematic Reviews 2012. PMID: 22258980
12. de Bock M et al. International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes Clinical Practice Consensus Guidelines 2024: Glycemic Targets. Hormone Research in Paediatrics 2024. PMID: 39701064
13. Fan W et al. Efficacy and Safety of Automated Insulin Delivery Systems in Patients with Type 1 Diabetes Mellitus: A Systematic Review and Meta-Analysis. Diabetes and Metabolism Journal 2025. PMID: 39533812
14. Zeng B et al. Automated Insulin Delivery Systems in Children and Adolescents With Type 1 Diabetes: A Systematic Review and Meta-analysis of Outpatient Randomized Controlled Trials. Diabetes Care 2023. PMID: 38011519
15. McCall AL et al. Management of Individuals With Diabetes at High Risk for Hypoglycemia: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2023. PMID: 36477488
16. Torres Roldan VD et al. A Systematic Review Supporting the Endocrine Society Guidelines: Management of Diabetes and High Risk of Hypoglycemia. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2023. PMID: 36477885
17. Franz MJ et al. Academy of Nutrition and Dietetics Nutrition Practice Guideline for Type 1 and Type 2 Diabetes in Adults. Journal of the Academy of Nutrition and Dietetics 2017. PMID: 28533169
18. Reynolds AN et al. Dietary fibre and whole grains in diabetes management: Systematic review and meta-analyses. PLOS Medicine 2020. PMID: 32142510
19. Riddell MC et al. Exercise management in type 1 diabetes: a consensus statement. Lancet Diabetes and Endocrinology 2017. PMID: 28126459
20. Moser O et al. Glucose management for exercise using continuous glucose monitoring systems in type 1 diabetes. Diabetologia 2020. PMID: 33047169
21. Kłak A et al. Impact of continuous glucose monitoring on improving emotional well-being among adults with type 1 diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis. Polish Archives of Internal Medicine 2021. PMID: 34180215
22. Tuttle KR et al. Diabetic kidney disease: a report from an ADA Consensus Conference. American Journal of Kidney Diseases 2014. PMID: 25257325
23. Hammes HP et al. Diabetic Retinopathy and Maculopathy. Experimental and Clinical Endocrinology and Diabetes 2021. PMID: 33336347
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25. Spallone V et al. Cardiovascular autonomic neuropathy in diabetes: clinical impact, assessment, diagnosis, and management. Diabetes Metabolism Research and Reviews 2011. PMID: 21695768
26. van Netten JJ et al. Prevention of foot ulcers in the at-risk patient with diabetes: a systematic review. Diabetes Metabolism Research and Reviews 2016. PMID: 26340966
27. Nederstigt C et al. Associated auto-immune disease in type 1 diabetes patients: a systematic review and meta-analysis. European Journal of Endocrinology 2019. PMID: 30508413
28. Makrilakis K, Liatis S. Cardiovascular Screening for the Asymptomatic Patient with Diabetes: More Cons Than Pros. Journal of Diabetes Research 2017. PMID: 29387731
29. Wyckoff JA et al. Preexisting Diabetes and Pregnancy: An Endocrine Society and European Society of Endocrinology Joint Clinical Practice Guideline. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2025. PMID: 40652453