Diabetes insipidus: Diagnostik und Therapie

Zusammenfassung

Der Diabetes insipidus ist ein Polyurie-Polydipsie-Syndrom mit großen Mengen hypotonen Urins. Die beiden Hauptformen sind der zentrale Diabetes insipidus, der durch einen Mangel an Arginin-Vasopressin verursacht wird, und der nephrogene Diabetes insipidus, der auf einem verminderten renalen Ansprechen auf Arginin-Vasopressin beruht. Der schwangerschaftsassoziierte Diabetes insipidus ist in der Regel Folge eines verstärkten Abbaus von Arginin-Vasopressin durch die plazentare Vasopressinase. Die primäre Polydipsie ist die wichtigste Differenzialdiagnose und darf nicht mit Desmopressin behandelt werden, da dies eine schwere Hyponatriämie verursachen kann [1,2].

Die Diagnostik beginnt mit der Bestätigung der Polyurie, bei Erwachsenen in der Regel mehr als 3 Liter oder 50 ml/kg pro Tag, und dem Nachweis, dass der Urin hypoton ist, in der Regel mit einer Urinosmolalität unter 300 mOsm/kg. Glukosurie, Diuretika, Hyperkalzämie, Hypokaliämie, Nierenerkrankungen und andere Ursachen einer osmotischen Diurese sind auszuschließen. Eine Hypernatriämie in Kombination mit hypotoner Polyurie spricht stark für einen Diabetes insipidus. Bei Normonatriämie ist häufig eine Funktionsdiagnostik erforderlich. Das durch hypertone Kochsalzlösung stimulierte Copeptin weist eine höhere diagnostische Treffsicherheit als der klassische Durstversuch auf, um einen zentralen Diabetes insipidus von einer primären Polydipsie abzugrenzen, erfordert jedoch erfahrenes Personal und engmaschige Natriumbestimmungen [3,4].

Der zentrale Diabetes insipidus wird mit freiem Zugang zu Wasser und individuell titriertem Desmopressin behandelt. Es sollte die niedrigste Dosis verwendet werden, die eine akzeptable Symptomkontrolle ergibt, und eine regelmäßige Aquarese durch verzögerte oder ausgelassene Dosis verringert das Hyponatriämierisiko. Der nephrogene Diabetes insipidus wird durch Korrektur der Ursache, Verringerung der Natrium- und Proteinlast der Ernährung und bei Bedarf mit einem Thiazid behandelt, häufig in Kombination mit Amilorid. Bei lithiuminduzierter Erkrankung ist Amilorid besonders relevant. Die akute hypernatriämische Dehydratation ist ein medizinischer Notfall. Eine intravasale Hypovolämie wird zunächst mit isotoner Natriumchloridlösung korrigiert, anschließend wird freies Wasser unter engmaschiger Überwachung ersetzt [5].

Hintergrund und Epidemiologie

Der Diabetes insipidus ist selten, mit einer geschätzten Prävalenz von etwa 1 pro 25 000 Einwohner. Die Erkrankung tritt in allen Altersgruppen und ohne deutlichen Geschlechtsunterschied auf. Hereditäre Formen manifestieren sich in der Regel im Kindesalter, während bei Erwachsenen der erworbene zentrale oder nephrogene Diabetes insipidus überwiegt [6].

Der Begriff Diabetes insipidus umfasst Zustände mit völlig unterschiedlichen Mechanismen und Therapien. Die moderne Terminologie verwendet teilweise Arginin-Vasopressin-Mangel für den zentralen Diabetes insipidus und Arginin-Vasopressin-Resistenz für den nephrogenen Diabetes insipidus. Die etablierten schwedischen Bezeichnungen zentraler und nephrogener Diabetes insipidus werden im Folgenden durchgehend verwendet.

Klassifikation

Der zentrale Diabetes insipidus ist meist erworben. Operationen, Schädel-Hirn-Traumata und andere Schädigungen von Hypothalamus, Hypophysenstiel oder Neurohypophyse machen einen erheblichen Anteil der Fälle aus. Weitere Ursachen sind Kraniopharyngeom, Germinom, Metastasen, Langerhans-Zell-Histiozytose, Sarkoidose, Hypophysitis und Infektionen. Ein Hypophysenadenom erklärt dagegen nur selten einen Diabetes insipidus. Ein neu aufgetretener Diabetes insipidus bei einem Patienten mit sellärer Raumforderung sollte daher den Verdacht auf eine andere Ätiologie als ein unkompliziertes Adenom lenken [7].

Ein idiopathischer zentraler Diabetes insipidus wird in modernen Kohorten bei etwa 13 bis 17 Prozent nach abgeschlossener ätiologischer Abklärung angegeben. In einer internationalen Kohorte mit 92 solchen Patienten blieb der Zustand über eine mittlere Nachbeobachtung von 19 Jahren stabil, neu aufgetretene Ausfälle der Hypophysenvorderlappenhormone kamen jedoch bei einem kleineren Anteil vor [8].

Lithium ist die häufigste Ursache eines erworbenen nephrogenen Diabetes insipidus. Die Häufigkeit variiert mit Definition, Behandlungsdauer und Population. Ein manifester nephrogener Diabetes insipidus wurde bei etwa 10 bis 12 Prozent nach langjähriger Behandlung berichtet, während eine eingeschränkte Konzentrationsfähigkeit deutlich häufiger ist. Der Defekt kann innerhalb weniger Monate auftreten und nach langer Exposition auch nach Absetzen von Lithium persistieren [9].

Der hereditäre nephrogene Diabetes insipidus wird in etwa 90 Prozent der Fälle durch X-chromosomal vererbte krankheitsverursachende Varianten in AVPR2 verursacht. Autosomal-rezessive und seltener autosomal-dominante Formen werden durch Varianten in AQP2 verursacht. Unbehandelte Säuglinge sind durch schwere hypernatriämische Dehydratation, Gedeihstörung und sekundäre Dilatation von Harnwegen und Harnblase gefährdet [10].

Pathophysiologie

Arginin-Vasopressin wird im Nucleus supraopticus und im Nucleus paraventricularis des Hypothalamus synthetisiert. Das Hormon wird axonal durch den Hypophysenstiel transportiert und aus der Neurohypophyse freigesetzt. Eine erhöhte Plasmaosmolalität ist der wichtigste physiologische Stimulus. Eine ausgeprägte Abnahme des effektiven zirkulierenden Volumens stimuliert ebenfalls die Freisetzung.

In den Sammelrohren der Niere bindet Arginin-Vasopressin an basolaterale V2-Rezeptoren. Die Aktivierung von zyklischem AMP führt zum Einbau des Wasserkanals Aquaporin-2 in die apikale Zellmembran. Wasser kann dann entlang des medullären osmotischen Gradienten rückresorbiert werden. Beim zentralen Diabetes insipidus fehlt eine ausreichende Hormonfreisetzung. Beim nephrogenen Diabetes insipidus funktionieren die Signaltransduktion, die Aquaporin-2-Expression oder der medulläre Konzentrierungsmechanismus unzureichend [6,11].

Copeptin ist der C-terminale Anteil des Prä-Provasopressins und wird äquimolar mit Arginin-Vasopressin freigesetzt. Copeptin ist im Probenmaterial deutlich stabiler und kann daher als Surrogatmarker der Arginin-Vasopressin-Sekretion verwendet werden [4].

Eine langjährige primäre Polydipsie kann den medullären Konzentrationsgradienten vermindern und Aquaporin-2 herunterregulieren. Der Patient kann dann im Durstversuch eine unzureichende Konzentrierungsreaktion zeigen, die als partieller Diabetes insipidus fehlgedeutet werden kann. Umgekehrt kann ein partieller zentraler oder nephrogener Diabetes insipidus intermediäre Testergebnisse ergeben. Dies ist die wichtigste methodische Limitation des klassischen Durstversuchs [1,3].

Klinisches Bild

Typische Symptome sind:

• Polyurie
• Polydipsie, häufig mit Vorliebe für kaltes Wasser
• Nykturie und gestörter Nachtschlaf
• häufige Miktionen
• Müdigkeit und eingeschränkte Lebensqualität
• Dehydratation und Hypernatriämie, wenn die Wasseraufnahme die Verluste nicht ausgleicht

Beim kompletten zentralen Diabetes insipidus kann das Urinvolumen 10 Liter pro Tag überschreiten. Eine Person mit normalem Durstempfinden, normaler Kognition und freiem Zugang zu Wasser kann dennoch normonatriäm sein. Ein normales Natrium schließt einen Diabetes insipidus daher nicht aus [5].

Eine Hypernatriämie entsteht vor allem, wenn das Durstempfinden vermindert ist, der Patient nicht selbstständig trinken kann, kein Wasser verfügbar ist oder eine Begleiterkrankung Erbrechen, Bewusstseinstrübung oder Immobilisation mit sich bringt. Die Symptome umfassen Muskelschwäche, Reizbarkeit, Lethargie, Verwirrtheit, Krampfanfälle und Koma. Eine schwere Hypernatriämie kann ohne auffällige Polyurie vorliegen, wenn der Patient gleichzeitig eine ausgeprägte Hypovolämie mit niedriger glomerulärer Filtration hat.

Der adipsische zentrale Diabetes insipidus wird durch eine gleichzeitige Schädigung des osmoregulierten Durstempfindens und der Arginin-Vasopressin-Freisetzung verursacht. Der Patient kann Wasserverluste weder wahrnehmen noch kompensieren und hat ein besonders hohes Risiko für große Natriumschwankungen.

Bei Säuglingen kann sich die Erkrankung durch Reizbarkeit, Fieber, Erbrechen, Obstipation, unzureichende Gewichtszunahme und rezidivierende hypernatriämische Dehydratation äußern. Ältere Kinder zeigen häufig Enuresis, Nykturie, Wachstumsstörungen und Schulschwierigkeiten. In einer pädiatrischen Kohorte mit verdicktem Hypophysenstiel hatten 91 Prozent einen zentralen Diabetes insipidus und über die Hälfte einen Wachstumshormonmangel, was die Bedeutung einer gleichzeitigen Beurteilung der Hypophysenvorderlappenfunktion unterstreicht [12].

Postoperativer Diabetes insipidus

Nach Operationen in der sellären oder suprasellären Region manifestiert sich ein zentraler Diabetes insipidus in der Regel innerhalb von 24 bis 48 Stunden. Eine Polyurie nach der Operation kann jedoch auch durch Mobilisation perioperativ zugeführter Flüssigkeit, Glukosurie oder Ausscheidung einer zuvor bestehenden Natrium- und Flüssigkeitsretention bedingt sein.

Eine vorgeschlagene Definition des postoperativen Diabetes insipidus lautet:

• Urinausscheidung über 300 ml pro Stunde über mindestens 3 Stunden
• spezifisches Gewicht des Urins unter 1,005
• mindestens eines der folgenden Kriterien: ausgeprägter Durst, Plasmaosmolalität über 300 mOsm/kg oder Natrium über 145 mmol/L [13]

Eine seltene triphasische Reaktion kann auftreten. Auf eine erste Phase mit Diabetes insipidus folgt nach einigen Tagen eine unkontrollierte Hormonfreisetzung mit Antidiurese und Hyponatriämierisiko. Wenn die Hormonspeicher erschöpft sind, kehrt ein permanenter Diabetes insipidus zurück. Desmopressin ist daher im postoperativen Verlauf vorsichtig zu verabreichen und täglich neu zu beurteilen.

Abklärung und Diagnostik

Schritt 1: Tatsächliche Polyurie bestätigen

Die Angabe des Patienten über große Urinmengen muss verifiziert werden. Pollakisurie, Harndrang und Nykturie infolge Prostatavergrößerung, überaktiver Blase oder Schlafapnoe sind nicht gleichbedeutend mit einer Polyurie.

Eine Polyurie bei Erwachsenen ist in der Regel durch eines der folgenden Kriterien definiert:

• mehr als 3 Liter Urin pro Tag
• mehr als 50 ml/kg pro Tag

Bei Kindern werden häufig mehr als 2 Liter/m² Körperoberfläche pro Tag verwendet. Das Urinvolumen über 24 Stunden messen, möglichst gleichzeitig mit Erfassung der Trinkmenge. Bei unsicherer Vollständigkeit der Sammlung die Kreatininausscheidung kontrollieren.

Schritt 2: Beurteilen, ob die Polyurie hypoton ist

Die Urinosmolalität im 24-Stunden-Urin oder in einer repräsentativen Urinprobe bestimmen.

Das spezifische Gewicht des Urins kann als Schnelltest verwendet werden, wird jedoch stärker als die Osmolalität durch große Moleküle beeinflusst, beispielsweise Glukose und Kontrastmittel.

Schritt 3: Osmotische Diurese und sekundäre Ursachen ausschließen

Die initiale Labordiagnostik sollte umfassen:

• Natrium, Kalium, Kreatinin und geschätzte GFR
• Plasmaosmolalität
• Urinosmolalität
• Plasmaglukose und bei Bedarf HbA1c
• Kalzium
• Urinteststreifen, einschließlich Glukose
• Überprüfung der Medikation
• bei klinischem Verdacht Morgenkortisol, Schilddrüsenwerte und weitere Hypophysendiagnostik

Die berechnete Plasmaosmolalität kann abgeschätzt werden als:

2 × Natrium + Glukose + Harnstoff

Alle Konzentrationen werden in mmol/L angegeben. Harnstoff trägt zur gemessenen Osmolalität bei, jedoch nicht im gleichen Maß zur effektiven Tonizität.

Häufige Ursachen einer osmotischen Diurese sind Diabetes mellitus, Behandlung mit SGLT2-Inhibitoren, Mannitol, hohe Harnstoffproduktion bei Katabolie oder proteinreicher Ernährung, hohe Natriumlast und die Erholungsphase nach akuter Nierenschädigung.

Schritt 4: Natrium und Plasmaosmolalität interpretieren

Bei einem Patienten mit bestätigter hypotoner Polyurie liefert die Basisdiagnostik wichtige Hinweise:

Die Grenzwerte setzen voraus, dass Glukose, Nierenfunktion und Kreislaufstatus berücksichtigt wurden. Bei eindeutiger Hypernatriämie und hypotoner Polyurie ist der Patient zu behandeln und keinem Durstversuch zu unterziehen.

flowchart TD
A["Verdacht auf Polyurie:<br>24-h-Urin messen"] --> B["Über 3 L oder<br>50 ml/kg pro Tag?"]
B -->|Nein| C["Pollakisurie,<br>Nykturie und<br>Blasenerkrankung abklären"]
B -->|Ja| D["Urinosmolalität<br>unter 300 mOsm/kg?"]
D -->|Nein| E["Osmotische Diurese,<br>Nierenerkrankung und<br>Medikamente abklären"]
D -->|Ja| F["Glukose, Kalium,<br>Kalzium und<br>Kreatinin prüfen"]
F --> G["Natrium über<br>147 mmol/L?"]
G -->|Ja| H["Diabetes insipidus<br>wahrscheinlich: behandeln,<br>kein Durstversuch"]
G -->|Nein| I["Natrium unter<br>135 mmol/L?"]
I -->|Ja| J["Primäre Polydipsie<br>wahrscheinlich"]
I -->|Nein| K["Funktionstest:<br>Copeptin oder<br>überwachter Durstversuch"]

Schrittweise Abklärung einer vermuteten Polyurie bei Erwachsenen. Bei Hypernatriämie und hypotoner Polyurie wird der Patient ohne Durstversuch behandelt, während eine Normonatriämie meist eine Funktionsdiagnostik in einer spezialisierten Einrichtung erfordert [1,3].

Copeptinbasierte Diagnostik

Ein basales Copeptin über 21,4 pmol/L bei einem Patienten mit hypotoner Polyurie spricht mit hoher diagnostischer Sicherheit für einen nephrogenen Diabetes insipidus. Niedrigere Werte unterscheiden ohne Stimulation nicht sicher zwischen zentralem Diabetes insipidus und primärer Polydipsie [3,4].

Beim Test mit hypertoner Kochsalzlösung wird 3-prozentige Natriumchloridlösung nach lokal standardisiertem Protokoll infundiert, bis das Natrium mindestens 150 mmol/L erreicht. Copeptin wird dann zusammen mit Natrium bestimmt. Ein stimuliertes Copeptin von höchstens 4,9 pmol/L spricht für einen zentralen Diabetes insipidus, ein Wert über 4,9 pmol/L für eine primäre Polydipsie [3]. Einige spätere Analysen haben je nach Analysemethode einen etwas höheren Entscheidungsgrenzwert vorgeschlagen.

In einer prospektiven multizentrischen Studie mit 156 Patienten betrug die diagnostische Treffsicherheit 96,5 Prozent für das durch hypertone Kochsalzlösung stimulierte Copeptin gegenüber 76,6 Prozent für den Durstversuch. Für die Abgrenzung eines partiellen zentralen Diabetes insipidus von einer primären Polydipsie lag die entsprechende Treffsicherheit bei 95,2 bzw. 73,3 Prozent [3].

Der Test darf nur dort durchgeführt werden, wo Natrium sofort analysiert werden kann und der Patient kontinuierlich überwacht wird. Übelkeit, Kopfschmerzen, Schwindel und eine Überkorrektur des Natriums können auftreten. Das argininstimulierte Copeptin ist einfacher und erfordert keine beabsichtigte Hypernatriämie, Verfügbarkeit, Protokolle und diagnostische Grenzwerte variieren jedoch [4].

Bei Kindern ergab eine Metaanalyse von 11 Studien für die copeptinbasierte Diagnostik eine gepoolte Sensitivität von 0,98, eine Spezifität von 0,947 und eine Fläche unter der ROC-Kurve von 0,972. Dennoch sind kindgerechte Protokolle und eine erfahrene pädiatrisch-endokrinologische Beurteilung erforderlich [14].

flowchart TD
A["Hypotone Polyurie<br>und Normonatriämie"] --> B["Basales Copeptin<br>über 21,4 pmol/L?"]
B -->|Ja| C["Nephrogener Diabetes<br>insipidus"]
B -->|Nein| D["3-prozentiges NaCl<br>bis Natrium<br>mindestens 150 mmol/L"]
C --> I["Lithium, Kalzium,<br>Kalium und Nierenfunktion abklären"]
D --> E["Stimuliertes Copeptin<br>über 4,9 pmol/L?"]
E -->|Ja| F["Primäre Polydipsie"]
E -->|Nein| G["Zentraler Diabetes<br>insipidus"]
G --> H["MRT von Hypothalamus<br>und Hypophyse sowie<br>Hypophysenvorderlappenfunktion"]

Copeptinbasierte Diagnostik bei Erwachsenen mit hypotoner Polyurie und normalem Natrium. Der Test mit hypertoner Kochsalzlösung erfordert eine sofortige Natriumanalyse und kontinuierliche Überwachung, und die Entscheidungsgrenzwerte können je nach Analysemethode etwas variieren [3,4].

Durstversuch und Desmopressintest

Der Durstversuch wird eingesetzt, wenn keine copeptinbasierte Diagnostik verfügbar ist. Der Test ist unter strukturierter Überwachung durchzuführen, nicht als unbeaufsichtigter Heimtest. Gewicht, Blutdruck, Puls, Urinvolumen, Urinosmolalität, Natrium und Plasmaosmolalität werden wiederholt kontrolliert.

Der Test wird abgebrochen bei einem der folgenden Befunde:

• Gewichtsverlust von etwa 3 bis 5 Prozent
• Natrium 150 mmol/L oder höher
• Orthostase oder Kreislaufbeeinträchtigung
• klinische Dehydratation oder neurologische Symptome
• Plateau der Urinosmolalität gemäß Protokoll
• maximale Protokolldauer

Nach erreichter Stimulation wird Desmopressin gegeben, in der Regel 2 bis 4 Mikrogramm intravenös oder subkutan. Die intranasale Gabe eignet sich wegen der variablen Resorption weniger für die Diagnostik. Anschließend wird die Urinosmolalität verfolgt.

Ein Durstversuch sollte bei manifester Hypernatriämie, erheblicher Niereninsuffizienz, Kreislaufinstabilität und in der Regel während der Schwangerschaft vermieden werden.

Ätiologische Abklärung beim zentralen Diabetes insipidus

Auf einen bestätigten zentralen Diabetes insipidus hat eine MRT von Hypothalamus und Hypophyse mit Kontrastmittel zu folgen. Die Untersuchung soll beurteilen:

• Hypothalamus und Hypophysenstiel
• die normale T1-Hyperintensität der Neurohypophyse
• Adenohypophyse
• Chiasma opticum und dritten Ventrikel
• Pinealisregion, insbesondere bei Kindern und Jugendlichen

Das Fehlen des hellen T1-Signals der Neurohypophyse stützt die Diagnose, ist jedoch nicht spezifisch und kann bei gesunden älteren Menschen vorkommen. Ein verdickter Hypophysenstiel kann durch Germinom, Langerhans-Zell-Histiozytose, lymphozytäre Hypophysitis, Sarkoidose, Tuberkulose, Metastase, Lymphom oder andere Infiltration bedingt sein [7,12,15].

Die gleichzeitige Abklärung der Hypophysenvorderlappenfunktion umfasst in der Regel Morgenkortisol oder eine andere Beurteilung der ACTH-Achse, freies T4 und TSH, Prolaktin, IGF-1 sowie Gonadotropine und Sexualhormone je nach Alter und Klinik. Ein ACTH-Mangel kann einen Diabetes insipidus durch verminderte Ausscheidung freien Wassers maskieren. Die Polyurie kann daher erst nach Beginn einer Glukokortikoidtherapie deutlich werden [5].

Bei initial unauffälliger MRT, aber persistierendem zentralem Diabetes insipidus ist eine klinische und radiologische Verlaufskontrolle erforderlich, insbesondere bei Kindern und Jugendlichen. Ein frühes Germinom kann Monate oder Jahre vor dem Sichtbarwerden einer eindeutigen Raumforderung einen Diabetes insipidus verursachen [12,15].

Abklärung beim nephrogenen Diabetes insipidus

Die Abklärung soll umfassen:

• Lithium und andere in Frage kommende Medikamente
• Kalzium und Kalium
• Nierenfunktion und Urinsediment
• Anamnese einer Harnwegsobstruktion
• frühere Pyelonephritis, tubulointerstitielle Erkrankung oder Sichelzellkrankheit
• Familienanamnese und Manifestationsalter

Unter Lithiumtherapie sollten außerdem Lithiumspiegel, Behandlungsdauer, frühere Intoxikationen und der Verlauf der Nierenfunktion beurteilt werden. Eine Polyurie unter Lithiumtherapie ist zu quantifizieren und anhand gleichzeitig bestimmter Urin- und Plasmaosmolalität zu bewerten [9].

Ein früher Krankheitsbeginn, betroffene männliche Verwandte oder eine schwere Erkrankung im Säuglingsalter begründen eine genetische Analyse von AVPR2 und AQP2 sowie eine genetische Beratung [10].

Differenzialdiagnosen

Eine primäre Polydipsie kommt unter anderem bei Schizophrenie, Angststörungen und Depression vor, aber auch bei Personen ohne psychiatrische Erkrankung, die aus gesundheitlichen Gründen sehr große Wassermengen trinken. Die wichtigste Komplikation ist die Hyponatriämie, insbesondere bei akuter Erkrankung, geringer Solutzufuhr oder gleichzeitiger medikamentöser Therapie, die die Wasserausscheidung einschränkt [16].

Therapie

Allgemeine Prinzipien

Alle Patienten mit zentralem oder nephrogenem Diabetes insipidus müssen freien Zugang zu Wasser und Toilette haben. Dies gilt auch für stationäre Patienten. Die Verordnung darf nicht als generelle Flüssigkeitsrestriktion formuliert werden.

Patient und Angehörige sollten wissen, dass das Hypernatriämierisiko steigt bei:

• Erbrechen oder Diarrhö
• Fieber und starkem Schwitzen
• Nüchternheit vor einer Operation
• eingeschränktem Bewusstsein oder eingeschränkter Kognition
• ausgelassener Desmopressindosis
• fehlendem Zugang zu Wasser
• neu aufgetretener Adipsie

Zentraler Diabetes insipidus

Desmopressin ist die Therapie der ersten Wahl. Das Präparat wirkt überwiegend am V2-Rezeptor und hat eine deutlich geringere vasopressorische Aktivität als Arginin-Vasopressin.

Bei partieller Erkrankung kann eine Dosis zur Nacht ausreichen. Bei kompletter Erkrankung sind häufig zwei oder drei Dosen pro Tag erforderlich. Die Dosierung richtet sich nach der Dauer der Antidiurese, dem Durst, dem Urinvolumen, dem Natrium und dem Lebensstil des Patienten, nicht nach einem standardisierten Zielwert der Urinosmolalität.

Die Dosen der verschiedenen Darreichungsformen sind nicht direkt äquivalent. Bei einem Wechsel ist die Dosis neu zu titrieren und das Natrium zu kontrollieren, da Pharmakokinetik und individuelle Resorption erheblich variieren [17].

Die wichtigste Nebenwirkung ist die Wasserretention mit Hyponatriämie. Der Patient soll nach Durst trinken und eine angewöhnte hohe Trinkmenge nach Therapiebeginn nicht fortsetzen. Um eine regelmäßige Ausscheidung überschüssigen Wassers zu ermöglichen, kann der Patient:

• eine Dosis hinauszögern, bis wieder eine deutliche Polyurie auftritt
• jede Dosis etwas hinauszögern, bis eine leichte Aquarese einsetzt
• nach individueller Anleitung einmal pro Woche eine Dosis auslassen

Die erste Strategie verursacht häufig weniger Symptome als das Auslassen der Behandlung eines ganzen Tages. Eine anhaltende oder rezidivierende Hyponatriämie erfordert eine Dosisreduktion, eine Überprüfung der Trinkmenge und eine Kontrolle der Begleitmedikation.

Natrium vor Therapiebeginn sowie nach Dosisänderung, Präparatewechsel oder interkurrenter Erkrankung kontrollieren. Ältere Menschen, Kleinkinder, Patienten mit Niereninsuffizienz und Personen, die mit Hyponatriämie assoziierte Arzneimittel einnehmen, benötigen engmaschigere Kontrollen [17].

Nephrogener Diabetes insipidus

Zunächst die zugrunde liegende Ursache behandeln:

• auslösende Arzneimittel nach Möglichkeit absetzen oder reduzieren
• Hyperkalzämie und Hypokaliämie korrigieren
• eine Harnwegsobstruktion entlasten
• die Behandlung einer tubulointerstitiellen Nierenerkrankung optimieren

Lithium darf nicht abrupt allein aus endokrinologischer Indikation abgesetzt werden. Die Entscheidung sollte gemeinsam von Patient, Psychiater und nephrologischem oder endokrinologischem Facharzt getroffen werden. Lithium kann für die Prävention affektiver Rezidive und von Suiziden entscheidend sein. Zudem kann der nephrogene Diabetes insipidus trotz Absetzen persistieren [9].

Eine verringerte Natrium- und Proteinlast reduziert die Menge der auszuscheidenden Osmole. Bei Erwachsenen können eine Natriumzufuhr unter etwa 2,3 Gramm pro Tag und eine Proteinzufuhr von etwa 1 g/kg pro Tag angestrebt werden, sofern die Ernährung adäquat bleibt. Bei Kindern darf eine Restriktion niemals das Wachstum gefährden [2].

Thiazide verringern paradoxerweise das Urinvolumen durch eine leichte extrazelluläre Volumenkontraktion, eine gesteigerte proximale Natrium- und Wasserrückresorption und einen verminderten Fluss zu den Sammelrohren. Amilorid hemmt epitheliale Natriumkanäle und vermindert den Eintritt von Lithium in die Hauptzellen der Sammelrohre.

Thiazid und Amilorid werden häufig kombiniert. Elektrolyte und Nierenfunktion werden kurz nach Therapiebeginn und Dosissteigerung kontrolliert. Thiazide können den Lithiumspiegel erhöhen, was besondere Vorsicht und engmaschige Kontrollen erfordert, wenn Lithium fortgeführt wird. Die Evidenz für die medikamentöse Therapie des nephrogenen Diabetes insipidus ist begrenzt und beruht weitgehend auf kleinen Studien und klinischer Erfahrung [11,18].

NSAR sollten schweren Fällen vorbehalten bleiben, in denen diätetische Maßnahmen und Diuretika nicht ausreichen. Eine Langzeitbehandlung erfordert eine klare Risikobewertung.

Akute hypernatriämische Dehydratation

Eine Hypernatriämie bei einem Patienten mit Diabetes insipidus ist als medizinischer Notfall zu betrachten, insbesondere bei Natrium von 150 mmol/L oder höher, neurologischen Symptomen oder Kreislaufbeeinträchtigung.

Das Vorgehen umfasst:

1. Atemweg, Atmung, Kreislauf, Bewusstseinslage und Volumenstatus beurteilen.
2. Natrium, Kalium, Glukose, Kreatinin und Plasmaosmolalität bestimmen.
3. Urinvolumen und Flüssigkeitszufuhr stündlich dokumentieren.
4. Das intravasale Volumen mit 0,9-prozentiger Natriumchloridlösung wiederherstellen, wenn der Patient hypovoläm oder im Schock ist.
5. Anschließend freies Wasser ersetzen, bevorzugt peroral oder über Sonde, andernfalls mit Glukose 50 mg/ml intravenös.
6. Desmopressin geben bei zentralem Diabetes insipidus und weiterhin großen Mengen inadäquat verdünnten Urins.
7. Natrium während der aktiven Flüssigkeitstherapie alle vier Stunden kontrollieren, danach mindestens alle zwölf Stunden, bis der Patient stabil ist [5].

Das Defizit an freiem Wasser kann abgeschätzt werden als:

Körpergewicht × Anteil des Körperwassers × ((aktuelles Natrium / Zielnatrium) − 1)

Als grobe Schätzung wird ein Anteil von 0,6 bei jüngeren Männern und 0,5 bei jüngeren Frauen verwendet, mit niedrigeren Werten bei älteren Menschen und Personen mit geringer Muskelmasse. Die Berechnung berücksichtigt keine fortlaufenden Verluste und muss anhand wiederholter Natriumwerte und der tatsächlichen Flüssigkeitsbilanz angepasst werden.

Bei Hypernatriämie unbekannter oder längerer Dauer sollte die Senkung in der Regel auf höchstens 0,5 mmol/L pro Stunde und 10 mmol/L pro Tag begrenzt werden. Bei akut symptomatischer Hypernatriämie, die sich sicher innerhalb von 48 Stunden entwickelt hat, kann die initiale Korrektur schneller erfolgen, jedoch ist auch dann eine fachärztliche Überwachung erforderlich [5].

Bei bekanntem zentralem Diabetes insipidus und weiterhin großen Mengen verdünnten Urins können 1 bis 2 Mikrogramm Desmopressin intravenös oder intramuskulär gegeben werden. Mit der nächsten Dosis sollte normalerweise gewartet werden, bis die verdünnte Polyurie wieder auftritt. Die Kombination großer Mengen hypotoner Infusionslösung und wiederholter Desmopressindosen kann sonst zu einer zu raschen Natriumsenkung und nachfolgender Hyponatriämie führen.

Die Tabelle fasst Flüssigkeit, Desmopressin und Korrekturgeschwindigkeit bei akuter hypernatriämischer Dehydratation bei Erwachsenen mit Diabetes insipidus zusammen [5].

Stationäre Patienten und perioperative Versorgung

Desmopressin ist ein zeitkritisches Arzneimittel. Bei Aufnahme sind Diagnose, aktuelle Darreichungsform, Dosis und Dosierungsintervall zu dokumentieren. Der Patient muss Wasser in Reichweite haben, sofern das Schlucken sicher ist. Bei Nüchternheit muss ein schriftlicher Plan für parenterale Flüssigkeit, Desmopressin und Natriumkontrollen vorliegen.

Bei einem stabilen Patienten, der trinken und seine übliche Medikation einnehmen kann, reichen in der Regel die gewohnte Behandlung und mindestens tägliche Natriumkontrollen aus, wenn intravenöse Flüssigkeit gegeben wird. Kann der Patient Trinkmenge und Medikation nicht selbst handhaben, sind Zufuhr, Urinausscheidung und Natrium mindestens alle zwölf Stunden zu kontrollieren. Bei Instabilität oder Hypernatriämie sind engmaschigere Kontrollen erforderlich [5].

Schwangerschaftsassoziierter Diabetes insipidus

Die Erkrankung manifestiert sich meist im späteren Verlauf der Schwangerschaft und wird durch die plazentare Vasopressinase verursacht. Das Risiko ist erhöht bei großer Plazentamasse, Mehrlingsschwangerschaft und vermindertem hepatischem Abbau der Vasopressinase, beispielsweise bei HELLP-Syndrom oder akuter Schwangerschaftsfettleber [19].

Die Abklärung umfasst gleichzeitig bestimmte Plasma- und Urinosmolalität, Natrium, Leberwerte, Blutbild und die Beurteilung von Schwangerschaftskomplikationen. Ein Durstversuch sollte vermieden oder nur unter fachärztlicher Überwachung durchgeführt werden.

Desmopressin wird von der plazentaren Vasopressinase nicht abgebaut und ist die Therapie der ersten Wahl. Verfügbare Daten aus 53 berichteten Schwangerschaften zeigten eine gute Symptomkontrolle und keine eindeutigen Hinweise auf Teratogenität oder ungünstige neonatale Effekte, die Datenlage ist jedoch begrenzt [20]. Die Dosis wird individuell titriert und muss im Verlauf der Schwangerschaft gegebenenfalls erhöht werden. Nach der Entbindung nimmt der Bedarf häufig rasch ab, und die Behandlung kann in der Regel unter Kontrolle von Natrium und Symptomen reduziert oder abgesetzt werden.

Eine Polyurie post partum nach starker Blutung, Hypotonie, Kopfschmerzen oder Agalaktie soll zudem den Verdacht auf einen Hypophyseninfarkt und ein Sheehan-Syndrom lenken. Diese Patientinnen benötigen eine sofortige Beurteilung der Kortisolachse und der übrigen Hypophysenfunktion [21].

Verlaufskontrolle und Prognose

Zentraler Diabetes insipidus

Bei stabiler Behandlung werden kontrolliert:

• Durst, Urinvolumen und Nykturie
• Wirkdauer des Desmopressins und Auftreten einer Aquarese
• Natrium
• Gewicht und Blutdruck
• Hinweise auf weitere hypophysäre Hormonausfälle
• die zugrunde liegende Erkrankung

Natrium sollte nach Therapiebeginn, Dosisänderung und Präparatewechsel sowie bei Symptomen einer Hypo- oder Hypernatriämie kontrolliert werden. Kopfschmerzen, Übelkeit, Gewichtszunahme, Verwirrtheit oder ungewöhnliche Müdigkeit unter Desmopressintherapie müssen eine sofortige Natriumkontrolle veranlassen.

Der Desmopressinbedarf sollte nach Operation, Trauma, Schwangerschaft und entzündlicher Erkrankung neu beurteilt werden. Ein postoperativer Diabetes insipidus, der länger als 6 Monate besteht, ist meist permanent, eine spontane Erholung kommt jedoch vor, und eine vorsichtige Therapiepause kann gelegentlich unter geplanten Bedingungen erfolgen [13].

Beim idiopathischen zentralen Diabetes insipidus werden wiederholte MRT-Untersuchungen und Hypophysendiagnostik je nach Alter, initialen Befunden und klinischem Verlauf durchgeführt. Der Bedarf ist am größten bei Kindern, Jugendlichen und Patienten mit verdicktem Hypophysenstiel, Wachstumsstörung, Hyperprolaktinämie oder neu aufgetretener Hypophysenvorderlappeninsuffizienz.

Nephrogener Diabetes insipidus

Kontrolliert werden:

• 24-Stunden-Urin und Trinkmenge
• Natrium, Kalium und Kreatinin
• Blutdruck und Volumenstatus
• Arzneimittelnebenwirkungen
• Wachstum und Ernährung bei Kindern
• Harnwegsdilatation bei langfristig hohen Urinvolumina

Beim hereditären nephrogenen Diabetes insipidus werden regelmäßige Kontrollen von Wachstum, Entwicklung und Natrium empfohlen. Ultraschall von Nieren und Harnwegen kann zur Erkennung von Hydronephrose, Hydroureter und Megazystis eingesetzt werden. Gefährdeten Verwandten sollte eine frühzeitige Abklärung angeboten werden [10].

Unter Lithiumtherapie sollten Kreatinin, geschätzte GFR und Lithiumspiegel regelmäßig kontrolliert werden, in der Regel alle drei bis sechs Monate je nach Risikoprofil. Eine progrediente Verschlechterung der Nierenfunktion, eine relevante Proteinurie, Hämaturie oder schwer behandelbare Elektrolytstörungen begründen eine nephrologische Beurteilung [9].

Die Prognose ist gut, wenn der Durstmechanismus intakt ist, Wasser verfügbar ist und die Behandlung sicher erfolgt. Die schwerwiegendsten Risiken sind Hypernatriämie bei unzureichendem Wasserersatz und Hyponatriämie bei Überbehandlung mit Desmopressin. Adipsie, kognitive Beeinträchtigung, Kleinkindalter und gleichzeitige Hypophyseninsuffizienz bedeuten ein besonderes Risiko und erfordern einen schriftlichen Behandlungsplan für Akutsituationen.

Quellen

1. Christ-Crain M, Winzeler B, Refardt J. Diagnosis and management of diabetes insipidus for the internist: an update. Journal of Internal Medicine 2021. PMID: 33713498
2. Flynn K, Hatfield J, Brown K et al. Central and nephrogenic diabetes insipidus: updates on diagnosis and management. Frontiers in Endocrinology 2024. PMID: 39845881
3. Fenske W, Refardt J, Chifu I et al. A Copeptin-Based Approach in the Diagnosis of Diabetes Insipidus. New England Journal of Medicine 2018. PMID: 30067922
4. Refardt J, Christ-Crain M. Copeptin-based diagnosis of diabetes insipidus. Swiss Medical Weekly 2020. PMID: 32374887
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