Monogener Diabetes (MODY): Diagnostik und Therapie

Zusammenfassung

Maturity-onset diabetes of the young, MODY, ist eine heterogene Gruppe monogener Diabetesformen, die vor allem durch eine gestörte Glukosewahrnehmung oder Insulinsekretion verursacht werden. An die Diagnose sollte bei Diabetes oder persistierender Hyperglykämie im jungen Lebensalter gedacht werden, wenn das klinische Bild weder zu einem Typ-1- noch zu einem Typ-2-Diabetes passt, insbesondere bei negativen Inselzellautoantikörpern, erhaltenem C-Peptid, geringer oder normaler Insulinresistenz und Diabetes über mehrere Generationen. Eine fehlende Familienanamnese oder eine bestehende Adipositas schließt MODY jedoch nicht aus. Die Diagnose wird molekulargenetisch gesichert und darf nicht allein auf klinischen Kriterien beruhen.

Die genetische Diagnose bestimmt das Management. GCK-MODY verursacht in der Regel eine lebenslange, milde und stabile Nüchternhyperglykämie, die keiner blutzuckersenkenden Therapie bedarf, außer in bestimmten Schwangerschaften. HNF1A-MODY und HNF4A-MODY führen zu einem progredienten Versagen der Insulinsekretion und werden primär mit niedrig dosiertem Sulfonylharnstoff behandelt, wobei sorgfältig auf Hypoglykämien zu achten ist. HNF1B-MODY ist ein Multisystemsyndrom mit vor allem renalen und urogenitalen Fehlbildungen und erfordert häufig Insulin. Schwangerschaften sind interdisziplinär zu betreuen, da der fetale Genotyp das Wachstum und das neonatale Risiko beeinflussen kann, insbesondere bei GCK- und HNF4A-MODY. Verwandten ersten Grades einer Person mit gesicherter pathogener Variante sollten eine gezielte genetische Testung und eine genetische Beratung angeboten werden.

Hintergrund und Epidemiologie

MODY ist die häufigste Form des monogenen Diabetes. Ursprünglich bezeichnete der Begriff einen autosomal-dominanten, früh manifestierenden Diabetes, der bei Diagnosestellung kein Insulin erforderte. Diese klassische Definition ist zu eng. MODY kann sich nach dem 25. Lebensjahr manifestieren, bei übergewichtigen Personen auftreten und mitunter bereits bei Diagnosestellung Insulin erfordern. Eine brauchbarere Definition ist ein nicht autoimmuner Diabetes oder eine persistierende Hyperglykämie, die durch eine pathogene Variante mit großem Effekt in einem einzelnen Gen verursacht wird [1].

Schätzungsweise macht MODY etwa 1,1 bis 6,5 Prozent des Diabetes bei Kindern und Jugendlichen aus, abhängig von Population und Auswahlverfahren. Zwischen 50 und 90 Prozent der Fälle sind Schätzungen zufolge fälschlich als Typ-1- oder Typ-2-Diabetes klassifiziert [2]. In einem systematischen britischen Screening von Kindern und Jugendlichen mittels C-Peptid, Autoantikörpern und anschließender genetischer Analyse wiesen 2,5 Prozent einen monogenen Diabetes auf. Etwa die Hälfte der erwarteten Fälle war zuvor unerkannt [3]. Verbesserte Schulung, klinische Wahrscheinlichkeitsmodelle und breitere Genpanels haben im Vereinigten Königreich innerhalb von zehn Jahren zu einer Verdreifachung der Zahl genetisch bestätigter Fälle geführt [4].

Die häufigsten Ursachen sind pathogene Varianten in:

• GCK, früher als MODY2 bezeichnet
• HNF1A, früher als MODY3 bezeichnet
• HNF4A, früher als MODY1 bezeichnet
• HNF1B, früher als MODY5 bezeichnet

GCK, HNF1A und HNF4A machen zusammen den Großteil des genetisch bestätigten MODY in europäischen Populationen aus, die Verteilung variiert jedoch erheblich zwischen Ländern und ethnischen Gruppen [2]. Auch Varianten unter anderem in ABCC8, KCNJ11, INS, PDX1, NEUROD1 und CEL können einen MODY-ähnlichen Diabetes verursachen. Die Evidenz für einige historisch vorgeschlagene MODY-Gene, etwa BLK, KLF11 und PAX4, ist unzureichend oder umstritten. Ein Befund in einem solchen Gen ist daher besonders zurückhaltend zu interpretieren [5].

Die häufigsten Formen werden autosomal-dominant vererbt. Jedes Kind eines Anlageträgers hat dann eine Wahrscheinlichkeit von 50 Prozent, die Variante zu erben. Reduzierte Penetranz, variables Manifestationsalter und unerkannte milde Hyperglykämie können die Interpretation des Stammbaums erschweren. HNF1B-Varianten und größere Deletionen entstehen zudem häufig de novo, weshalb eine negative Familienanamnese häufig ist.

Diese Übersicht umfasst MODY und MODY-ähnlichen monogenen Diabetes mit Manifestation nach der Neonatalperiode. Ein vor dem Alter von 6 Monaten diagnostizierter Diabetes muss stets eine gesonderte Abklärung auf neonatalen Diabetes nach sich ziehen [6].

Pathophysiologie

Der genetische Mechanismus bestimmt sowohl den Phänotyp als auch die Therapie.

GCK-MODY

Die Glukokinase fungiert als Glukosesensor in den Betazellen des Pankreas und ist an der Regulation des hepatischen Glukosestoffwechsels beteiligt. Eine heterozygote inaktivierende GCK-Variante erhöht die Schwelle für die glukosestimulierte Insulinfreisetzung. Der Organismus reguliert die Glukose daher um einen etwas höheren Sollwert als normal. Die Folge ist eine milde Nüchternhyperglykämie ab der Geburt bei erhaltener Insulinsekretionskapazität und geringer Progression im Zeitverlauf [7].

Da die Regulation den höheren Glukosesollwert verteidigt, bewirken weder orale Antidiabetika noch moderate Insulindosen eine relevante dauerhafte Senkung des HbA1c. Dies unterscheidet GCK-MODY von progredienten Diabetesformen.

HNF1A- und HNF4A-MODY

HNF1A und HNF4A kodieren Transkriptionsfaktoren, die Entwicklung und Funktion von Betazellen, Leber und anderen Organen regulieren. Pathogene Varianten führen zu einer zunehmenden Beeinträchtigung der glukosestimulierten Insulinsekretion. Die Nüchternglukose kann früh im Verlauf normal oder nur leicht erhöht sein, während der postprandiale Glukoseanstieg ausgeprägt ist.

Der zelluläre Defekt liegt proximal des ATP-sensitiven Kaliumkanals der Betazelle. Sulfonylharnstoffe können daher Teile des Defekts umgehen, indem sie den Kanal schließen und die Insulinfreisetzung stimulieren. Dies erklärt die ausgeprägte Medikamentensensitivität insbesondere bei HNF1A-MODY [8].

HNF1A reguliert zudem die Expression von SGLT2 in den Nierentubuli. Eine verminderte HNF1A-Funktion senkt die Nierenschwelle für Glukose, was zu einer Glukosurie bei Blutglukosewerten unter 10 mmol/L führen kann, mitunter bereits vor Manifestation des Diabetes.

HNF1B-MODY

HNF1B wird während der Embryonalentwicklung in Nieren, Pankreas, Leber und Genitalorganen exprimiert. Pathogene Varianten oder eine Deletion der Chromosomenregion 17q12 können Nierenzysten, Nierendysplasie, urogenitale Fehlbildungen, Pankreashypoplasie und eine eingeschränkte exokrine Pankreasfunktion verursachen. Der Diabetes beruht auf einem kombinierten Insulinmangel und einer variablen Insulinresistenz. Das Ansprechen auf Sulfonylharnstoffe ist daher deutlich schlechter als bei HNF1A- und HNF4A-MODY [9].

Klinisches Bild

Wann an MODY gedacht werden sollte

Kein einzelnes klinisches Merkmal besitzt eine ausreichende Sensitivität und Spezifität. Der Verdacht muss auf einer Gesamtbeurteilung beruhen.

Für MODY sprechende Befunde sind:

• Diabetes oder persistierende Hyperglykämie vor dem 30. bis 35. Lebensjahr
• Diabetes in mindestens zwei aufeinanderfolgenden Generationen, insbesondere mit ähnlichem Phänotyp und früher Manifestation
• negative Inselzellautoantikörper
• messbares C-Peptid mehrere Jahre nach Diabetesmanifestation
• geringer Insulinbedarf und fehlende Ketoazidose außer bei offensichtlichem Therapieabbruch
• Fehlen einer ausgeprägten Adipositas, einer Acanthosis nigricans oder einer anderen deutlichen Insulinresistenz
• unerwartet gutes Ansprechen auf niedrig dosierten Sulfonylharnstoff
• stabile, asymptomatische Nüchternhyperglykämie, die sich über mehrere Jahre nur geringfügig verändert
• syndromale Zeichen, etwa Nierenzysten, genitale Fehlbildung, Pankreashypoplasie oder exokrine Pankreasinsuffizienz
• neonatale Makrosomie oder neonatale Hypoglykämie beim Patienten oder bei Verwandten.

MODY kann mit Adipositas und erworbener Insulinresistenz koexistieren. Adipositas verringert daher die Wahrscheinlichkeit eines MODY, schließt die Diagnose aber nicht aus. Auch ein positiver Autoantikörper schließt eine gleichzeitige monogene Diagnose nicht vollständig aus, auch wenn eine solche Kombination selten ist [5].

Phänotyp häufiger genetischer Formen

Bei GCK-MODY liegt die Nüchternglukose meist bei 5,5 bis 8,0 mmol/L und das HbA1c überwiegend bei 38 bis 60 mmol/mol. Der Glukoseanstieg nach oraler Glukosebelastung beträgt häufig weniger als 4,6 mmol/L, ein oraler Glukosetoleranztest kann die Diagnose jedoch weder bestätigen noch ausschließen [10,11].

Bei HNF1A-MODY entwickeln etwa 63 Prozent vor dem 25. Lebensjahr, 79 Prozent vor dem 35. Lebensjahr und 96 Prozent vor dem 55. Lebensjahr einen Diabetes. Die Penetranz wird von Variantentyp, familiärem Hintergrund und metabolischen Faktoren beeinflusst [1]. Osmotische Symptome können auftreten, eine Ketoazidose ist jedoch ungewöhnlich, solange eine gewisse Insulinsekretion erhalten ist.

Bei HNF4A-MODY können Variantenträger bei Geburt makrosom gewesen sein. Etwa die Hälfte der Kinder, die die Variante tragen, ist makrosom, und rund 15 Prozent haben eine neonatale hyperinsulinämische Hypoglykämie [12].

Bei HNF1B-MODY gehen die renalen Manifestationen dem Diabetes häufig voraus. Eine Familienanamnese fehlt nicht selten. Ein Diabetes ohne renale oder andere Organmanifestationen ist möglich, aber weniger typisch.

Abklärung und Diagnostik

Initiale klinische Erhebung

Zu dokumentieren sind:

1. Alter, BMI und Symptome bei Diabetesmanifestation.
2. Auftreten einer Ketoazidose und initialer Insulinbedarf.
3. Aktuelle und frühere Therapie sowie Ansprechen auf Sulfonylharnstoff.
4. Gestationsdiabetes, neonatale Hypoglykämie und Geburtsgewichte in der Familie.
5. Diabetes und Therapieform bei Verwandten ersten, zweiten und dritten Grades.
6. Nierenerkrankung, genitale Fehlbildungen, Hörminderung, Leberbeteiligung, Pankreaserkrankung und neurologische Symptome.
7. Ethnische Herkunft und Vorliegen von Konsanguinität.

Empfehlenswert ist ein Stammbaum über mindestens drei Generationen. Ein autosomal-dominantes Muster erhärtet den Verdacht, das Fehlen eines solchen Musters schließt MODY jedoch nicht aus.

Laboruntersuchungen

Inselzellautoantikörper

Bei neu manifestiertem Diabetes sollten bei unklarer Diabetesklassifikation mindestens GAD-, IA-2- und ZnT8-Antikörper bestimmt werden. Insulinautoantikörper sind vor allem vor Beginn einer exogenen Insulingabe aussagekräftig. Eine Positivität für mehrere Antikörper spricht stark für einen Typ-1-Diabetes.

In einer schwedischen pädiatrischen Kohorte wurde MODY effizient unter Kindern identifiziert, die keine Autoantikörper aufwiesen und bei Diagnosestellung ein HbA1c unter 58 mmol/mol hatten. Negative Autoantikörper waren der stärkste diskriminierende Faktor, die Auswahlkriterien können jedoch in Populationen, in denen ein Typ-2-Diabetes bei jungen Menschen häufiger ist, schlechter funktionieren [2].

C-Peptid

Das C-Peptid ist zusammen mit dem gleichzeitig gemessenen Glukosewert und der Zeit seit Diabetesmanifestation zu beurteilen. Messbares C-Peptid in der ersten Zeit nach Manifestation eines Typ-1-Diabetes ist nicht diagnostisch, da eine partielle Remission häufig ist. Persistierendes C-Peptid nach mehr als 3 bis 5 Jahren Diabetesdauer spricht hingegen gegen einen ausgeprägten Typ-1-Diabetes.

Ein stimulierter Urin-C-Peptid/Kreatinin-Quotient von mindestens 0,2 nmol/mmol nach mehr als 5 Jahren Diabetesdauer unterschied in einer Studie HNF1A- und HNF4A-MODY mit einer Sensitivität von 97 Prozent und einer Spezifität von 96 Prozent vom Typ-1-Diabetes. Die Methode unterscheidet MODY dagegen nur schlecht vom Typ-2-Diabetes und wird durch die Nierenfunktion beeinflusst [13]. In der schwedischen Routineversorgung wird häufiger das Plasma-C-Peptid verwendet.

Weitere gezielte Laboruntersuchungen

• Kreatinin, eGFR, Albumin/Kreatinin-Quotient im Urin, Magnesium, Harnsäure und Leberwerte bei Verdacht auf HNF1B-MODY.
• Fäkale Elastase bei Steatorrhö, Untergewicht oder Verdacht auf exokrine Pankreasinsuffizienz.
• Lipidstatus und Blutdruck im Rahmen der üblichen Risikobeurteilung.
• Das hs-CRP kann bei HNF1A-MODY sehr niedrig sein, die Überlappung mit anderen Diabetesformen ist jedoch zu groß, als dass der Test diagnostisch wäre.
• Eine Glukosurie bei relativ moderater Blutglukose kann einen HNF1A-MODY stützen, ist aber nicht ausreichend spezifisch.

Klinisches Wahrscheinlichkeitsmodell

Der Exeter-MODY-Rechner beruht unter anderem auf Alter bei Diagnose, BMI, HbA1c, Geschlecht, Therapie und Elternanamnese. In der Originalstudie betrug die C-Statistik 0,95 gegenüber Typ-1-Diabetes und 0,98 gegenüber Typ-2-Diabetes. Das Modell war sensitiver als die klassischen Kriterien Manifestation vor dem 25. Lebensjahr und Diabetes bei einem Elternteil [14].

Der Rechner ist vor allem für GCK-, HNF1A- und HNF4A-MODY bei Personen europäischer Herkunft validiert, die vor dem 35. Lebensjahr diagnostiziert wurden. Ein niedriger berechneter Wert darf eine genetische Analyse bei eindeutigen syndromalen Befunden, etwa Nierenzysten und Diabetes, nicht verhindern.

Indikationen zur genetischen Analyse

Eine genetische Analyse sollte insbesondere erwogen werden bei:

• Diabetes vor dem 30. Lebensjahr, negativen Autoantikörpern, erhaltenem C-Peptid und fehlender ausgeprägter Adipositas
• persistierender milder Nüchternhyperglykämie bei Kindern oder jungen Erwachsenen, unabhängig von der Familienanamnese
• Verdacht auf GCK-MODY in der Schwangerschaft, insbesondere bei einer Nüchternglukose von mindestens 5,5 mmol/L und einem BMI unter 25 kg/m²
• Diabetes in Kombination mit Nierenzysten, Nierendysplasie, genitaler Fehlbildung oder Pankreashypoplasie
• Diabetes mit eindeutig autosomal-dominantem Muster
• insulinbehandeltem Diabetes mit unerwartet niedrigem Insulinbedarf und persistierendem C-Peptid mehrere Jahre nach Manifestation
• vor dem Alter von 6 Monaten diagnostiziertem Diabetes, auch bei einem inzwischen erwachsenen Patienten [15].

flowchart TD
A["Diabetes oder persistierende Hyperglykämie<br>mit atypischem Phänotyp"] --> B["Manifestationsalter, BMI,<br>Stammbaum und syndromale Befunde erheben"]
B --> C["Inselzellautoantikörper<br>und C-Peptid mit gleichzeitiger Glukose bestimmen"]
C -->|"Autoantikörper positiv und C-Peptid niedrig"| D["Typ-1-Diabetes am wahrscheinlichsten<br>bei fortbestehender Diskrepanz neu bewerten"]
C -->|"Autoantikörper negativ und C-Peptid erhalten"| E["MODY-Wahrscheinlichkeit<br>und spezifische phänotypische Hinweise beurteilen"]
E -->|"Stabile milde Nüchternhyperglykämie"| F["Verdacht auf GCK-MODY"]
E -->|"Progredienter Diabetes und Familienanamnese"| G["Verdacht auf HNF1A- oder HNF4A-MODY"]
E -->|"Niere, Genitale oder Pankreas betroffen"| H["Verdacht auf HNF1B-MODY"]
E -->|"Anderes atypisches oder syndromales Bild"| I["Breites Panel für monogenen Diabetes"]
F --> J["Molekulargenetische Analyse"]
G --> J
H --> J
I --> J
J -->|"Pathogene oder wahrscheinlich pathogene Variante"| K["Genspezifische Therapie,<br>Verlaufskontrolle und Familientestung"]
J -->|"VUS oder negative Analyse"| L["Phänotyp und Befund<br>mit Humangenetiker neu bewerten"]

Wahl der genetischen Methode

Ein gezieltes Panel mittels massiv paralleler Sequenzierung (NGS) ist die Methode der ersten Wahl, wenn mehrere Gene infrage kommen. Das Panel sollte die etablierten Gene für monogenen Diabetes umfassen und relevante Kopienzahlveränderungen erfassen können. HNF1B-Defekte beruhen häufig auf Deletionen, was eine zuverlässige Kopienzahlanalyse erfordert. Bei Verdacht auf maternal vererbten Diabetes mit Taubheit ist eine gesonderte Analyse der mitochondrialen DNA erforderlich, in der Regel auf die Variante m.3243A>G [15].

Spricht der Phänotyp sehr eindeutig für GCK-MODY, kann eine gezielte Analyse sinnvoll sein. Bei negativem Panel und weiterhin starkem Verdacht kann eine Exom- oder Genomsequenzierung in der Humangenetik oder an einem spezialisierten Zentrum erwogen werden. Eine breitere Sequenzierung erhöht zugleich das Risiko von Zusatzbefunden und Varianten unklarer Signifikanz [16].

Interpretation des genetischen Befunds

Nur eine pathogene oder wahrscheinlich pathogene Variante, die zu Phänotyp und Erbgang passt, bestätigt die Diagnose. Eine Variante unklarer Signifikanz, VUS, ist kein positives diagnostisches Ergebnis und darf nicht allein die Grundlage für das Absetzen von Insulin, ein geändertes Schwangerschaftsmanagement oder eine prädiktive Testung von Verwandten bilden.

Bei der Interpretation sind gemeinsam zu berücksichtigen:

• die Häufigkeit der Variante in Referenzpopulationen
• frühere Berichte und funktionelle Studien
• der Variantentyp und der bekannte Krankheitsmechanismus des Gens
• die Kosegregation mit Diabetes in der Familie
• die Übereinstimmung zwischen Gen und klinischem Phänotyp
• die Klassifikation des Labors nach etablierten Kriterien.

Reklassifizierungen im Zeitverlauf kommen vor. Der Patient sollte über die Möglichkeit einer künftigen Neubewertung informiert werden.

Differenzialdiagnosen

Maternal vererbter Diabetes mit Taubheit, Wolfram-Syndrom, Lipodystrophien und neonataler Diabetes sind monogene Diabetesformen, werden aber nicht als klassischer MODY klassifiziert. Ein Diabetes in Kombination mit Optikusatrophie, Taubheit, Diabetes insipidus oder neurologischer Erkrankung sollte daher eine breitere syndromale Abklärung nach sich ziehen.

Therapie

Allgemeine Prinzipien

Die Therapie richtet sich nach der genetischen Diagnose, dem aktuellen Ausmaß der Hyperglykämie, der verbliebenen Insulinsekretion, Komorbiditäten und einer Schwangerschaft. Bei symptomatischer ausgeprägter Hyperglykämie oder Verdacht auf Insulinmangel ist unverzüglich Insulin einzusetzen. Die genetische Abklärung darf die Behandlung einer Ketoazidose oder eines katabolen Diabetes niemals verzögern.

Die übliche Beratung zu Ernährung, körperlicher Aktivität, Rauchstopp und kardiovaskulärer Prävention gilt, soweit relevant. Auch Personen mit MODY können unabhängig vom monogenen Defekt eine Adipositas, Hypertonie und Dyslipidämie entwickeln.

GCK-MODY

Blutzuckersenkende Arzneimittel sollen außerhalb einer Schwangerschaft in der Regel nicht gegeben werden. In einer großen Serie unterschied sich das HbA1c zwischen behandelten und unbehandelten Patienten nicht, und das Absetzen von Insulin oder oralen Antidiabetika veränderte das HbA1c nicht, verringerte aber die Therapielast [7].

Der Patient sollte darüber informiert werden, dass:

• die milde Hyperglykämie lebenslang besteht
• die üblichen Glukosezielwerte für Typ-1- oder Typ-2-Diabetes nicht relevant sind
• ein deutlich über das erwartete individuelle Niveau ansteigendes HbA1c auf einen gleichzeitigen Typ-1- oder Typ-2-Diabetes hinweisen kann
• die genetische Diagnose insbesondere im Hinblick auf eine Schwangerschaft wichtig ist.

Klinisch relevante mikro- oder makrovaskuläre Erkrankungen sind selten. In einer Kohorte mit einem medianen Alter von 48,6 Jahren und einem medianen HbA1c von 52 mmol/mol hatte 1 Prozent eine klinisch relevante mikrovaskuläre Komplikation, vergleichbar mit Kontrollpersonen. Eine milde Hintergrundretinopathie trat jedoch häufiger auf [10,17].

HNF1A-MODY

Bei leichter Hyperglykämie kann eine Ernährungstherapie zunächst ausreichen. Bei behandlungsbedürftigem Diabetes ist Sulfonylharnstoff Mittel der ersten Wahl. HNF1A-MODY ist deutlich empfindlicher gegenüber Sulfonylharnstoffen als der Typ-2-Diabetes. In einer randomisierten Crossover-Studie bewirkte Gliclazid eine 5,2-fach stärkere Senkung der Nüchternglukose als Metformin und einen 3,9-fach stärkeren Effekt als dieselbe Therapie bei gematchten Personen mit Typ-2-Diabetes [18].

Zu beginnen ist mit einer niedrigen Dosis, in der Regel einem Viertel der üblichen Anfangsdosis bei Typ-2-Diabetes. Eine praktikable Option ist Gliclazid 20 bis 40 mg täglich mit langsamer Titration nach Glukosewerten und Hypoglykämien [6]. Die Dosis muss häufig niedriger sein als bei Typ-2-Diabetes. Je nach Glukosemuster kann eine mahlzeitenbezogene Therapie oder eine Retardformulierung erwogen werden.

Bei Umstellung von Insulin auf Sulfonylharnstoff:

1. Eine pathogene HNF1A-Variante bestätigen.
2. C-Peptid, HbA1c, Diabetesdauer und frühere Ketoazidosen beurteilen.
3. Die Umstellung unter engmaschiger Glukosemessung durchführen, möglichst in Absprache mit einem MODY-erfahrenen Diabetologen.
4. Insulin schrittweise reduzieren, während Sulfonylharnstoff eingeführt wird.
5. Darüber informieren, dass Insulin bei unzureichender Wirkung gegebenenfalls wieder angesetzt werden muss.

Eine kurze Diabetesdauer, ein niedrigeres HbA1c und ein normales oder niedriges Körpergewicht erhöhen die Erfolgswahrscheinlichkeit. Nach langjährigem Diabetes, insbesondere nach mehr als etwa 11 Jahren, kann ein progredientes Betazellversagen dazu führen, dass Sulfonylharnstoff nur noch als Ergänzung zu Insulin wirkt [19].

Ein GLP-1-Rezeptoragonist kann bei Hypoglykämieproblemen, Adipositas oder unzureichender Einstellung erwogen werden, die Evidenz ist jedoch begrenzt. In einer randomisierten Crossover-Studie mit 16 Patienten senkten sowohl Liraglutid als auch Glimepirid die Nüchtern- und postprandiale Glukose. Glimepirid bewirkte eine stärkere Glukosesenkung, jedoch 18 Hypoglykämieepisoden gegenüber einer unter Liraglutid [20]. DPP-4-Inhibitoren und Glinide wurden ebenfalls in kleinen Kollektiven untersucht.

SGLT2-Inhibitoren sollten mit großer Vorsicht eingesetzt werden. HNF1A-MODY geht mit einer niedrigen renalen Glukoseschwelle einher, und unter SGLT2-Hemmung wurden Ketoazidosen berichtet [1].

HNF4A-MODY

Niedrig dosierter Sulfonylharnstoff ist Mittel der ersten Wahl, wenn eine Ernährungstherapie nicht ausreicht. Die Sensitivität kann etwas weniger ausgeprägt sein als bei HNF1A-MODY, das Hypoglykämierisiko erfordert jedoch dieselbe vorsichtige Dosierung. Insulin ist bei ausgeprägtem Insulinmangel, Therapieversagen oder in der Schwangerschaft erforderlich.

Die neonatale Anamnese ist klinisch wichtig. Ein Anlageträger kann zunächst einen fetalen Hyperinsulinismus mit Makrosomie oder eine neonatale Hypoglykämie gehabt haben und später einen progredienten Diabetes entwickeln.

HNF1B-MODY

Insulin ist häufig die zweckmäßigste Therapie. In einer Kohorte von 201 Erwachsenen hatten 159 einen Diabetes, und 79 Prozent der nachbeobachteten Patienten erhielten Insulin. Ein Teil sprach anfänglich auf Sulfonylharnstoff oder Repaglinid an, ein langfristiges Ansprechen war jedoch weniger vorhersagbar als bei HNF1A-MODY [9].

Das Management sollte außerdem umfassen:

• Verlaufskontrolle von eGFR, Albuminurie und Blutdruck
• Kontrolle von Magnesium, Kalium und Harnsäure
• renale Bildgebung, sofern noch nicht erfolgt
• Beurteilung genitaler Fehlbildungen bei entsprechendem Phänotyp
• Leberwerte
• fäkale Elastase bei Verdacht auf exokrine Pankreasinsuffizienz
• entwicklungsneurologische Beurteilung bei größerer 17q12-Deletion und klinischem Verdacht.

Metformin kann bei fortgeschrittener Niereninsuffizienz ungeeignet sein. Die Arzneimittelwahl ist an die Nierenfunktion und das Ausmaß des Insulinmangels anzupassen.

Arzneimitteldosierungen

Die nachstehenden Dosierungen gelten für Erwachsene außerhalb einer Schwangerschaft. Die schwedischen Fachinformationen und Erstattungsbedingungen sind zu beachten. Sulfonylharnstoffe sind nicht generell für MODY als eigene Indikation zugelassen, und die Anwendung bei Kindern kann außerhalb der zugelassenen Indikation (Off-Label) erfolgen.

Schwangerschaft

Allen Frauen mit MODY sollte eine präkonzeptionelle Beratung angeboten werden, und die Betreuung sollte gemeinsam durch Diabetologen, Geburtshelfer und Humangenetiker erfolgen. Sulfonylharnstoffe sind plazentagängig und in Studien zum Gestationsdiabetes im Vergleich zu Insulin mit einem erhöhten Risiko für fetales Überwachstum und neonatale Hypoglykämie assoziiert [12].

GCK-MODY

Das Management hängt vom fetalen Genotyp ab:

• Tragen Mutter und Fetus die GCK-Variante, haben sie denselben Glukoseschwellenwert. Das fetale Wachstum verläuft in der Regel normal, und Insulin sollte normalerweise nicht gegeben werden.
• Trägt die Mutter die Variante, der Fetus jedoch nicht, stimuliert die mütterliche Hyperglykämie die fetale Insulinproduktion. Der Fetus wird im Durchschnitt etwa 600 g schwerer, und das Makrosomierisiko steigt.
• Tragen nur der Vater und der Fetus die Variante, kann der Fetus wegen der geringeren Insulinsekretion bei normaler mütterlicher Glukose etwa 500 g leichter werden [12].

Die nichtinvasive fetale Genotypisierung anhand zellfreier fetaler DNA zeigte in einer Studie eine Sensitivität von 100 Prozent und eine Spezifität von 96 Prozent, ist jedoch nur eingeschränkt verfügbar [12]. Eine invasive Probenentnahme darf nicht allein zur Bestimmung des GCK-Status erfolgen.

Ist der fetale Genotyp unbekannt, werden serielle Ultraschalluntersuchungen ab der 26. Schwangerschaftswoche empfohlen. Ein Abdomenumfang oberhalb der 75. Perzentile wurde traditionell als Hinweis darauf gewertet, dass der Fetus die Variante nicht trägt, und als Indikation für Insulin. Die diagnostische Treffsicherheit des Ultraschalls ist jedoch begrenzt, mit einer berichteten Sensitivität von 53 Prozent und einer Spezifität von 61 Prozent [12]. Die Insulintherapie ist daher zu individualisieren. Hohe Dosen können erforderlich sein, und die Mutter hat ein erhöhtes Hypoglykämierisiko [21].

HNF1A-MODY

Insulin ist in der Schwangerschaft die konservativste Therapiewahl. Die Umstellung kann bereits vor der Konzeption erfolgen. Bei sehr guter Glukoseeinstellung unter Sulfonylharnstoff können spezialisierte Teams in bestimmten Fällen den Sulfonylharnstoff in der Frühschwangerschaft fortführen. Glibenclamid ist dann Mittel der ersten Wahl, da es der in der Schwangerschaft am besten untersuchte Sulfonylharnstoff ist, und eine Patientin, die mit einem anderen Sulfonylharnstoff, etwa Gliclazid, behandelt wird, wird auf Glibenclamid in äquivalenter Dosis umgestellt. Die Umstellung auf Insulin sollte vor der 26. Woche abgeschlossen sein. Die Datenlage ist begrenzt [10,22].

Das fetale Wachstum wird wie bei präexistentem Diabetes überwacht. Eine fetale HNF1A-Variante beeinflusst das Geburtsgewicht in der Regel nicht, auch wenn seltene Fälle eines neonatalen Hyperinsulinismus vorkommen.

HNF4A-MODY

HNF4A-MODY geht mit einem besonders hohen Risiko für fetale Makrosomie und neonatale Hypoglykämie einher. In einer Zusammenstellung waren Kinder, die die Variante trugen, im Median 790 g schwerer, 56 Prozent waren makrosom und etwa 15 Prozent hatten eine neonatale Hypoglykämie [12]. Das Risiko besteht auch, wenn die Variante väterlicherseits vererbt wird.

Die Mutter wird in der Regel mit Insulin behandelt. Das fetale Wachstum sollte ab der 28. Woche alle zwei Wochen beurteilt werden. Zeitpunkt und Art der Entbindung werden nach Wachstum und geburtshilflichen Gegebenheiten individualisiert. Das Neugeborene ist mindestens 48 Stunden lang auf Hypoglykämien zu überwachen [22].

Verlaufskontrolle und Prognose

Metabolische Verlaufskontrolle

HNF1A- und HNF4A-MODY können dasselbe Spektrum an Retinopathie, Nephropathie und Neuropathie verursachen wie andere langjährige Diabetesformen. Das Risiko wird hauptsächlich durch die Glukoseexposition bestimmt. Daher sind die üblichen Programme der Diabeteskontrolle mit HbA1c, Blutdruck, Lipidstatus, Albuminurie, Fundusuntersuchung und Fußuntersuchung zu befolgen [23].

Die Therapieziele sollten individualisiert werden. Ein angemessenes HbA1c-Ziel entspricht häufig dem bei anderen Diabetesformen, das Risiko sulfonylharnstoffinduzierter Hypoglykämien muss jedoch berücksichtigt werden. Eine kontinuierliche Glukosemessung kann bei Hypoglykämien, in der Schwangerschaft oder bei unsicherem Therapieeffekt hilfreich sein.

Bei GCK-MODY ist keine ebenso intensive Überwachung auf Mikroangiopathie erforderlich wie bei progredientem Diabetes. Regelmäßige Kontrollen sind dennoch sinnvoll, um einen unerwarteten Glukoseanstieg, einen erworbenen Typ-2-Diabetes oder ein anderes kardiovaskuläres Risiko zu erkennen. Eine gesicherte genetische Diagnose sollte eindeutig dokumentiert sein, damit eine Therapie nicht versehentlich wieder angesetzt wird.

Genspezifische Verlaufskontrolle

Die HNF1B-assoziierte Erkrankung hat wegen der Nierenerkrankung häufig eine ungünstigere Prognose. In der großen Erwachsenenkohorte hatten 44 Prozent eine chronische Nierenkrankheit im Stadium 3 bis 4 und 21 Prozent eine terminale Niereninsuffizienz. Eine Retinopathie oder Neuropathie lag bei 46 von 114 untersuchten Patienten vor [9].

Familienabklärung und genetische Beratung

Nach Identifikation einer pathogenen Variante ist erwachsenen Verwandten ersten Grades nach informierter Einwilligung eine gezielte Testung anzubieten. Kinder können getestet werden, wenn das Ergebnis bereits im Kindesalter einen medizinischen Nutzen hat, was häufig für GCK-, HNF1A-, HNF4A- und HNF1B-assoziierte Erkrankungen zutrifft. Die Testung kann:

• eine unnötige Therapie bei GCK-MODY beenden
• eine frühe Glukoseüberwachung bei progredienten Formen ermöglichen
• renale oder andere Organmanifestationen bei HNF1B erkennen
• die präkonzeptionelle Beratung verbessern
• das Risiko einer neonatalen Hypoglykämie oder eines abweichenden fetalen Wachstums klären.

Präsymptomatische Träger einer HNF1A- oder HNF4A-Variante sollten mit wiederholten Bestimmungen von Nüchternglukose und HbA1c verlaufskontrolliert werden. Ein normales HbA1c schließt eine frühe postprandiale Dysglykämie nicht aus. Die Intervalle werden individuell anhand von Alter, familiärem Manifestationsalter und früheren Ergebnissen festgelegt.

Wann die Diagnose überprüft werden sollte

Die Diabetesklassifikation sollte neu bewertet werden, wenn:

• eine Person mit vermutetem Typ-1-Diabetes nach mehreren Jahren noch ein relevantes C-Peptid aufweist
• der Insulinbedarf unerwartet niedrig ist
• eine Person mit vermutetem Typ-2-Diabetes in jungem Alter diagnostiziert wurde und keine Insulinresistenz aufweist
• mehrere Generationen einen Diabetes, aber unterschiedliche diagnostische Zuordnungen haben
• bei einer Person mit GCK-MODY das HbA1c rasch ansteigt oder Symptome auftreten
• Nierenzysten oder andere Entwicklungsanomalien nach der Diabetesdiagnose entdeckt werden
• das Therapieansprechen deutlich vom erwarteten abweicht.

Eine korrekte genetische Diagnose kann die Therapielast verringern, die Glukoseeinstellung verbessern und relevante prognostische Informationen liefern. Zugleich beschränkt sich die Evidenz für seltene MODY-Formen häufig auf kleine Kohorten und Fallserien. Änderungen mit großer klinischer Tragweite sollten daher in Absprache mit einem Zentrum mit Erfahrung in monogenem Diabetes erfolgen [6].

Quellen

1. Bhattacharya S, Fernandez CJ, Kamrul-Hasan ABM et al. Monogenic diabetes: An evidence-based clinical approach. World J Diabetes 2025. PMID: 40487603
2. Tosur M, Philipson LH. Precision diabetes: Lessons learned from maturity-onset diabetes of the young (MODY). J Diabetes Investig 2022. PMID: 35638342
3. Shepherd M, Shields B, Hammersley S et al. Systematic Population Screening, Using Biomarkers and Genetic Testing, Identifies 2.5% of the U.K. Pediatric Diabetes Population With Monogenic Diabetes. Diabetes Care 2016. PMID: 27271189
4. Pang L, Colclough KC, Shepherd MH et al. Improvements in Awareness and Testing Have Led to a Threefold Increase Over 10 Years in the Identification of Monogenic Diabetes in the U.K. Diabetes Care 2022. PMID: 35061023
5. Hasballa I, Maggi D. MODY Only Monogenic? A Narrative Review of the Novel Rare and Low-Penetrant Variants. Int J Mol Sci 2024. PMID: 39201476
6. Greeley SAW, Polak M, Njølstad PR et al. ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2022: The diagnosis and management of monogenic diabetes in children and adolescents. Pediatr Diabetes 2022. PMID: 36537518
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