Typ-2-Diabetes: medikamentöse Zweitlinientherapie

Zusammenfassung

Die medikamentöse Zweitlinientherapie bei Typ-2-Diabetes sollte nicht allein anhand des HbA1c ausgewählt werden. Vor einer Therapieintensivierung sollten Diagnose, Adhärenz, Lebensstil, Nierenfunktion und individuelles Therapieziel erneut überprüft werden. Bei Patienten mit atherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankung, Herzinsuffizienz oder chronischer Nierenerkrankung sind Arzneimittel mit belegter organprotektiver Wirkung zu priorisieren, unabhängig vom aktuellen HbA1c und häufig unabhängig von einer Metformintherapie [1].

SGLT2-Hemmer sind bei Herzinsuffizienz und in der Regel bei chronischer Nierenerkrankung die Add-on-Therapie der ersten Wahl. Sie senken das Risiko für Hospitalisierungen wegen Herzinsuffizienz und für die Progression der Nierenerkrankung. Ein GLP-1-Rezeptoragonist eignet sich besonders bei manifester atherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankung, ausgeprägtem Übergewicht oder Bedarf an einer starken Glukosesenkung. Tirzepatid führt im Mittel zu einer stärkeren Gewichts- und HbA1c-Reduktion als Semaglutid 1 mg, gastrointestinale Nebenwirkungen sind jedoch häufig, und die Langzeitdaten zu bestimmten klinischen Endpunkten sind weniger umfangreich als bei etablierten GLP-1-Rezeptoragonisten [2].

DPP-4-Hemmer sind gewichtsneutral, haben ein geringes Hypoglykämierisiko und können bei gebrechlichen Patienten nützlich sein, besitzen jedoch eine mäßige glukosesenkende Wirkung und keine überzeugende Organprotektion. Sulfonylharnstoffe sind kostengünstig und wirksam, verursachen aber Hypoglykämien und Gewichtszunahme. Pioglitazon kann bei ausgeprägter Insulinresistenz erwogen werden, ist jedoch bei Herzinsuffizienz und Ödemneigung zu vermeiden. Basalinsulin ist indiziert bei ausgeprägter oder symptomatischer Hyperglykämie, Katabolie oder wenn andere Therapien nicht ausreichen.

Der Therapieeffekt sollte nach etwa 3 Monaten beurteilt werden, früher nach Insulinbeginn oder bei Nebenwirkungen. Bei unzureichender Wirkung ist die Therapie ohne längere therapeutische Trägheit zu intensivieren. Gleichzeitig sollten Arzneimittel abgesetzt werden, die keine relevante Glukosesenkung, Organprotektion oder anderen klinischen Nutzen bieten.

Klinischer Ausgangspunkt

Was versteht man unter Zweitlinientherapie?

Unter Zweitlinientherapie versteht man eine medikamentöse Therapie, die ergänzt wird, wenn Metformin und Lebensstilintervention keine ausreichende Wirkung erzielen oder Metformin nicht vertragen wird. Der Begriff ist jedoch weniger linear als früher. Bei Herzinsuffizienz, chronischer Nierenerkrankung oder manifester atherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankung kann ein SGLT2-Hemmer oder ein GLP-1-Rezeptoragonist bereits ab Therapiebeginn und unabhängig vom HbA1c indiziert sein [1].

Der Artikel beschränkt sich auf Erwachsene mit Typ-2-Diabetes in der ambulanten Versorgung. Die Behandlung in der Schwangerschaft, hyperglykämische Notfälle, die perioperative stationäre Versorgung und die Behandlung des Typ-1-Diabetes werden nicht behandelt.

Wann ist die Therapie zu intensivieren?

Intensivieren Sie, wenn der HbA1c trotz angemessener Zeit unter stabiler Therapie über dem individuellen Zielwert liegt. Für die meisten Erwachsenen wird ein Zielwert um 52 mmol/mol verwendet, niedrigere Zielwerte können jedoch bei kurzer Diabetesdauer und geringem Hypoglykämierisiko sinnvoll sein. Höhere Zielwerte sind häufig angemessen bei hohem Alter, ausgeprägter Multimorbidität, kurzer Lebenserwartung oder früheren schweren Hypoglykämien [1].

Der HbA1c sollte in der Regel etwa 3 Monate nach Therapiebeginn oder Dosisänderung kontrolliert werden. Warten Sie nicht routinemäßig länger, wenn der Patient deutlich über dem Zielwert liegt. Liegt der HbA1c mindestens 15 bis 20 mmol/mol über dem Zielwert, ist die Wahrscheinlichkeit gering, dass ein Arzneimittel mit mäßiger Wirkung als alleinige Ergänzung ausreicht. Erwägen Sie dann je nach klinischem Bild direkt eine Kombinationstherapie oder Insulin.

Vor einer Intensivierung sollte Folgendes beurteilt werden:

• ob die Diagnose Typ-2-Diabetes weiterhin wahrscheinlich ist
• Adhärenz, Dosierung und Verfügbarkeit der Arzneimittel
• gastrointestinale Verträglichkeit und tatsächlich eingenommene Metformindosis
• Ernährung, körperliche Aktivität, Alkohol und Gewichtsverlauf
• blutzuckersteigernde Arzneimittel, insbesondere Glukokortikoide
• Nierenfunktion und Albuminurie
• Herzinsuffizienz und atherosklerotische kardiovaskuläre Erkrankung
• Hypoglykämien und Hypoglykämierisiko
• Bedarf an Gewichtsreduktion
• Bereitschaft zur Injektionstherapie, Kosten und Prioritäten des Patienten.

Bei unerwartet rascher Verschlechterung, Gewichtsverlust, Ketose, niedrigem oder normalem BMI und schwacher Wirkung oraler Antidiabetika sollten Insulinmangel, LADA, eine Pankreaserkrankung oder eine andere Diabetesform in Betracht gezogen werden.

Therapieziele als Grundlage der Arzneimittelwahl

Die Arzneimittelwahl sollte mit der Frage beginnen, welches klinische Problem vorrangig beeinflusst werden soll. Eine Netzwerk-Metaanalyse mit 816 randomisierten Studien und 471 038 Teilnehmern zeigte, dass SGLT2-Hemmer und GLP-1-Rezeptoragonisten die Gesamtmortalität sowie mehrere kardiovaskuläre und renale Endpunkte senken, während ältere Substanzklassen überwiegend für die Glukosesenkung belegt sind [2]. Der absolute Nutzen ist bei Patienten mit hohem Ausgangsrisiko am größten.

SGLT2-Hemmer und GLP-1-Rezeptoragonisten haben teilweise komplementäre Profile. In einer Netzwerk-Metaanalyse senkten beide Klassen die Gesamt- und die kardiovaskuläre Mortalität. SGLT2-Hemmer reduzierten Hospitalisierungen wegen Herzinsuffizienz stärker als GLP-1-Rezeptoragonisten, während GLP-1-Rezeptoragonisten nicht tödliche Schlaganfälle deutlicher senkten [3].

flowchart TD
A["HbA1c über individuellem Ziel<br>oder neue Organindikation"] --> B["Diagnose, Adhärenz,<br>Nierenfunktion und Komorbidität prüfen"]
B --> C["Herzinsuffizienz oder<br>chronische Nierenerkrankung"]
C -->|"Ja"| D["SGLT2-Hemmer wählen,<br>sofern nicht kontraindiziert"]
C -->|"Nein"| E["Atherosklerotische<br>kardiovaskuläre Erkrankung"]
E -->|"Ja"| F["GLP-1-Rezeptoragonist<br>oder SGLT2-Hemmer wählen"]
E -->|"Nein"| G["Gewichtsreduktion oder starke<br>HbA1c-Senkung hat Vorrang"]
G -->|"Ja"| H["Tirzepatid oder<br>GLP-1-Rezeptoragonist wählen"]
G -->|"Nein"| I["Nach Hypoglykämierisiko,<br>Kosten und Präferenz wählen"]
I --> J["DPP-4-Hemmer, Sulfonylharnstoff,<br>Pioglitazon oder Basalinsulin"]
D --> K["Wirkung und Verträglichkeit<br>innerhalb von etwa 3 Monaten beurteilen"]
F --> K
H --> K
J --> K
K --> L["Unzureichende Wirkung"]
L -->|"Ja"| M["Wirkmechanismen kombinieren oder<br>Insulintherapie beginnen"]
L -->|"Nein"| N["Fortsetzen und<br>HbA1c und Sicherheit kontrollieren"]

Arzneimittelgruppen

SGLT2-Hemmer

SGLT2-Hemmer steigern die renale Glukose- und Natriumausscheidung. Der HbA1c sinkt in der Regel um etwa 5 bis 10 mmol/mol, wobei die glukosesenkende Wirkung bei eingeschränkter Nierenfunktion geringer ist. Der kardiovaskuläre und renale Nutzen bleibt dagegen bei einer deutlich niedrigeren eGFR erhalten, als für eine klare HbA1c-Wirkung erforderlich ist.

Eine Metaanalyse von 13 großen placebokontrollierten Studien zeigte eine relative Risikoreduktion von 37 Prozent für die Progression der Nierenerkrankung, eine Reduktion akuter Nierenschädigungen um 23 Prozent sowie eine Reduktion von kardiovaskulärem Tod oder Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz um 23 Prozent. Die Effekte waren bei Personen mit und ohne Diabetes sowie über den untersuchten Bereich der Nierenfunktion hinweg vergleichbar [4]. Eine Cochrane-Übersicht bei Patienten mit Diabetes und chronischer Nierenerkrankung zeigte eine geringere Gesamtmortalität, kardiovaskuläre Mortalität, weniger Nierenversagen und weniger Hospitalisierungen wegen Herzinsuffizienz [5].

Wann SGLT2-Hemmer bevorzugt werden sollten

• Herzinsuffizienz, unabhängig davon, ob eine Glukosesenkung erforderlich ist
• chronische Nierenerkrankung mit Albuminurie
• chronische Nierenerkrankung mit dokumentiertem Progressionsrisiko
• manifeste kardiovaskuläre Erkrankung, insbesondere bei gleichzeitiger Herzinsuffizienz oder Nierenerkrankung
• Wunsch nach Tablettentherapie mit geringem Hypoglykämierisiko
• Bedarf an moderater Gewichts- und Blutdrucksenkung.

Präparatespezifische Indikationen und eGFR-Grenzwerte für den Therapiebeginn bei eingeschränkter Nierenfunktion unterscheiden sich. Internationale Nierendaten stützen eine organprotektive Therapie bei geeigneten Patienten bis zu einer eGFR von etwa 20 ml/min/1,73 m² [4]. Die schwedische Fachinformation und die regionalen Empfehlungen sind zu prüfen, da zugelassene Indikation, Kostenerstattung und Dosierung sich ändern können.

Nebenwirkungen und Risikomanagement

Genitale Pilzinfektionen sind die häufigste spezifische Nebenwirkung. SGLT2-Hemmer erhöhten genitale Infektionen in randomisierten Studien etwa um das Dreifache [2]. Harnwegsinfektionen insgesamt scheinen nicht in vergleichbarem Ausmaß zuzunehmen.

Die osmotische Diurese kann Polyurie, Blutdruckabfall und Dehydratation verursachen. Beurteilen Sie den Volumenstatus und erwägen Sie eine Anpassung von Schleifendiuretika bei Patienten mit niedrigem Blutdruck oder orthostatischer Hypotonie. Ein geringer initialer eGFR-Abfall ist zu erwarten und für sich genommen kein Grund zum Therapieabbruch, sofern der Patient klinisch stabil ist.

Die diabetische Ketoazidose ist selten, kann aber bei nur mäßig erhöhter Glukose auftreten. Risikofaktoren sind Fasten, akute Erkrankung, Operationen, starke Kohlenhydratrestriktion, übermäßiger Alkoholkonsum, Dehydratation und ausgeprägter Insulinmangel. Eine große Metaanalyse von Beobachtungsstudien fand ein erhöhtes Risiko für Ketoazidose und genitale Infektionen, jedoch keine generelle Zunahme von Harnwegsinfektionen, Frakturen oder Amputationen [6].

Pausieren Sie die Therapie vorübergehend bei:

• akuter schwerer Erkrankung
• Erbrechen, Diarrhö oder deutlicher Dehydratation
• längerem Fasten
• größeren Operationen
• Verdacht auf Ketoazidose.

Bei Übelkeit, Bauchschmerzen, Erbrechen, beschleunigter Atmung oder unerklärter Beeinträchtigung des Allgemeinzustands sollte umgehend ärztliche Hilfe gesucht und Ketone bestimmt werden, auch wenn die Glukose nicht stark erhöht ist. SGLT2-Hemmer dürfen bei Typ-1-Diabetes nicht eingesetzt werden.

GLP-1-Rezeptoragonisten

GLP-1-Rezeptoragonisten stimulieren die glukoseabhängige Insulinsekretion, hemmen die Glukagonsekretion, verzögern die Magenentleerung und verstärken das Sättigungsgefühl. Sie senken den HbA1c wirksam, haben ein geringes Eigenrisiko für Hypoglykämien und führen in der Regel zu einer Gewichtsabnahme.

Eine Metaanalyse von sieben kardiovaskulären Endpunktstudien mit 56 004 Teilnehmern zeigte eine Reduktion schwerer kardiovaskulärer Ereignisse und der Gesamtmortalität um 12 Prozent. Schlaganfälle nahmen um 16 Prozent ab. Ein breiter renaler Endpunkt sank um 17 Prozent, überwiegend durch eine Abnahme der Albuminurie [7]. Die Präparate können hinsichtlich der belegten kardiovaskulären Wirkung nicht als vollständig austauschbar gelten. Wählen Sie ein Präparat mit Endpunktdaten, wenn die Organprotektion die Hauptindikation ist.

Wann ein GLP-1-Rezeptoragonist bevorzugt werden sollte

• manifeste atherosklerotische kardiovaskuläre Erkrankung
• Adipositas oder klinisch relevantes Übergewicht
• Bedarf an starker HbA1c-Senkung ohne Hypoglykämien
• chronische Nierenerkrankung mit unzureichender Glukosekontrolle trotz SGLT2-Hemmer
• wenn sonst eine Insulintherapie begonnen werden müsste, aber keine Katabolie und kein ausgeprägter Insulinmangel vorliegen.

In der GRADE-Studie waren Liraglutid und Insulin glargin wirksamer als Glimepirid und Sitagliptin, um den HbA1c langfristig unter 52 mmol/mol zu halten. Liraglutid führte zu stärkerer Gewichtsabnahme, während Glimepirid die meisten schweren Hypoglykämien verursachte [8]. Kardiovaskuläre Analysen derselben Studie deuteten auf weniger breit definierte kardiovaskuläre Ereignisse unter Liraglutid als unter den drei Vergleichstherapien zusammengenommen hin, die Studie war jedoch nicht primär für diese Endpunkte gepowert [9]. Bei Teilnehmern, die zu Studienbeginn überwiegend keine Nierenerkrankung aufwiesen, zeigte sich über fünf Jahre kein Unterschied in den renalen Endpunkten zwischen Liraglutid, Sitagliptin, Glimepirid und Insulin glargin [10].

Nebenwirkungen und Vorsichtsmaßnahmen

Übelkeit, frühes Sättigungsgefühl, Diarrhö, Obstipation und Erbrechen sind häufig, insbesondere während der Dosistitration. Beginnen Sie niedrig dosiert und titrieren Sie bei Beschwerden langsamer. Der Patient sollte kleinere Portionen essen und die Mahlzeit beenden, sobald ein Sättigungsgefühl eintritt.

Bei schwerer Gastroparese oder einer anderen ausgeprägten gastrointestinalen Motilitätsstörung vermeiden oder nur mit großer Vorsicht anwenden. Gallensteinerkrankungen können auftreten, insbesondere bei raschem Gewichtsverlust. Anhaltende starke Bauchschmerzen erfordern eine Abklärung hinsichtlich Pankreatitis, auch wenn randomisierte Daten keine sichere generelle Zunahme von Pankreatitiden gezeigt haben [7].

Eine rasche und starke HbA1c-Senkung kann bei Patienten mit hohem Ausgangswert und fortgeschrittener Retinopathie die diabetische Retinopathie vorübergehend verschlechtern. Stellen Sie augenärztliche Fundusverlaufskontrollen sicher und erwägen Sie in dieser Gruppe eine langsamere Intensivierung.

Kombinieren Sie GLP-1-Rezeptoragonisten oder Tirzepatid nicht mit DPP-4-Hemmern. Die Kombination bringt kaum zusätzliche Wirkung, aber höhere Kosten und eine größere Tablettenlast.

Tirzepatid

Tirzepatid ist ein dualer GIP- und GLP-1-Rezeptoragonist. Das Präparat hat eine starke Wirkung auf HbA1c und Körpergewicht. In SURPASS-2 mit 1 879 metforminbehandelten Patienten sank der HbA1c unter Tirzepatid 5 bis 15 mg um 2,01 bis 2,30 Prozentpunkte, verglichen mit 1,86 Prozentpunkten unter Semaglutid 1 mg. Die Gewichtsabnahme war unter Tirzepatid je nach Dosis um 1,9 bis 5,5 kg größer [11].

Gastrointestinale Nebenwirkungen sind dosisabhängig und ähneln denen der GLP-1-Rezeptoragonisten. Tirzepatid sollte vor allem erwogen werden, wenn eine starke Gewichts- und Glukosesenkung im Vordergrund steht. Eine Netzwerk-Metaanalyse fand, dass Tirzepatid unter den analysierten Antidiabetika die größte mittlere Gewichtsabnahme bewirkte [2]. Bei manifester kardiovaskulärer Erkrankung sollte die Gesamtevidenz zu klinischen Endpunkten gegen die starke metabolische Wirkung abgewogen werden.

DPP-4-Hemmer

DPP-4-Hemmer verstärken den endogenen Inkretineffekt. Sie senken den HbA1c mäßig, sind gewichtsneutral und haben in Abwesenheit von Insulin oder Sulfonylharnstoff ein geringes Hypoglykämierisiko. Sie sind einfach anzuwenden und können bei älteren, gebrechlichen Patienten oder bei Ablehnung einer Injektionstherapie geeignet sein.

Sitagliptin erfordert eine Dosisanpassung an die Nierenfunktion. Linagliptin kann ohne renale Dosisanpassung eingesetzt werden. Die kardiovaskuläre Wirkung ist im Wesentlichen neutral. Eine Metaanalyse randomisierter Studien zeigte keine Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse oder der Gesamtmortalität [12]. Saxagliptin sollte bei Herzinsuffizienz oder hohem Herzinsuffizienzrisiko aufgrund eines früheren Signals vermehrter Hospitalisierungen wegen Herzinsuffizienz vermieden werden.

DPP-4-Hemmer sind weniger wirksam als GLP-1-Rezeptoragonisten und Tirzepatid. In GRADE hatte Sitagliptin die geringste glykämische Dauerhaftigkeit der vier verglichenen Add-on-Therapien [8].

Sulfonylharnstoffe

Sulfonylharnstoffe stimulieren die Insulinsekretion unabhängig vom aktuellen Glukosespiegel. Sie bewirken eine relativ rasche und deutliche HbA1c-Senkung, verursachen aber Hypoglykämien und Gewichtszunahme. Das Risiko steigt bei hohem Alter, unregelmäßiger Nahrungsaufnahme, Niereninsuffizienz, übermäßigem Alkoholkonsum und gleichzeitiger Insulintherapie.

Glimepirid oder Gliclazid sind gegenüber Glibenclamid zu bevorzugen, das ein hohes und lang anhaltendes Hypoglykämierisiko aufweist. Sulfonylharnstoffe können sinnvoll sein, wenn die Kosten ausschlaggebend sind, wenn eine rasche orale Glukosesenkung erforderlich ist oder wenn andere Präparate nicht vertragen werden. Der Patient muss klare Anweisungen zu Hypoglykämiesymptomen, Autofahren, Mahlzeiten und Dosisreduktion bei niedrigen Glukosewerten erhalten.

In einer Netzwerk-Metaanalyse erhöhten Sulfonylharnstoffe das Risiko schwerer Hypoglykämien im Vergleich zur Standardtherapie um mehr als das Fünffache [2]. Ältere Analysen haben zudem Fragen zu Mortalitätsunterschieden zwischen einzelnen Sulfonylharnstoffen aufgeworfen, die Datenlage ist jedoch unsicher und durch indirekte Vergleiche beeinflusst [13].

Setzen Sie Sulfonylharnstoffe ab oder reduzieren Sie die Dosis bei wiederholten Hypoglykämien, bei Intensivierung der Insulintherapie oder wenn eine potente inkretinbasierte Therapie den HbA1c in die Nähe des Zielwerts bringt.

Pioglitazon

Pioglitazon verbessert die Insulinsensitivität und kann bei ausgeprägter Insulinresistenz wirksam sein. Die Wirkung entwickelt sich langsam über mehrere Wochen. Das Arzneimittel verursacht als Monotherapie keine Hypoglykämien, führt aber häufig zu Gewichtszunahme und Flüssigkeitsretention.

Pioglitazon darf bei Herzinsuffizienz nicht eingesetzt werden und sollte bei relevanter Ödemneigung vermieden werden. Thiazolidindione erhöhten in einer Netzwerk-Metaanalyse die Hospitalisierungen wegen Herzinsuffizienz um etwa 54 Prozent [2]. Weitere Einschränkungen sind ein erhöhtes Frakturrisiko, insbesondere bei Frauen, sowie Vorsicht bei Harnblasenkarzinom in der Anamnese oder ungeklärter Makrohämaturie. Eine niedrig dosierte Therapie kann zu geringerer Gewichtszunahme und weniger Ödemen führen, die Evidenz ist jedoch schwächer als für Standarddosen [14].

Pioglitazon kann eine Option bei metabolischer Lebersteatose mit ausgeprägter Insulinresistenz sein, Leberstatus, Gewicht, Ödeme und Herzinsuffizienzsymptome müssen jedoch überwacht werden.

Basalinsulin

Insulin ist die am besten vorhersagbare Therapie bei ausgeprägtem Insulinmangel und hat keine maximale glukosesenkende Wirkung. Beginnen Sie ohne Verzögerung mit Insulin bei:

• symptomatischer Hyperglykämie mit Polyurie, Polydipsie oder Sehstörungen
• ungewolltem Gewichtsverlust oder anderer Katabolie
• Ketonämie oder Ketonurie
• sehr hohem HbA1c oder Plasmaglukosewert
• Verdacht auf Insulinmangel
• unzureichender Wirkung einer Kombinationstherapie.

Basalinsulin kann in der Regel mit 10 E täglich oder 0,1 bis 0,2 E/kg begonnen und nach dem Nüchternglukosewert titriert werden. Ein praktikables Schema ist eine Steigerung um 2 E jeden dritten Tag bis zum Erreichen des individuellen Nüchternglukoseziels, mit einer Dosisreduktion um 10 bis 20 Prozent bei ungeklärter Hypoglykämie. Leitlinien haben sich im Laufe der Zeit zu einem einfacheren Therapiebeginn, einer strukturierten Selbsttitration und einer früheren Kombination mit Arzneimitteln, die die Gewichtszunahme begrenzen, entwickelt [15].

Metformin wird in der Regel fortgeführt. SGLT2-Hemmer oder GLP-1-Rezeptoragonisten können häufig zur Organprotektion und Gewichtskontrolle beibehalten werden. Sulfonylharnstoffe sollten in der Regel abgesetzt werden, wenn ein prandiales Insulin hinzukommt, und häufig bereits während der Auftitration des Basalinsulins.

Liegt die Nüchternglukose nahe am Zielwert, bleibt der HbA1c aber erhöht, sollte das Basalinsulin nicht weiter gesteigert werden, ohne die postprandiale Hyperglykämie zu analysieren. Erwägen Sie dann einen GLP-1-Rezeptoragonisten, Tirzepatid oder prandiales Insulin. Die Kombination aus Basalinsulin und GLP-1-Rezeptoragonist kann als separate Präparate oder als Fixkombination gegeben werden und bietet häufig ein günstigeres Gewichts- und Hypoglykämieprofil als eine intensivierte Insulintherapie [16].

Dosierung

Die folgenden Dosen sind übliche Erwachsenendosen. Nierenfunktion, Alter, Verträglichkeit, Begleittherapie und die aktuelle schwedische Fachinformation sind zu berücksichtigen. Kostenerstattung und zugelassene Indikationen können von internationalen Leitlinien abweichen.

Kombinationstherapie

Zwei Arzneimittel zusätzlich zu Metformin

Kombinieren Sie Arzneimittel mit unterschiedlichen Wirkmechanismen, wenn ein Präparat nicht ausreicht. Die nützlichsten Kombinationen sind:

• SGLT2-Hemmer plus GLP-1-Rezeptoragonist oder Tirzepatid
• SGLT2-Hemmer plus DPP-4-Hemmer, wenn eine Injektion nicht akzeptiert wird
• GLP-1-Rezeptoragonist plus Basalinsulin
• SGLT2-Hemmer plus Basalinsulin
• Metformin plus Sulfonylharnstoff oder Pioglitazon, wenn Kosten oder besondere klinische Umstände ausschlaggebend sind.

Die Kombination aus SGLT2-Hemmer und GLP-1-Rezeptoragonist bewirkt eine additive Glukose- und Gewichtsreduktion. Endpunktstudien deuten darauf hin, dass die kardiovaskuläre Wirkung von GLP-1-Rezeptoragonisten bei Patienten, die bereits SGLT2-Hemmer erhalten, erhalten bleibt, direkte randomisierte Daten zur langfristigen Überlegenheit der Kombination gegenüber einer Monotherapie sind jedoch weiterhin begrenzt [18].

Vermeiden Sie die Kombination von GLP-1-Rezeptoragonist oder Tirzepatid mit DPP-4-Hemmern. Vermeiden Sie ebenso die routinemäßige Kombination von Sulfonylharnstoff und prandialem Insulin.

Wenn drei oder mehr Arzneimittel erforderlich sind

Mehrere Arzneimittel können gerechtfertigt sein, wenn jedes Präparat einen klaren Zweck erfüllt, zum Beispiel:

• Metformin zur Glukosesenkung
• SGLT2-Hemmer zur Kardio- und Nephroprotektion
• GLP-1-Rezeptoragonist für kardiovaskuläres Risiko, Gewicht und HbA1c
• Basalinsulin bei fortbestehender Nüchternhyperglykämie.

Polypharmazie ohne klares Therapieziel sollte vermieden werden. Liegt der HbA1c trotz drei Präparaten in wirksamen Dosen weiterhin über dem Zielwert, sind Adhärenz, Injektionstechnik, Diabetesdiagnose und Insulinmangel neu zu beurteilen, bevor weitere Arzneimittel hinzugefügt werden.

Besondere Patientengruppen

Chronische Nierenerkrankung

Bestimmen Sie eGFR und Albumin-Kreatinin-Quotienten im Urin mindestens jährlich, bei manifester Nierenerkrankung häufiger. SGLT2-Hemmer sollten bei relevantem Progressionsrisiko bevorzugt werden. Die Organprotektion bleibt auch dann erhalten, wenn die glukosesenkende Wirkung nachlässt [4,5].

Metformin und mehrere DPP-4-Hemmer erfordern bei eingeschränkter Nierenfunktion eine Dosisanpassung oder ein Absetzen. Linagliptin erfordert keine renale Dosisanpassung. GLP-1-Rezeptoragonisten können häufig bei mittel- bis hochgradig eingeschränkter Nierenfunktion eingesetzt werden, eine Dehydratation infolge von Erbrechen oder Diarrhö kann die Nierenfunktion jedoch verschlechtern.

GRADE zeigte keinen Unterschied in den renalen Endpunkten zwischen Liraglutid, Sitagliptin, Glimepirid und Insulin glargin in einer Population mit überwiegend normaler Nierenfunktion und geringer Albuminurie zu Studienbeginn [10]. Das Ergebnis sollte daher nicht herangezogen werden, um den nierenspezifischen SGLT2-Studien bei Hochrisikopatienten zu widersprechen.

Herzinsuffizienz

SGLT2-Hemmer sind das glukosesenkende Arzneimittel mit der stärksten Evidenz bei Herzinsuffizienz. Ein Therapiebeginn sollte unabhängig vom HbA1c erwogen werden, sofern keine Kontraindikation besteht.

Pioglitazon ist zu vermeiden. Saxagliptin sollte ebenfalls vermieden werden. GLP-1-Rezeptoragonisten können bei gleichzeitigem atherosklerotischem Risiko, Adipositas oder zur Glukosekontrolle eingesetzt werden, ersetzen jedoch nicht SGLT2-Hemmer als Herzinsuffizienztherapie.

Ältere und gebrechliche Patienten

Priorisieren Sie Symptomfreiheit, ein geringes Hypoglykämierisiko und eine einfache Therapie vor einem strengen HbA1c-Ziel. DPP-4-Hemmer sind häufig praktikabel. SGLT2-Hemmer können auch bei älteren Patienten einen erheblichen kardialen und renalen Nutzen bieten, Volumenstatus, orthostatische Hypotonie, genitale Infektionen und die Fähigkeit, Regeln für vorübergehende Therapiepausen zu befolgen, müssen jedoch beurteilt werden.

GLP-1-Rezeptoragonisten und Tirzepatid können bei ungewolltem Gewichtsverlust, Sarkopenie, Mangelernährung oder ausgeprägter gastrointestinaler Empfindlichkeit ungeeignet sein. Sulfonylharnstoffe und Insulin erfordern eine vorsichtigere Dosierung und häufig höhere Glukoseziele.

Bei rezidivierenden Hypoglykämien ist die Therapie zu vereinfachen, auch wenn der HbA1c über einem früheren Zielwert liegt. Eine Hypoglykämie ist ein Therapieversagen und kein akzeptabler Preis für einen niedrigen HbA1c.

Schwangerschaft und Kinderwunsch

SGLT2-Hemmer, GLP-1-Rezeptoragonisten, Tirzepatid, DPP-4-Hemmer und Pioglitazon dürfen während der Schwangerschaft nicht eingesetzt werden. Bei Kinderwunsch ist eine geplante Umstellung auf eine Therapie mit belegter Sicherheit, in der Regel Insulin, sowie die Anbindung an eine spezialisierte diabetologische Schwangerenbetreuung erforderlich.

Verlaufskontrolle

Nach Therapiebeginn

Kontrollieren Sie nach etwa 2 bis 6 Wochen, ob das Arzneimittel titriert werden muss oder deutliche frühe Sicherheitsrisiken bestehen. Der HbA1c wird in der Regel nach etwa 3 Monaten beurteilt.

Tatsächlichen Nutzen beurteilen

Setzen Sie ein kostspieliges oder nebenwirkungsreiches Arzneimittel ohne relevante Wirkung nicht fort. Beurteilen Sie:

• Veränderung des HbA1c
• Gewicht und Taillenumfang
• Hypoglykämien
• Nierenfunktion und Albuminurie
• Herzinsuffizienzsymptome und Hospitalisierungen
• Nebenwirkungen
• Therapielast und Adhärenz
• ob die Organindikation fortbesteht, auch wenn die HbA1c-Wirkung gering ist.

SGLT2-Hemmer sollten nicht allein wegen einer geringen HbA1c-Senkung abgesetzt werden, wenn die Therapie zur Kardio- oder Nephroprotektion erfolgt. Entsprechend kann ein GLP-1-Rezeptoragonist trotz erreichtem HbA1c-Ziel gerechtfertigt sein, wenn das kardiovaskuläre Risiko oder die Gewichtsbehandlung eine zentrale Indikation darstellt.

Wann die Therapie überprüft werden sollte

Wenn der HbA1c nicht wie erwartet gesunken ist:

1. bestätigen, dass das Arzneimittel eingenommen wird
2. Dosis und Anwendung überprüfen
3. Ernährung, Steroidtherapie und interkurrente Erkrankungen beurteilen
4. Insulinmangel oder fehlerhafte Diabetesklassifikation erwägen
5. auf einen potenteren Wirkmechanismus umstellen oder ergänzen
6. bei Symptomen, Katabolie oder ausgeprägter Hyperglykämie eine Insulintherapie beginnen.

Typ-2-Diabetes ist progredient. In GRADE erreichten oder überschritten 71 Prozent trotz Metformin und eines zweiten Arzneimittels während der fünfjährigen Nachbeobachtung einen HbA1c von 52 mmol/mol [8]. Der Bedarf an zusätzlicher Therapie ist daher zu erwarten und sollte nicht als Versagen des Patienten gewertet werden.

Quellen

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2. Shi Q et al. Benefits and harms of drug treatment for type 2 diabetes: systematic review and network meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ 2023. PMID: 37024129
3. Palmer SC et al. Sodium-glucose cotransporter protein-2 inhibitors and glucagon-like peptide-1 receptor agonists for type 2 diabetes: systematic review and network meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ 2021. PMID: 33441402
4. Nuffield Department of Population Health Renal Studies Group et al. Impact of diabetes on the effects of sodium glucose co-transporter-2 inhibitors on kidney outcomes: collaborative meta-analysis of large placebo-controlled trials. Lancet 2022. PMID: 36351458
5. Natale P et al. Sodium-glucose co-transporter protein 2 inhibitors for people with chronic kidney disease and diabetes. Cochrane Database of Systematic Reviews 2024. PMID: 38770818
6. Li CX et al. Safety of sodium-glucose transporter 2 inhibitors in patients with type 2 diabetes: a meta-analysis of cohort studies. Frontiers in Pharmacology 2023. PMID: 37905204
7. Kristensen SL et al. Cardiovascular, mortality, and kidney outcomes with GLP-1 receptor agonists in patients with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of cardiovascular outcome trials. Lancet Diabetes and Endocrinology 2019. PMID: 31422062
8. GRADE Study Research Group et al. Glycemia Reduction in Type 2 Diabetes: Glycemic Outcomes. New England Journal of Medicine 2022. PMID: 36129996
9. Green JB et al. Cardiovascular Outcomes in the Glycemia Reduction Approaches in Type 2 Diabetes: A Comparative Effectiveness Study. Circulation 2024. PMID: 38344820
10. Wexler DJ et al. Comparative Effects of Glucose-Lowering Medications on Kidney Outcomes in Type 2 Diabetes: The GRADE Randomized Clinical Trial. JAMA Internal Medicine 2023. PMID: 37213109
11. Frías JP et al. Tirzepatide versus Semaglutide Once Weekly in Patients with Type 2 Diabetes. New England Journal of Medicine 2021. PMID: 34170647
12. Mannucci E et al. Cardiovascular events and all-cause mortality in patients with type 2 diabetes treated with dipeptidyl peptidase-4 inhibitors: An extensive meta-analysis of randomized controlled trials. Nutrition, Metabolism and Cardiovascular Diseases 2021. PMID: 34364771
13. Simpson SH et al. Mortality risk among sulfonylureas: a systematic review and network meta-analysis. Lancet Diabetes and Endocrinology 2015. PMID: 25466239
14. Yanai H, Adachi H. The Low-Dose Pioglitazone Therapy. Journal of Clinical Medicine Research 2017. PMID: 28912917
15. Chadha M et al. Evolution of Guideline Recommendations on Insulin Therapy in Type 2 Diabetes Mellitus Over the Last Two Decades: A Narrative Review. Current Diabetes Reviews 2023. PMID: 36650625
16. Jung HN et al. Free Versus Fixed-Ratio Combination of Basal Insulin and GLP-1 Receptor Agonists in Type 2 Diabetes Uncontrolled With GLP-1 Receptor Agonists: A Systematic Review and Indirect Treatment Comparison. Frontiers in Endocrinology 2022. PMID: 35669682
17. Alhindi Y, Avery A. The efficacy and safety of oral semaglutide for glycaemic management in adults with type 2 diabetes compared to subcutaneous semaglutide, placebo, and other GLP-1 receptor agonist comparators: A systematic review and network meta-analysis. Contemporary Clinical Trials Communications 2022. PMID: 35812819
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