Arzneimitteldosierung bei Niereninsuffizienz: Pharmakokinetik und Dosisanpassung

Zusammenfassung

Eine eingeschränkte Nierenfunktion kann die Exposition gegenüber Arzneimitteln sowie aktiven oder toxischen Metaboliten erhöhen, aber auch Verteilungsvolumen, Proteinbindung, Transporteraktivität und nicht-renale Clearance verändern. Die Dosisanpassung lässt sich daher nicht auf eine Tabelle reduzieren, die auf einem einzelnen Kreatininwert beruht. Die Initialdosis wird vor allem durch das Verteilungsvolumen bestimmt und sollte häufig unverändert bleiben, insbesondere wenn ein rascher Wirkungseintritt entscheidend ist. Die Erhaltungsdosis wird dagegen durch die Gesamtclearance bestimmt und muss häufig reduziert werden, durch eine niedrigere Dosis, ein längeres Dosierungsintervall oder beides [1].

Bei stabiler chronischer Nierenerkrankung kann die vom Labor angegebene eGFR in der Regel als Ausgangspunkt dienen. Es ist jedoch zu prüfen, auf welcher Methode zur Bestimmung der Nierenfunktion die Dosisgrenzen der Fachinformation beruhen. Viele ältere Dosierungsempfehlungen basieren auf der Kreatinin-Clearance nach Cockcroft-Gault, während die moderne klinische Beurteilung der Nierenfunktion auf CKD-EPI beruht [2-4]. Wird die eGFR in mL/min/1,73 m² angegeben, sollte der Wert bei ausgeprägt abweichender Körpergröße in absolute mL/min umgerechnet werden. Bei geringer Muskelmasse, Amputation, Kachexie, extremer Adipositas oder unerwarteter Arzneimittelwirkung sind kreatininbasierte Schätzungen kritisch zu hinterfragen. Cystatin C, eine kombinierte Kreatinin-Cystatin-C-Gleichung, die gemessene Kreatinin-Clearance oder die gemessene GFR können dann eine bessere Entscheidungsgrundlage liefern [5-9].

Bei akuter Nierenschädigung reagiert das Serumkreatinin verzögert, und die üblichen GFR-Gleichungen sind nicht zuverlässig. Die Dosierung ist dann wiederholt anhand des Kreatininverlaufs, der Diurese, der Flüssigkeitsbilanz, des klinischen Ansprechens und der Arzneimittelkonzentrationen neu zu bewerten [10]. Bei kritisch kranken Patienten können sowohl eine akute Nierenschädigung als auch eine augmentierte renale Clearance auftreten. Letztere wird häufig als gemessene Kreatinin-Clearance über 130 mL/min/1,73 m² definiert und birgt das Risiko einer Unterdosierung renal eliminierter Arzneimittel [11].

Bei Dialyse muss die Verordnung an Dialysemodalität, Behandlungsdauer, Membran, Blutfluss, Dialysat- oder Effluentfluss, Nierenrestfunktion und den Zeitpunkt der Arzneimittelgabe gekoppelt werden. Bei Arzneimitteln mit enger therapeutischer Breite, ausgeprägter pharmakokinetischer Variabilität oder schwerwiegender Behandlungsindikation sollte ein therapeutisches Drug-Monitoring eingesetzt werden, sofern die Methode verfügbar ist.

Klinische Bedeutung und Abgrenzung

Eine chronische Nierenerkrankung liegt bei etwa 8 bis 16 Prozent der erwachsenen Bevölkerung vor. Viele Patienten sind älter, haben mehrere Begleiterkrankungen und nehmen zahlreiche Arzneimittel ein. Die Nierenfunktion beeinflusst daher die Pharmakotherapie in praktisch allen Fachgebieten [2].

Dieser Artikel beschreibt die Grundsätze der systemischen Arzneimitteldosierung bei Erwachsenen mit:

• stabiler chronischer Nierenerkrankung
• akuter Nierenschädigung
• augmentierter renaler Clearance
• intermittierender Hämodialyse
• kontinuierlicher Nierenersatztherapie
• Peritonealdialyse

Der Artikel ersetzt weder arzneimittelspezifische Produktinformationen noch lokale Antibiotikaempfehlungen oder eine pharmakologische Konsultation. Für ein einzelnes Präparat sind die Dosierungsangaben anhand der aktuellen Fachinformation zu überprüfen und bei Dialyse oder Intensivbehandlung zusätzlich anhand einer Quelle, die die jeweilige Behandlungsmodalität berücksichtigt. Die schwedische Fachinformation kann andere Nierenfunktionsgrenzen verwenden als internationale Wissensdatenbanken. Die in der Fachinformation ausdrücklich angegebene Methode sollte daher identifiziert werden, bevor die Dosis geändert wird.

Pharmakokinetische Veränderungen bei Niereninsuffizienz

Renale Elimination

Die renale Arzneimittelelimination umfasst glomeruläre Filtration, aktive tubuläre Sekretion und tubuläre Reabsorption. Ein Arzneimittel, das frei filtriert, aber zusätzlich aktiv sezerniert wird, kann eine höhere renale Clearance als die GFR aufweisen. Eine Substanz mit erheblicher tubulärer Reabsorption kann eine niedrigere renale Clearance als die GFR haben. Eine Dosisanpassung, die sich ausschließlich an der GFR orientiert, kann daher ungenau sein [3].

Das Risiko einer klinisch relevanten Akkumulation ist am größten, wenn:

• ein großer Anteil der Dosis unverändert mit dem Urin ausgeschieden wird
• aktive oder toxische Metaboliten renal eliminiert werden
• die therapeutische Breite gering ist
• die Behandlung über mehrere Halbwertszeiten andauert
• sich die Nierenfunktion rasch verschlechtert
• der Patient gleichzeitig andere Arzneimittel mit ähnlicher Toxizität erhält

Zu den Arzneimitteln, die häufig besondere Aufmerksamkeit erfordern, gehören viele Betalaktam-Antibiotika, Aminoglykoside, Vancomycin, Digoxin, Lithium, Methotrexat, Gabapentin, Pregabalin, Levetiracetam, bestimmte Opioide, bestimmte Antidiabetika und mehrere Antikoagulanzien [2,4].

Clearance, Halbwertszeit und Steady State

Die Gesamtclearance lässt sich vereinfacht als Summe aus renaler, hepatischer und sonstiger Clearance beschreiben:

$$Cl_{gesamt} = Cl_{renal} + Cl_{nicht\text{-}renal}$$

Die Eliminationshalbwertszeit wird durch Verteilungsvolumen und Gesamtclearance bestimmt:

$$t_{1/2} = \frac{0,693 \times V_d}{Cl}$$

Nimmt die Clearance ab und bleibt das Verteilungsvolumen unverändert, verlängert sich die Halbwertszeit. Bei wiederholter Gabe dauert es normalerweise etwa vier bis fünf Halbwertszeiten, bis eine neue Gleichgewichtskonzentration erreicht ist. Derselbe Zeitverlauf gilt für die Elimination nach dem Absetzen. Ein Arzneimittel, das bei Niereninsuffizienz akkumuliert, kann daher eine verzögerte Toxizität verursachen, obwohl die ersten Dosen gut vertragen wurden [1].

Verteilungsvolumen

Das Verteilungsvolumen beeinflusst vor allem die Initialdosis und die maximale Plasmakonzentration. Bei Niereninsuffizienz und kritischer Erkrankung kann das Verteilungsvolumen zunehmen durch:

• Flüssigkeitsretention und periphere Ödeme
• Aszites oder Pleuraerguss
• Kapillarleck bei Sepsis
• große intravenöse Flüssigkeitszufuhr
• Hypoalbuminämie
• extrakorporale Kreisläufe

Bei hydrophilen Arzneimitteln kann ein erhöhtes Verteilungsvolumen zu einer niedrigeren initialen Plasmakonzentration führen. Eine allein wegen einer niedrigen eGFR reduzierte Initialdosis kann dann eine unzureichende frühe Exposition zur Folge haben. Dies ist besonders bedeutsam bei Sepsis, Meningitis, Endokarditis, Status epilepticus und anderen Zuständen, in denen ein rasches Erreichen des Zielwerts entscheidend ist [1].

Proteinbindung

Nur ungebundenes Arzneimittel kann in der Regel glomerulär filtriert werden, biologische Membranen passieren und eine pharmakologische Wirkung entfalten. Urämietoxine, Hypoalbuminämie und eine veränderte Albuminstruktur können die Proteinbindung vermindern. Mögliche Folgen sind:

• größere freie Fraktion und stärkere pharmakologische Wirkung
• größeres Verteilungsvolumen
• bessere Dialysierbarkeit
• veränderte Gesamtplasmakonzentration ohne entsprechende Veränderung der freien Konzentration

Bei stark proteingebundenen Arzneimitteln kann eine niedrige Gesamtkonzentration daher irreführend sein. Sofern die Analyse verfügbar ist, sollte die Bestimmung der freien Konzentration erwogen werden, insbesondere bei ausgeprägter Hypoalbuminämie, fortgeschrittener Urämie oder unerwarteter Toxizität.

Nicht-renale Elimination und Metaboliten

Chronische Nierenerkrankung und Urämie können Cytochrom-P450-Enzyme und Arzneimitteltransporter in Leber und Darm beeinflussen. Urämische Substanzen können die Enzymaktivität hemmen, die Genexpression beeinflussen und die Aufnahme oder Ausscheidung über Transportproteine verändern. Die Pharmakokinetik von Arzneimitteln, die als überwiegend hepatisch eliminiert gelten, kann daher weniger vorhersagbar werden [12].

Ähnliche Effekte wurden bei akuter Nierenschädigung beschrieben, Studien am Menschen sind jedoch spärlich. Eine akute Nierenschädigung kann zudem die Elimination renal ausgeschiedener Metaboliten vermindern. Ein wichtiges klinisches Beispiel ist die Akkumulation von Morphinmetaboliten, die zu verlängerter Sedierung und Atemdepression führen kann. Auch Arzneimittel, die nach einer Einzeldosis keine eindeutige Dosisreduktion erfordern, müssen bei wiederholter Gabe daher unter Umständen ersetzt oder in größeren Abständen verabreicht werden [13].

Beurteilung der Nierenfunktion für die Dosierung

Mit der richtigen klinischen Fragestellung beginnen

Die Beurteilung der Nierenfunktion für die Arzneimitteldosierung unterscheidet sich teilweise von Diagnostik und Prognoseabschätzung bei chronischer Nierenerkrankung. Bei chronischer Nierenerkrankung wird die GFR in die Kategorien G1 bis G5 und die Albuminurie in A1 bis A3 eingeteilt. Die Albuminurie ist prognostisch wichtig, gibt aber für sich genommen nicht an, wie schnell ein Arzneimittel eliminiert wird. Für die Dosierung sind die aktuelle Filtrationsleistung, ihre Stabilität und die Eliminationswege des Arzneimittels am wichtigsten [2].

Die GFR-Kategorien sind klinisch nützlich, dürfen aber nicht automatisch die für das jeweilige Arzneimittel untersuchten Dosisgrenzen ersetzen.

Kreatininbasierte eGFR

Die kreatininbasierte CKD-EPI-eGFR ist bei stabiler Nierenfunktion und gewöhnlicher Körperzusammensetzung eine vertretbare Erstabschätzung. Kreatinin wird jedoch nicht nur durch die Filtration, sondern auch durch Produktion, Verteilung und tubuläre Sekretion beeinflusst.

Die kreatininbasierte eGFR kann die Nierenfunktion überschätzen bei:

• hohem Alter und Gebrechlichkeit
• Sarkopenie oder Immobilisation
• Amputation
• neuromuskulärer Erkrankung
• lang andauernder kritischer Erkrankung
• fortgeschrittener Lebererkrankung
• Kachexie oder Mangelernährung

Bei Personen mit sehr großer Muskelmasse oder hoher Zufuhr von Kreatin oder gegartem Fleisch kann sie die Nierenfunktion unterschätzen. Arzneimittel, die die tubuläre Kreatininsekretion hemmen, können das Serumkreatinin erhöhen, ohne dass die tatsächliche GFR abgenommen hat.

Cockcroft-Gault

Viele ältere Zulassungsstudien und Fachinformationen verwenden die berechnete Kreatinin-Clearance nach Cockcroft-Gault. Mit Serumkreatinin in µmol/L lässt sich die klassische Form wie folgt ausdrücken:

$$CrCl_{Mann} = \frac{(140 - Alter) \times Gewicht \times 1,23}{S\text{-}Kreatinin}$$

$$CrCl_{Frau} = \frac{(140 - Alter) \times Gewicht \times 1,04}{S\text{-}Kreatinin}$$

Das Ergebnis wird in mL/min angegeben. Die Gleichung wurde mit älteren Kreatininmethoden entwickelt und ist empfindlich dafür, welches Körpergewicht verwendet wird. Das tatsächliche Gewicht kann bei Adipositas zu einer unplausibel hohen Schätzung führen, während das Idealgewicht die Funktion bei manchen Patienten unterschätzen kann. Cockcroft-Gault sollte daher weder als direkte Messung noch als CKD-EPI generell überlegen betrachtet werden. Die Hauptrolle der Gleichung liegt dort, wo die untersuchten Dosisgrenzen eines Arzneimittels ausdrücklich auf dieser Methode beruhen [3-5].

Indexierte und absolute GFR

Die eGFR des Labors ist in der Regel auf eine Körperoberfläche von 1,73 m² indexiert. Die Arzneimittelclearance bezieht sich dagegen auf die absolute Nierenfunktion des Patienten. Weicht die Körpergröße deutlich vom Durchschnitt ab, kann die absolute eGFR berechnet werden:

$$eGFR_{absolut} = eGFR_{indexiert} \times \frac{K\ddot{o}rperoberfl\ddot{a}che}{1,73}$$

Beispiel: Eine indexierte eGFR von 40 mL/min/1,73 m² und eine Körperoberfläche von 2,25 m² entsprechen einer absoluten eGFR von etwa 52 mL/min.

Hat derselbe Patient eine Körperoberfläche von 1,35 m², beträgt die absolute eGFR etwa 31 mL/min. Der Unterschied kann den Patienten über oder unter eine wichtige Dosisgrenze verschieben. Bei Adipositas ist die De-Indexierung physiologisch plausibel, die arzneimittelspezifische pharmakokinetische Datenlage ist jedoch begrenzt [8]. Bei extremer Adipositas können de-indexierte CKD-EPI- oder MDRD-Werte ergänzend herangezogen werden, die Unsicherheit sollte jedoch dokumentiert und innerhalb der Versorgungskette eine einheitliche Methode verwendet werden [9].

Cystatin C

Cystatin C wird weniger als Kreatinin durch die Muskelmasse beeinflusst. Eine kombinierte, auf Kreatinin und Cystatin C basierende eGFR ist häufig präziser als eine Gleichung mit nur einem Marker. Eine systematische Übersichtsarbeit mit 28 Studien, 16 Arzneimitteln und 3 455 Teilnehmern ergab, dass die Cystatin-C-basierte eGFR in den meisten Studien die Arzneimittelclearance oder Arzneimittelkonzentration mindestens ebenso gut vorhersagte wie kreatininbasierte Methoden. Klinische Outcome-Daten waren dagegen begrenzt [6].

Cystatin C sollte insbesondere erwogen werden bei:

• geringer oder ungewöhnlich hoher Muskelmasse
• Amputation
• Gebrechlichkeit oder Kachexie
• Zirrhose
• lang andauernder Immobilisation
• großer Diskrepanz zwischen Kreatininwert und klinischem Bild
• Dosierung nahe einer kritischen Nierenfunktionsgrenze
• Arzneimitteln mit enger therapeutischer Breite

Cystatin C ist kein perfekter Marker. Die Konzentration kann unter anderem durch Glukokortikoide, Schilddrüsenfunktion, Entzündung und Körperfett beeinflusst werden. Weichen kreatininbasierte und Cystatin-C-basierte eGFR stark voneinander ab, darf die Differenz nicht durch unkritische Wahl des höheren Werts verschleiert werden. Bei hospitalisierten Patienten unter Antikoagulanzien wurden 31 bis 52 Prozent in eine niedrigere Dosiskategorie umklassifiziert, wenn Cystatin C anstelle kreatininbasierter Schätzungen verwendet wurde [7].

Gemessene Kreatinin-Clearance und gemessene GFR

Eine gemessene, urinbasierte Kreatinin-Clearance kann wertvoll sein, wenn:

• die Nierenfunktion schwer abzuschätzen ist
• eine augmentierte renale Clearance vermutet wird
• die Körperzusammensetzung des Patienten extrem ist
• ein Arzneimittel eine enge therapeutische Breite hat
• verschiedene Schätzmethoden klinisch relevant unterschiedliche Ergebnisse liefern

Die Kreatinin-Clearance wird aus der Kreatininkonzentration im Urin, dem Urinvolumen, der Sammelzeit und der gleichzeitigen Plasmakreatininkonzentration berechnet:

$$CrCl = \frac{U_{Kreatinin} \times Urinfluss}{P_{Kreatinin}}$$

Eine Sammlung über 8 bis 24 Stunden kann verwendet werden. Die Methode wird durch unvollständige Urinsammlung beeinträchtigt und überschätzt die GFR normalerweise aufgrund der tubulären Kreatininsekretion. Bei Anurie ist sie nicht anwendbar.

Die gemessene GFR mit einem exogenen Filtrationsmarker, beispielsweise Iohexol, ist aufwendiger, kann aber vor dem Einsatz von Arzneimitteln mit hohem Toxizitätsrisiko und direkt GFR-gesteuerter Dosierung gerechtfertigt sein, beispielsweise bei bestimmten Zytostatika.

Praktische Dosisanpassung

Schrittweises Vorgehen

flowchart TD
A["Arzneimittel mit renaler<br>Elimination oder Metaboliten identifizieren"] --> B["Beurteilen, ob die Nierenfunktion<br>stabil oder dynamisch ist"]
B -->|"Stabil"| C["Nierenfunktionsmaß nach Fachinformation<br>und Patientenfaktoren wählen"]
B -->|"Dynamisch"| D["Kreatininverlauf, Diurese,<br>Flüssigkeitsbilanz und wiederholte Beurteilungen nutzen"]
C --> E["Körpergröße, Muskelmasse<br>und Dosisgrenzen prüfen"]
D --> F["Akute Nierenschädigung, augmentierte<br>Clearance und Dialyse beurteilen"]
E --> G["Initialdosis anhand von<br>Verteilungsvolumen und Ziel festlegen"]
F --> G
G --> H["Erhaltungsdosis an gesamte und<br>extrakorporale Clearance anpassen"]
H --> I["Wirkung, Toxizität,<br>Konzentration und Nierenfunktion verfolgen"]
I --> J["Bei jeder relevanten klinischen oder<br>technischen Veränderung neu bewerten"]

Initialdosis

Die Initialdosis wird in erster Linie durch die angestrebte Zielkonzentration und das Verteilungsvolumen bestimmt:

$$Initialdosis = \frac{Zielkonzentration \times V_d}{Bioverf\ddot{u}gbarkeit}$$

Bei intravenöser Gabe beträgt die Bioverfügbarkeit 1. Eine verminderte renale Clearance ist für sich genommen kein Grund, die Initialdosis zu reduzieren. Bei Ödemen, Sepsis oder großer Flüssigkeitszufuhr kann die Initialdosis hydrophiler Arzneimittel eher normal oder höher sein müssen, um rasch eine therapeutische Konzentration zu erreichen [1].

Ausnahmen können Arzneimittel sein, bei denen eine hohe initiale Spitzenkonzentration ein unmittelbares Toxizitätsrisiko bedeutet oder bei denen sowohl Verteilungsvolumen als auch pharmakodynamische Empfindlichkeit verändert sind. Die Entscheidung sollte dann arzneimittelspezifisch getroffen werden.

Erhaltungsdosis

Die Erhaltungsdosis wird durch die Zielkonzentration und die Gesamtclearance bestimmt:

$$Dosierungsrate = \frac{Zielkonzentration \times Cl}{Bioverf\ddot{u}gbarkeit}$$

Die Dosierungsrate kann reduziert werden durch:

1. niedrigere Dosis bei unverändertem Intervall
2. unveränderte Dosis bei längerem Intervall
3. sowohl niedrigere Dosis als auch längeres Intervall
4. kontinuierliche oder verlängerte Infusion, wenn die Pharmakodynamik dies rechtfertigt

Wird die Wirkung eines Arzneimittels durch die Zeit oberhalb einer bestimmten Konzentration bestimmt, wie bei vielen Betalaktam-Antibiotika, ist es häufig besser, die Dosierungsfrequenz beizubehalten und die Einzeldosis zu verringern oder eine verlängerte Infusion zu verwenden. Wird die Wirkung durch die Spitzenkonzentration bestimmt, wie bei Aminoglykosiden, kann eine relativ hohe Einzeldosis mit verlängertem Dosierungsintervall geeigneter sein [14].

Eine vereinfachte proportionale Reduktion kann verwendet werden, wenn die renale Clearance einen bekannten Anteil der Gesamtclearance ausmacht und die nicht-renale Komponente als unverändert angenommen wird:

$$Korrekturfaktor = (1 - f_e) + f_e \times \frac{Nierenfunktion_{Patient}}{Nierenfunktion_{normal}}$$

Dabei ist $f_e$ der normalerweise renal ausgeschiedene Anteil. Die Methode ist eine Näherung und wird unsicher, wenn aktive Metaboliten, sättigbarer Metabolismus, veränderte Proteinbindung oder eine durch Urämie beeinflusste hepatische Clearance eine Rolle spielen.

Das Präparat wählen, nicht nur die Dosis

Mitunter ist ein Präparatewechsel sicherer als eine komplizierte Dosisreduktion. Eine Alternative sollte erwogen werden, wenn:

• ein aktiver oder toxischer Metabolit akkumuliert
• trotz enger therapeutischer Breite keine Konzentrationsbestimmung verfügbar ist
• die Nierenfunktion rasch schwankt
• das Arzneimittel bei Überdosierung schlecht dialysierbar ist
• mehrere gleichzeitig verabreichte Arzneimittel additiv sedierend, blutungsfördernd oder proarrhythmisch wirken
• der erwartete Nutzen gering ist

Ein ungeeignetes Arzneimittel zu vermeiden ist oft wichtiger, als dessen Dosis fein abzustimmen.

Akute Nierenschädigung und kritische Erkrankung

Das Serumkreatinin reagiert verzögert

Die üblichen GFR-Gleichungen setzen eine annähernd stabile Kreatininproduktion und ein Gleichgewicht zwischen Produktion und Elimination voraus. Bei rasch abfallender GFR kann das Serumkreatinin während des ersten Tages noch niedrig sein. Die berechnete eGFR kann dann die aktuelle Nierenfunktion erheblich überschätzen. In der Erholungsphase kann das Gegenteil eintreten, da das Kreatinin trotz verbesserter Filtration erhöht bleibt [10].

Bei akuter Nierenschädigung sollte Folgendes verfolgt werden:

• Richtung und Änderungsgeschwindigkeit des Kreatinins
• Stunden- und Tagesdiurese
• Flüssigkeitsbilanz und Änderung des Körpergewichts
• Hämodynamik und vasoaktive Therapie
• Zeitpunkt der letzten Arzneimittelgaben
• klinische Wirkung und Toxizität
• verfügbare Arzneimittelkonzentrationen
• Beginn, Unterbrechung oder Änderung einer Nierenersatztherapie

Die kinetische eGFR kann ergänzende Informationen liefern, verfügt jedoch für die meisten Präparate über keine arzneimittelspezifisch validierten Dosisgrenzen. Sie darf daher nicht als alleinige Grundlage einer Verordnung dienen.

Frühe Behandlung bei schwerer Infektion

Bei Sepsis mit akuter Nierenschädigung kann das Verteilungsvolumen erhöht und gleichzeitig die Clearance unsicher sein. Eine zu frühe und zu starke Dosisreduktion von Antibiotika kann in der kritischsten Behandlungsphase zu einer unzureichenden Exposition führen. Die Initialdosis sollte in der Regel auf der aktuellen Körpergröße und dem Verteilungsvolumen beruhen, gefolgt von einer frühen Neubewertung der Erhaltungsdosis [15,16].

Augmentierte renale Clearance

Eine augmentierte renale Clearance tritt vor allem bei jüngeren, häufig männlichen Intensivpatienten mit Trauma, Sepsis, Verbrennung oder neurologischer Schädigung auf. Die Prävalenz schwankte je nach Population und Definition zwischen 14 und 80 Prozent. Ein gängiges Kriterium ist eine gemessene Kreatinin-Clearance über 130 mL/min/1,73 m² [11].

Das Serumkreatinin kann normal oder niedrig sein, und Schätzformeln unterschätzen häufig den tatsächlichen Anstieg der Clearance. An diesen Zustand ist bei unerwartet niedrigen Arzneimittelkonzentrationen oder fehlendem Therapieerfolg bei einem hyperdynamen Patienten zu denken. Wenn möglich, sollte er durch eine 8- bis 24-stündige Urinsammlung bestätigt werden. Renal eliminierte Antibiotika, Levetiracetam und bestimmte Antikoagulanzien können sonst unterdosiert werden.

Dosierung bei Dialyse

Wovon hängt ab, ob ein Arzneimittel dialysiert wird?

Die extrakorporale Elimination ist am größten bei Arzneimitteln mit:

• niedriger Molekülmasse
• kleinem Verteilungsvolumen
• geringer Proteinbindung
• hoher Wasserlöslichkeit
• geringer körpereigener Clearance
• raschem Übertritt aus dem Gewebe ins Plasma

Auch die Dialysetechnik ist entscheidend. High-Flux-Membranen entfernen mehr mittelgroße Moleküle als ältere Low-Flux-Membranen. Die Diffusion wird vor allem durch Konzentrationsgradient, Dialysatfluss und Membraneigenschaften beeinflusst. Die Konvektion wird durch Ultrafiltrationsrate und Siebkoeffizienten beeinflusst [15].

Ein Arzneimittel mit großem Verteilungsvolumen kann trotz hoher Clearance aus dem den Filter passierenden Blut ineffektiv entfernt werden, da sich nur ein kleiner Teil der Gesamtmenge im Körper intravasal befindet.

Intermittierende Hämodialyse

Bei intermittierender Hämodialyse schwankt die Arzneimittelclearance stark zwischen der Zeit während der Dialyse und dem dialysefreien Intervall. Die Verordnung muss daher Folgendes angeben:

• Dosis am Dialysetag
• Dosis am dialysefreien Tag
• ob die Dosis vor, während oder nach der Dialyse gegeben werden soll
• ob eine Ergänzungsdosis erforderlich ist
• wie mit dem längeren Intervall über das Wochenende umzugehen ist

Bei dialysierbaren Arzneimitteln ist die Gabe nach Abschluss der Dialyse oft praktikabel. Bestimmte intravenöse Antibiotika können nach jeder High-Flux-Dialyse verabreicht werden, wodurch ein zusätzlicher Venenkatheter vermieden werden kann, die Datenlage besteht jedoch häufig aus pharmakokinetischen Studien und kleinen klinischen Kohorten [17].

Die Nierenrestfunktion darf nicht übersehen werden. Ein Patient mit relevanter Restdiurese kann eine höhere Gesamtclearance aufweisen als ein anurischer Patient mit demselben Dialyseschema.

Kontinuierliche Nierenersatztherapie

Bei kontinuierlicher Nierenersatztherapie wird die Clearance beeinflusst durch:

• Modalität, Hämofiltration, Hämodialyse oder Hämodiafiltration
• tatsächlich erreichten Effluentfluss
• Prädilution oder Postdilution
• Filtertyp und Filteralter
• Unterbrechungen wegen Transport, Gerinnung oder Eingriffen
• Restfunktion des Patienten
• Adsorption am Filter
• freie Fraktion und Verteilungsvolumen des Arzneimittels

Die verordnete Behandlung kann erheblich von der tatsächlich durchgeführten abweichen. Die Dosierung sollte daher auf dem tatsächlichen Effluentfluss und der realen Behandlungsdauer beruhen. Simulationsstudien deuten darauf hin, dass viele etablierte Antibiotikaregime bei Effluentflüssen von 20 bzw. 35 mL/kg/Stunde eine angemessene Zielerreichung ergeben, die Ergebnisse lassen sich jedoch nicht auf alle Arzneimittel oder Patienten verallgemeinern [18].

Eine kontinuierliche Behandlung kann trotz Anurie des Patienten eine erhebliche Arzneimittelclearance bewirken. Dosierungen für eine unbehandelte Niereninsuffizienz dürfen daher nicht automatisch übernommen werden. Bei Arzneimitteln mit enger therapeutischer Breite sollten die Konzentrationen nach Möglichkeit gemessen werden [19].

Peritonealdialyse

Die Peritonealdialyse führt in der Regel zu einer geringeren systemischen Arzneimittelclearance als die Hämodialyse, die Clearance variiert jedoch mit der Anzahl der Beutelwechsel, dem Dialysatvolumen, der Verweilzeit, der Restfunktion und dem Vorliegen einer Peritonitis. Bei Peritonitis kann für bestimmte Antibiotika eine intraperitoneale Gabe indiziert sein. Die automatisierte Peritonealdialyse mit kurzen nächtlichen Verweilzeiten kann zu einer anderen Exposition führen als die kontinuierliche ambulante Peritonealdialyse. Präparatespezifische Empfehlungen sind daher zu befolgen und dürfen nicht direkt von der Hämodialyse extrapoliert werden.

Therapeutisches Drug-Monitoring

Therapeutisches Drug-Monitoring ist besonders wertvoll, wenn pharmakokinetische Unsicherheit und klinisches Risiko zusammen groß sind.

Eine Konzentrationsbestimmung sollte erwogen werden bei:

• enger therapeutischer Breite
• akuter oder rasch schwankender Nierenfunktion
• Dialyse oder anderer extrakorporaler Behandlung
• extremer Körpergröße
• ausgeprägter Hypoalbuminämie
• unerwarteter Toxizität
• unzureichender Therapiewirkung
• vermuteter Interaktion
• Langzeitbehandlung mit Akkumulationsrisiko

Die Interpretation erfordert Kenntnis des Abnahmezeitpunkts im Verhältnis zu Dosis und Dialyse, ob es sich um einen Spitzen-, Tal- oder Zufallsspiegel handelt und ob das Labor die Gesamt- oder die freie Konzentration misst.

Vancomycin veranschaulicht den Wert eines expositionsbasierten Monitorings. Eine Metaanalyse zeigte, dass eine AUC/MIC von etwa mindestens 400 mit weniger Therapieversagen assoziiert war, während eine AUC von etwa 600 oder höher mit einem erhöhten Risiko für akute Nierenschädigung einherging [20]. Eine spätere Metaanalyse mit 4 231 Patienten fand bei AUC-gesteuerter Dosierung im Vergleich zu ausschließlich talspiegelgesteuerter Dosierung eine geringere Häufigkeit Vancomycin-assoziierter akuter Nierenschädigung, Odds Ratio 0,625, die Vertrauenswürdigkeit der Evidenz war jedoch aufgrund überwiegend retrospektiver Studien gering [21].

Die Konzentration ist allerdings nicht selbst das Therapieziel. Sie muss zusammen mit klinischem Ansprechen, Mikrobiologie, Organfunktion und Toxizität bewertet werden.

Verlaufskontrolle und Medikationsüberprüfung

Die Dosisanpassung ist ein fortlaufender Prozess. Eine bei Aufnahme korrekte Dosis kann zwei Tage später ungeeignet sein. Eine Neubewertung sollte erfolgen bei:

• Veränderung von Kreatinin oder Diurese
• größerer Veränderung der Flüssigkeitsbilanz oder des Körpergewichts
• Beginn oder Beendigung einer Dialyse
• Wechsel der Dialysemodalität oder Dialyseintensität
• An- oder Absetzen interagierender Arzneimittel
• Verlegung von der Intensivstation auf die Normalstation
• verbesserter Nierenfunktion nach akuter Nierenschädigung
• Entlassung nach Hause oder in eine Pflegeeinrichtung

Bei älteren Patienten kann ein normales Serumkreatinin aufgrund geringer Muskelmasse mit einer deutlich eingeschränkten GFR einhergehen. Fehldosierung ist in dieser Gruppe eine wichtige Ursache arzneimittelbedingter Krankenhausaufnahmen [22]. Eine strukturierte Medikationsüberprüfung sollte daher Indikation, renale Elimination, Metaboliten, die aktuell verwendete Methode zur Bestimmung der Nierenfunktion, Dosierungsintervall, Interaktionen, pharmakodynamische Empfindlichkeit und die Möglichkeit des Absetzens umfassen.

Die Dosierungsentscheidung dokumentieren

In der Patientenakte sollte angegeben werden:

• welcher Nierenfunktionswert verwendet wurde
• welche Gleichung oder Messmethode verwendet wurde
• ob der Wert indexiert oder absolut ist
• Gewicht des Patienten und gegebenenfalls abweichende Körperzusammensetzung
• ob die Nierenfunktion als stabil beurteilt wird
• aktuelle Dialysemodalität und aktuelles Dialyseschema
• geplante Konzentrationsbestimmung
• Zeitpunkt der nächsten Überprüfung

Dies verringert das Risiko, dass der nächste Verordner eine andere Methode verwendet oder eine vorübergehend reduzierte Dosis nach Erholung der Nierenfunktion fortführt.

Häufige Fallstricke

Quellen

1. Roberts DM et al. Clinical Pharmacokinetics in Kidney Disease: Application to Rational Design of Dosing Regimens. Clinical Journal of the American Society of Nephrology 2018. PMID: 30042221
2. Chen TK et al. Chronic Kidney Disease Diagnosis and Management: A Review. JAMA 2019. PMID: 31573641
3. Verbeeck RK, Musuamba FT. Pharmacokinetics and dosage adjustment in patients with renal dysfunction. European Journal of Clinical Pharmacology 2009. PMID: 19543887
4. Vondracek SF et al. Principles of Kidney Pharmacotherapy for the Nephrologist: Core Curriculum 2021. American Journal of Kidney Diseases 2021. PMID: 34275659
5. Hart LA, Anderson GD. Methods of Estimating Kidney Function for Drug Dosing in Special Populations. Clinical Pharmacokinetics 2018. PMID: 29357102
6. Barreto EF et al. Prediction of the Renal Elimination of Drugs With Cystatin C vs Creatinine: A Systematic Review. Mayo Clinic Proceedings 2019. PMID: 30713050
7. Wang CH et al. Creatinine Versus Cystatin C: Differing Estimates of Renal Function in Hospitalized Veterans Receiving Anticoagulants. Journal of General Internal Medicine 2018. PMID: 29855865
8. Chang AR et al. Kidney Function in Obesity: Challenges in Indexing and Estimation. Advances in Chronic Kidney Disease 2018. PMID: 29499884
9. Erstad BL, Nix DE. Assessment of Kidney Function in Patients With Extreme Obesity: A Narrative Review. Annals of Pharmacotherapy 2021. PMID: 32567362
10. Behal ML et al. Medication Management in the Critically Ill Patient with Acute Kidney Injury. Clinical Journal of the American Society of Nephrology 2023. PMID: 36723347
11. Mahmoud SH, Shen C. Augmented Renal Clearance in Critical Illness: An Important Consideration in Drug Dosing. Pharmaceutics 2017. PMID: 28926966
12. Yeung CK et al. Effects of chronic kidney disease and uremia on hepatic drug metabolism and transport. Kidney International 2014. PMID: 24132209
13. Vilay AM et al. Clinical review: Drug metabolism and nonrenal clearance in acute kidney injury. Critical Care 2008. PMID: 19040780
14. Eyler RF, Shvets K. Clinical Pharmacology of Antibiotics. Clinical Journal of the American Society of Nephrology 2019. PMID: 30862698
15. Pistolesi V et al. A Guide to Understanding Antimicrobial Drug Dosing in Critically Ill Patients on Renal Replacement Therapy. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2019. PMID: 31109983
16. Zamoner W et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of antibiotics in critically ill acute kidney injury patients. Pharmacology Research & Perspectives 2016. PMID: 28097012
17. Cimino C et al. Post-Dialysis Parenteral Antimicrobial Therapy in Patients Receiving Intermittent High-Flux Hemodialysis. Drugs 2021. PMID: 33591549
18. Shaw AR, Mueller BA. Antibiotic Dosing in Continuous Renal Replacement Therapy. Advances in Chronic Kidney Disease 2017. PMID: 28778361
19. Bugge JF. Pharmacokinetics and drug dosing adjustments during continuous venovenous hemofiltration or hemodiafiltration in critically ill patients. Acta Anaesthesiologica Scandinavica 2001. PMID: 11576041
20. Tsutsuura M et al. The monitoring of vancomycin: a systematic review and meta-analyses of area under the concentration-time curve-guided dosing and trough-guided dosing. BMC Infectious Diseases 2021. PMID: 33549035
21. Abdelmessih E et al. Vancomycin area under the curve versus trough only guided dosing and the risk of acute kidney injury: Systematic review and meta-analysis. Pharmacotherapy 2022. PMID: 35869689
22. Elinder CG et al. The use of estimated glomerular filtration rate for dose adjustment of medications in the elderly. Drugs & Aging 2014. PMID: 24902935