Sekundärer Diabetes: Ursachen, Diagnostik und Therapie

Zusammenfassung

Sekundärer Diabetes ist eine persistierende Hyperglykämie, die als Folge einer identifizierbaren Erkrankung, eines Arzneimittels oder einer Therapie auftritt. Wichtige Ursachen sind Erkrankungen des exokrinen Pankreas, endokrine Hormonüberproduktion, Glukokortikoide und andere diabetogene Arzneimittel, Organtransplantation, Lipodystrophie sowie bestimmte Infektionen oder Therapien. Der monogene Diabetes gehört zur selben übergeordneten Klasse spezifischer Diabetestypen, ist jedoch genetisch bedingt und wird üblicherweise gesondert beschrieben. Die Diagnose Diabetes wird mit denselben Glukose- und HbA1c-Grenzwerten gestellt wie beim Typ-1- und Typ-2-Diabetes, die Ätiologie bestimmt jedoch die weitere Abklärung und Therapie [1].

Ein sekundärer Diabetes ist zu vermuten bei atypischem Phänotyp, zum Beispiel Normal- oder Untergewicht, rascher Verschlechterung der Glukosekontrolle, begleitender Pankreaserkrankung, Steatorrhö, ungeklärtem Gewichtsverlust, endokrinen Symptomen, auffälliger Fettverteilung, laufender Glukokortikoidtherapie, Immuntherapie oder Transplantation. Ein neu manifestierter Diabetes nach dem 50. Lebensjahr in Kombination mit Gewichtsverlust oder Bauch- und Rückenbeschwerden muss den Verdacht auf ein Pankreaskarzinom wecken. Bei Verdacht auf Insulinmangel werden Ketone, C-Peptid und Inselzellautoantikörper bestimmt.

Die zugrunde liegende Ursache wird behandelt, wann immer dies möglich ist. Insulin ist frühzeitig erforderlich bei ausgeprägtem Insulinmangel, Pankreatektomie, immuntherapieinduziertem Diabetes, Mukoviszidose-assoziiertem Diabetes, Ketoazidose, Katabolie oder schwerer Hyperglykämie. Beim pankreopriven Diabetes müssen eine gleichzeitige exokrine Pankreasinsuffizienz, Mangelernährung und das erhöhte Hypoglykämierisiko aktiv behandelt werden. Bei glukokortikoidinduzierter Hyperglykämie sind Glukosemessung und Wirkprofil des Insulins an den Einnahmezeitpunkt des Präparats anzupassen. Ein sekundärer Diabetes kann sich nach kausaler Therapie bessern, ein persistierender Diabetes ist jedoch häufig und erfordert eine fortgesetzte Kontrolle der mikro- und makrovaskulären Risiken.

Hintergrund und Abgrenzung

Diabetes wird eingeteilt in Typ-1-Diabetes, Typ-2-Diabetes, Gestationsdiabetes und andere spezifische Diabetestypen. Die letzte Gruppe umfasst unter anderem Erkrankungen des exokrinen Pankreas, monogene Defekte, Endokrinopathien sowie arzneimittel- und chemikalieninduzierten Diabetes [1]. Der Begriff sekundärer Diabetes wird klinisch verwendet, wenn die Hyperglykämie als Folge einer anderen Erkrankung oder Therapie eingeschätzt wird.

Der Gestationsdiabetes liegt außerhalb dieser Abgrenzung. Der monogene Diabetes ist nicht sekundär zu einer erworbenen Erkrankung, wird aber kurz behandelt, da er häufig als Typ-1-, Typ-2- oder sekundärer Diabetes fehldiagnostiziert wird. Eine Stresshyperglykämie während einer akuten Erkrankung ist für sich genommen ebenfalls kein sekundärer Diabetes. Die Diagnose setzt voraus, dass die Glukosestoffwechselstörung fortbesteht oder die etablierten diagnostischen Kriterien außerhalb der unmittelbaren Stresssituation erfüllt.

Sekundärer Diabetes ist wahrscheinlich unterdiagnostiziert. Der pankreoprive Diabetes könnte etwa 1 bis 9 Prozent aller Diabetesfälle ausmachen, wobei 4 bis 5 Prozent eine vernünftige Arbeitsschätzung sind. Die publizierten Prävalenzen werden jedoch stark von diagnostischen Definitionen und Selektion beeinflusst [2]. In klinischen Kollektiven wurde die Mehrheit der Patienten mit Diabetes nach Pankreaserkrankung trotz vorausgegangener akuter oder chronischer Pankreatitis als Typ-2-Diabetes erfasst [3].

Der klinische Wert einer korrekten Klassifikation ist groß. Die Ätiologie beeinflusst:

• den Insulinbedarf und das Ketoazidoserisiko
• das Risiko schwerer Hypoglykämien
• Auswahl und Verträglichkeit glukosesenkender Arzneimittel
• den Bedarf an Pankreasenzymen und Ernährungstherapie
• die Möglichkeit, den Diabetes durch kausale Therapie zu heilen oder zu bessern
• den Bedarf an Tumorabklärung, genetischer Diagnostik oder endokrinologischer Abklärung
• Prognose und Verlaufskontrolle.

Ursachen und Pathophysiologie

Übersicht

Diabetes bei Erkrankungen des exokrinen Pankreas

Der pankreoprive Diabetes, häufig als Typ-3c-Diabetes bezeichnet, kann durch akute, rezidivierende oder chronische Pankreatitis, Pankreasresektion, Pankreaskarzinom, Mukoviszidose, Hämochromatose und andere destruierende Pankreaserkrankungen verursacht werden [2].

Bei chronischer Pankreatitis führen Inflammation, Fibrose und Verlust von Pankreasparenchym zu einer allmählich abnehmenden Insulinsekretion. Gleichzeitig kann die Sekretion von Glukagon und pankreatischem Polypeptid abnehmen. Eine fehlende Glukagonantwort, Malabsorption, wechselnde Nahrungsaufnahme und Alkoholkonsum können zusammen große Glukoseschwankungen und schwere Hypoglykämien verursachen. Hepatische Insulinresistenz und ein verminderter Inkretineffekt können gleichzeitig zur Hyperglykämie beitragen [2,4].

Diabetes tritt je nach Krankheitsdauer, Ätiologie und untersuchter Population bei etwa 25 bis 80 Prozent der Patienten mit chronischer Pankreatitis auf. Das Risiko steigt bei langjähriger Erkrankung, Pankreasverkalkungen und nach Pankreasresektion [2,4].

Auch eine akute Pankreatitis kann einen persistierenden Diabetes nach sich ziehen. Metaanalysen und Übersichten zeigen eine Diabetesprävalenz von etwa 15 Prozent nach einem Jahr und etwa 20 bis 23 Prozent innerhalb von fünf Jahren. Bei längerer Nachbeobachtung steigt das Risiko weiter an [3,5]. Schwere und nekrotisierende Pankreatitiden gehen mit einem höheren Risiko einher, ein Diabetes kann jedoch auch nach einer milden Episode auftreten, wahrscheinlich durch eine Kombination aus Inflammation, Betazelldysfunktion und Insulinresistenz.

Nach totaler Pankreatektomie besteht ein absoluter Insulinmangel zusammen mit dem Ausfall des pankreatischen Glukagons. Der Patient benötigt eine dauerhafte Insulintherapie und hat ein hohes Hypoglykämierisiko. Nach partieller Resektion hängt das Risiko vom verbliebenen Pankreasvolumen, der präoperativen Glukosetoleranz und der Grunderkrankung ab.

Pankreaskarzinom und neu manifestierter Diabetes

Ein Pankreaskarzinom kann einen Diabetes verursachen, bevor der Tumor radiologisch oder klinisch offensichtlich wird. Der Mechanismus scheint teilweise paraneoplastisch zu sein, mit sowohl Insulinresistenz als auch gehemmter Betazellfunktion, und nicht allein auf einer Zerstörung des Pankreas zu beruhen [2].

Unter Personen über 50 Jahren mit neu manifestiertem Diabetes wird bei etwa 0,8 bis 1 Prozent in den folgenden Jahren ein Pankreaskarzinom diagnostiziert. Das Risiko ist somit zu gering für eine generelle Pankreasbildgebung bei allen, in selektierten Risikogruppen jedoch deutlich höher. Gewichtsverlust bei Diabetesmanifestation, rasch ansteigende Glukosewerte trotz Gewichtsabnahme, Bauch- oder Rückenschmerzen, Ikterus und eine Pankreatitis ohne erkennbare Ursache verstärken die Indikation zur Bildgebung. Das END-PAC-Modell verwendet Veränderungen von Gewicht, Glukose und Alter. Ein Wert von mindestens 3 hatte in einer Metaanalyse eine Sensitivität von 55,8 Prozent und eine Spezifität von 82,0 Prozent, das Modell ist jedoch noch nicht ausreichend validiert, um allein ein Screening zu steuern [6].

Exokrine Pankreasinsuffizienz

Eine exokrine Insuffizienz ist häufig bei chronischer Pankreatitis, Mukoviszidose, Pankreaskarzinom und nach Pankreaschirurgie. Sie kann Steatorrhö, Diarrhö, Meteorismus, Gewichtsverlust, Sarkopenie und einen Mangel an fettlöslichen Vitaminen verursachen. Eine fäkale Elastase unter 100 Mikrogramm/g spricht stark für eine exokrine Pankreasinsuffizienz, während 100 bis 200 Mikrogramm/g einen Graubereich darstellen. Die Probe ist aus geformtem oder breiigem Stuhl zu gewinnen [7].

Eine niedrige fäkale Elastase beweist für sich genommen nicht, dass der Diabetes pankreopriv ist. Eine leicht eingeschränkte exokrine Funktion kann auch bei langjährigem Typ-1- oder Typ-2-Diabetes vorkommen.

Mukoviszidose-assoziierter Diabetes

Der Mukoviszidose-assoziierte Diabetes ist sowohl durch Insulinmangel als auch durch eine variable Insulinresistenz gekennzeichnet. Die Prävalenz steigt mit dem Alter und kann etwa die Hälfte der Erwachsenen mit Mukoviszidose betreffen. Die Glukosestoffwechselstörung ist mit einer verschlechterten Lungenfunktion, schlechterem Ernährungszustand und höherer Mortalität assoziiert. Insulin ist die etablierte Erstlinientherapie, auch wenn vergleichende Arzneimittelstudien klein sind und keine sichere Überlegenheit gegenüber Repaglinid für alle Endpunkte gezeigt haben [8].

Endokrine Erkrankungen

Ein Hormonexzess verursacht einen Diabetes meist über Insulinresistenz, gesteigerte Glukoseproduktion oder Hemmung der Insulinfreisetzung [9].

• Cushing-Syndrom: Eine Glukosestoffwechselstörung tritt bei etwa 43 bis 84 Prozent auf. Cortisol steigert Glukoneogenese, Proteolyse und Lipolyse, hemmt die Glukoseaufnahme in den Muskel und führt zu viszeraler Fettakkumulation. Der Diabetes kann sich nach kurativer Therapie bessern, kardiometabolisches Risiko und Glukosestoffwechselstörung können jedoch fortbestehen [10].
• Akromegalie: Wachstumshormon steigert Lipolyse, hepatische Glukoseproduktion und Insulinresistenz. Ein Diabetes wurde bei etwa 19 bis 56 Prozent berichtet. Eine transsphenoidale Operation oder eine andere wirksame Kontrolle des Wachstumshormonexzesses verbessert häufig den Glukosestoffwechsel. Pasireotid kann hingegen die Insulinsekretion verschlechtern und einen Diabetes auslösen [9].
• Phäochromozytom und Paragangliom: Katecholamine steigern Glukoneogenese und Glykogenolyse, hemmen die Insulinfreisetzung und verstärken die Insulinresistenz. Die Glukosekontrolle bessert sich häufig nach Tumorresektion. Postoperativ kann eine reaktive Hypoglykämie auftreten, wenn die katecholaminbedingte Hemmung der Insulinsekretion wegfällt [11].
• Hyperthyreose: Eine gesteigerte Glukoseresorption, hepatische Glukoseproduktion und ein erhöhter Insulinumsatz können einen bestehenden Diabetes verschlechtern. Ein manifester Diabetes allein aufgrund einer Hyperthyreose ist seltener.
• Glukagonom und Somatostatinom: Das Glukagonom führt zu einer gesteigerten hepatischen Glukoseproduktion. Das Somatostatinom hemmt die Insulin- und Inkretinsekretion. Die Tumortherapie steht im Mittelpunkt.

Arzneimittelinduzierter Diabetes

Glukokortikoide sind die häufigste medikamentöse Ursache. Weitere wichtige Arzneimittelgruppen sind Antipsychotika, Calcineurininhibitoren, mTOR-Inhibitoren, bestimmte Tyrosinkinaseinhibitoren, PI3K- und AKT-Inhibitoren, Somatostatinanaloga, bestimmte antiretrovirale Arzneimittel und Immuncheckpoint-Inhibitoren [12].

Das Zeitintervall vom Therapiebeginn bis zur Hyperglykämie reicht von Tagen bis zu Jahren. Das Arzneimittel kann einen neuen Diabetes verursachen, einen vorbestehenden Prädiabetes demaskieren oder einen bereits diagnostizierten Diabetes verschlechtern.

Glukokortikoide

Systemische Glukokortikoide verursachen in gepoolten Studien bei etwa einem Drittel der zuvor nicht diabetischen Patienten eine Hyperglykämie und bei knapp einem Fünftel einen persistierenden Diabetes [12,13]. Das Risiko steigt mit Dosis, Therapiedauer, höherem Alter, Adipositas, Familienanamnese und vorbestehend gestörter Glukosetoleranz.

Eine morgendliche Prednisolondosis führt typischerweise zu ansteigenden Glukosewerten nach dem Mittagessen und am Nachmittag, während die Nüchternglukose am nächsten Morgen normal sein kann. Dexamethason verursacht eine gleichmäßigere Hyperglykämie über den Tag. Allein durch Nüchternmessungen werden daher viele Fälle übersehen.

Antipsychotika

Clozapin und Olanzapin sind besonders deutlich mit Gewichtszunahme, Insulinresistenz und Betazelldysfunktion assoziiert. Aripiprazol, Lurasidon und Ziprasidon haben im Allgemeinen ein geringeres metabolisches Risiko. Die psychiatrische Stabilität muss gegen die metabolischen Auswirkungen abgewogen werden, und ein Präparatewechsel hat in Absprache mit dem Psychiater zu erfolgen [12].

Immuncheckpoint-Inhibitoren

PD-1- und PD-L1-Inhibitoren können einen rasch einsetzenden, in der Regel permanenten Insulinmangel verursachen. In einer systematischen Übersichtsarbeit manifestierte sich der Diabetes nach median 12 Wochen. Etwa 70 Prozent hatten bei Manifestation eine Ketoazidose und 92 Prozent ein niedriges C-Peptid. Inselzellautoantikörper wurden nur bei etwa 40 Prozent nachgewiesen, ein fehlender Antikörpernachweis schließt die Diagnose daher nicht aus [14].

Hochdosierte Glukokortikoide stellen die Betazellfunktion nicht wieder her und sollen zur Behandlung dieses Diabetes nicht gegeben werden. Die Immuntherapie kann häufig wieder aufgenommen werden, sobald die Ketoazidose behandelt und die Insulintherapie stabilisiert ist [15].

Diabetes nach Organtransplantation

Der Posttransplantationsdiabetes entsteht durch das Zusammenwirken klassischer Risikofaktoren für Typ-2-Diabetes, chirurgischen Stresses und diabetogener Immunsuppressiva. Tacrolimus wirkt betazelltoxisch, während Glukokortikoide vor allem Insulinresistenz und postprandiale Hyperglykämie verursachen. Die Prävalenz nach Herz-, Lungen- und Lebertransplantation wird mit etwa 20 bis 40 Prozent angegeben [16].

Eine Hyperglykämie in der unmittelbaren postoperativen Phase ist sehr häufig und muss behandelt werden, sollte aber nicht automatisch als manifester Posttransplantationsdiabetes klassifiziert werden. Die Diagnose sollte neu beurteilt werden, wenn der Patient klinisch stabil und die Immunsuppression weniger intensiv ist. Der orale Glukosetoleranztest ist sensitiver als das HbA1c, insbesondere früh nach Transplantation, wenn Anämie, Transfusionen und veränderter Erythrozytenumsatz die Aussagekraft des HbA1c beeinträchtigen [16,17].

Lipodystrophie und HIV

Lipodystrophiesyndrome führen zu einem partiellen oder generalisierten Verlust von subkutanem Fettgewebe. Überschüssige Energie wird ektop in Leber und Muskel gespeichert, was eine ausgeprägte Insulinresistenz, Diabetes, Hypertriglyzeridämie und Fettleber verursachen kann. Die Diagnose ist klinisch und kann durch Körperzusammensetzungsanalyse und genetische Diagnostik gestützt werden. Die Leptinkonzentration allein kann die Diagnose weder bestätigen noch ausschließen [18].

Bei HIV tragen chronische Inflammation, Alterung, Lipodystrophie, Hepatitis C und antiretrovirale Therapie bei. Ältere Proteaseinhibitoren hemmen GLUT4 und können eine Insulinresistenz verursachen. Der Diabetes wird im Wesentlichen nach denselben Prinzipien wie der Typ-2-Diabetes behandelt, Arzneimittelinteraktionen und Fettverteilung sind jedoch zu berücksichtigen [19].

Hämochromatose

Eine Eisenüberladung kann die Betazellen des Pankreas schädigen und gleichzeitig über die Leberbeteiligung die Insulinresistenz verstärken. Eine Hämochromatose ist in Betracht zu ziehen bei Diabetes in Kombination mit erhöhter Transferrinsättigung, Leberbeteiligung, Hyperpigmentierung, Arthropathie, Hypogonadismus oder positiver Familienanamnese. Eine frühzeitige Behandlung der Eisenüberladung kann Komplikationen vorbeugen, ein manifester Diabetes bildet sich jedoch nicht immer zurück [20].

Monogener Diabetes als Differenzialdiagnose

Ein MODY (maturity-onset diabetes of the young) sollte erwogen werden bei Diabetes in jungem Alter, familiärer Häufung über mehrere Generationen, negativen Inselzellautoantikörpern und erhaltenem C-Peptid. Adipositas oder eine fehlende Familienanamnese schließen einen MODY nicht aus. GCK-, HNF1A- und HNF4A-assoziierter Diabetes macht in vielen europäischen Kollektiven mehr als 90 Prozent der genetisch bestätigten MODY-Fälle aus [21].

Der GCK-MODY verursacht eine stabile, milde Nüchternhyperglykämie und bedarf außerhalb einer Schwangerschaft in der Regel keiner Behandlung. HNF1A- und HNF4A-MODY sind häufig sehr empfindlich gegenüber Sulfonylharnstoffen. Der HNF1B-assoziierte Diabetes kann mit Nierenzysten, genitalen Fehlbildungen, Pankreashypoplasie und exokriner Insuffizienz einhergehen und erfordert häufig Insulin. Die Diagnose ist genetisch zu bestätigen, bevor größere Therapieänderungen vorgenommen werden.

Klinisches Bild

Die Symptome beim sekundären Diabetes entsprechen häufig denen anderer Diabetesformen: Polyurie, Polydipsie, Müdigkeit, verschwommenes Sehen, Gewichtsverlust und rezidivierende Infektionen. Die zugrunde liegende Ursache liefert die wichtigsten diagnostischen Hinweise.

Verdachtsbefunde

• Diabetes nach akuter oder chronischer Pankreatitis, Pankreaschirurgie oder Pankreaskarzinom.
• Steatorrhö, Diarrhö, Mangel an fettlöslichen Vitaminen, Untergewicht oder Sarkopenie.
• Rasch steigender Insulinbedarf oder ungeklärt verschlechterte Glukosekontrolle.
• Neuer Diabetes nach dem 50. Lebensjahr zusammen mit ungewolltem Gewichtsverlust.
• Ketoazidose unter Therapie mit PD-1- oder PD-L1-Inhibitoren.
• Ausgeprägte postprandiale Hyperglykämie nach Beginn einer Glukokortikoidtherapie.
• Cushingoider Habitus, breite livide Striae, proximale Muskelschwäche oder therapieresistente Hypertonie.
• Akromegale Gesichtszüge, vergrößerte Hände und Füße, Schlafapnoe oder neu aufgetretenes Schwitzen.
• Anfallsartige Kopfschmerzen, Palpitationen, Schwitzen und labile Hypertonie.
• Regionaler oder generalisierter Fettgewebsverlust, Acanthosis nigricans, schwere Hypertriglyzeridämie oder Fettleber.
• Frühe Manifestation, familiäre Häufung und erhaltene endogene Insulinsekretion.

Ein pankreopriver Diabetes kann labil verlaufen. In einer älteren Serie berichteten 78 Prozent der insulinbehandelten Patienten mit chronischer Pankreatitis über Hypoglykämien und 17 Prozent über schwere Hypoglykämien [2]. Eine Ketoazidose ist seltener als beim klassischen Typ-1-Diabetes, wenn zugleich die Glukagonsekretion vermindert ist, kann aber bei ausgeprägtem Insulinmangel, Infektion oder Therapieunterbrechung auftreten.

Abklärung und Diagnostik

Bestätigung des Diabetes

Bei fehlender eindeutig symptomatischer Hyperglykämie ist ein pathologisches Ergebnis durch eine erneute Messung zu bestätigen, entweder mit demselben Test oder mit einem anderen diagnostischen Test [1]. Das HbA1c kann bei Anämie, Hämolyse, kürzlich erfolgter Transfusion, Schwangerschaft, fortgeschrittener Nierenerkrankung und rasch einsetzendem Diabetes irreführend sein.

Bei akuter Pankreatitis, Sepsis, Operation oder hochdosierten Glukokortikoiden kann eine Hyperglykämie vorübergehend sein. Das HbA1c bei Manifestation kann helfen, eine vorbestehende längerfristige Hyperglykämie zu erkennen, ein normales HbA1c schließt einen rasch entstandenen Diabetes jedoch nicht aus.

Beurteilung eines akuten Insulinmangels

Blutketone, Blutgasanalyse und Elektrolyte sind bei Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Tachypnoe, Dehydratation oder ausgeprägter Hyperglykämie zu bestimmen. Die Indikation zur Ketonmessung ist besonders großzügig zu stellen bei:

• Immuncheckpoint-Therapie
• Pankreatektomie
• niedrigem oder rasch fallendem C-Peptid
• Therapie mit SGLT2-Inhibitoren
• rascher klinischer Verschlechterung.

Das C-Peptid ist zusammen mit der gleichzeitig gemessenen Glukose zu interpretieren. Ein niedriges C-Peptid bei Hyperglykämie spricht für einen Insulinmangel. Ein normaler oder hoher Wert unter ausgeprägter Hyperglykämie kann im Verhältnis zum Glukosespiegel dennoch unzureichend sein. Eine Niereninsuffizienz erhöht das C-Peptid durch verminderte Elimination.

Inselzellautoantikörper, vor allem gegen GAD, IA-2 und ZnT8, werden bestimmt, wenn ein Typ-1-Diabetes oder ein latenter Autoimmundiabetes als Differenzialdiagnose in Frage kommt. Negative Antikörper schließen einen immuncheckpoint-induzierten Diabetes nicht aus.

Ätiologische Anamnese und Befund

Zu erheben sind:

1. Zeitpunkt der Diabetesmanifestation in Relation zu Pankreatitis, Operation, Transplantation und Beginn einer Arzneimitteltherapie.
2. Alkohol, Rauchen, Ernährungszustand, früheres Gewicht und aktuelle Gewichtsentwicklung.
3. Gastrointestinale Symptome und Zeichen einer Malabsorption.
4. Glukokortikoid, Dosis, Applikationsweg und Einnahmezeitpunkt.
5. Antipsychotika, Krebsmedikamente, Immunsuppression und antiretrovirale Therapie.
6. Endokrine Symptome.
7. Familienanamnese, Manifestationsalter bei Angehörigen und syndromale Befunde.
8. Fettverteilung, Hautpigmentierung, Acanthosis nigricans und Injektionsstellen.

Gezielte Labordiagnostik

Bei chronischer Pankreatitis wird eine jährliche Kontrolle von Nüchternglukose und HbA1c empfohlen. Ist einer der Tests auffällig, sollte ein 75-g-Glukosetoleranztest durchgeführt werden [4]. Nach akuter Pankreatitis ist eine praktikable Strategie, Nüchternglukose und HbA1c nach etwa drei Monaten und danach jährlich zu kontrollieren, mit engmaschigeren Kontrollen nach nekrotisierender oder rezidivierender Pankreatitis [3,5].

Bei Mukoviszidose wird in der internationalen Praxis ab einem Alter von etwa zehn Jahren ein jährlicher Glukosetoleranztest durchgeführt, da Nüchternglukose und HbA1c eine geringe Sensitivität für die frühe Erkrankung aufweisen.

Diagnostischer Algorithmus

flowchart TD
A["Bestätigte Hyperglykämie<br>oder Diabetes"] --> B["Ketone, Säure-Basen-Status<br>und klinische Stabilität prüfen"]
B -->|"Akuter Insulinmangel"| C["Ketoazidose oder schwere<br>Hyperglykämie behandeln"]
B -->|"Stabiler Patient"| D["Anamnese: Pankreas, Arzneimittel,<br>Endokrinopathie, Transplantation"]
D --> E["C-Peptid und bei Bedarf<br>Inselzellautoantikörper"]
E --> F["Pankreaserkrankung oder<br>Malabsorptionssymptome"]
F -->|"Ja"| G["Fäkale Elastase, Ernährung<br>und Pankreasbildgebung"]
F -->|"Nein"| H["Gezielte hormonelle, genetische<br>oder Arzneimittelabklärung"]
G --> I["Diabetes und exokrine<br>Insuffizienz behandeln"]
H --> I
C --> I
I --> J["Ätiologie und Therapie nach<br>kausaler Maßnahme überprüfen"]

Differenzialdiagnosen

Typ-1-Diabetes

Für einen Typ-1-Diabetes sprechen Ketoazidose, rasche Symptomentwicklung, sehr niedriges C-Peptid und positive Inselzellautoantikörper. Eine gleichzeitige chronische Pankreatitis schließt einen Typ-1-Diabetes nicht aus.

Typ-2-Diabetes

Ein Typ-2-Diabetes kann neben einer Pankreaserkrankung, Endokrinopathie oder Arzneimitteltherapie bestehen. Adipositas, Acanthosis nigricans, eine stark positive Familienanamnese und ein hohes C-Peptid sprechen für eine Insulinresistenz, beweisen aber nicht, dass es sich um einen primären Typ-2-Diabetes handelt.

Stresshyperglykämie

Akute Erkrankung, Schmerzen, Sepsis, Operation und intravenöse Glukose können eine vorübergehende Hyperglykämie verursachen. Ist das HbA1c normal und normalisiert sich die Glukose nach der Genesung, soll die Diagnose Diabetes nicht ohne Kontrolluntersuchungen gestellt werden.

Monogener Diabetes

Daran denken bei früher Manifestation, familiärer Häufung, negativen Autoantikörpern und persistierendem C-Peptid. Der HNF1B-assoziierte Diabetes kann einem pankreopriven Diabetes besonders ähneln, da Pankreashypoplasie und exokrine Insuffizienz dazugehören können.

Typ-5-Diabetes

Ein neuer internationaler Konsens hat die Bezeichnung Typ-5-Diabetes für einen Diabetes bei jungen, sehr schlanken Personen mit langjähriger Unterernährung seit der Fetalzeit oder Kindheit, verminderter Insulinsekretion, normaler Insulinsensitivität, negativen Inselzellautoantikörpern und geringer Ketoazidoseneigung vorgeschlagen. Das Krankheitsbild ist überwiegend in Ländern mit niedrigem und mittlerem Einkommen relevant und darf nicht mit einem pankreopriven Diabetes oder einem gewöhnlichen Untergewicht bei Typ-1-Diabetes verwechselt werden [22].

Therapie

Allgemeine Prinzipien

1. Hyperglykämie und gegebenenfalls akuten Insulinmangel behandeln.
2. Die auslösende Ursache behandeln oder beseitigen, wann immer dies möglich ist.
3. Die Arzneimittelwahl an den vorherrschenden Mechanismus anpassen, Insulinmangel oder Insulinresistenz.
4. Mangelernährung und exokrine Pankreasinsuffizienz behandeln.
5. Hypoglykämien durch Schulung, Glukosesensor und vorsichtige Titration vorbeugen.
6. Den Therapiebedarf nach Operation, Absetzen von Arzneimitteln oder geheilter Endokrinopathie neu beurteilen.

HbA1c-Ziele werden individualisiert. Ein Zielwert um 52 mmol/mol ist bei einem stabilen Patienten ohne ausgeprägtes Hypoglykämierisiko oft angemessen, weniger strenge Ziele sind jedoch bei pankreoprivem Diabetes mit rezidivierenden Hypoglykämien, fortgeschrittener Krebserkrankung oder ausgeprägter Komorbidität erforderlich.

Pankreopriver Diabetes

Insulin ist Mittel der ersten Wahl bei ausgeprägter Hyperglykämie, Gewichtsverlust, niedrigem C-Peptid, Mangelernährung, Schwangerschaft, stationärer Behandlung oder fortgeschrittener Pankreaserkrankung. Basis-Bolus-Therapie, Kohlenhydratzählung, Insulinpumpe und kontinuierliche Glukosemessung werden nach den Prinzipien des Typ-1-Diabetes eingesetzt, die Dosen müssen jedoch wegen der fehlenden Glukagonantwort vorsichtig titriert werden.

Metformin kann bei milder Hyperglykämie, insbesondere bei einem HbA1c unter etwa 64 mmol/mol, und gleichzeitiger Insulinresistenz erwogen werden. Gastrointestinale Nebenwirkungen und Gewichtsverlust schränken den Einsatz häufig ein. Sulfonylharnstoffe sind mit einem Hypoglykämierisiko verbunden und bei unregelmäßiger Nahrungsaufnahme ungeeignet. Die Evidenz für GLP-1-Rezeptoragonisten, DPP-4-Inhibitoren und SGLT2-Inhibitoren beim pankreopriven Diabetes ist begrenzt. GLP-1-Rezeptoragonisten können bei Untergewicht, Übelkeit, Gastroparese oder aktiven Ernährungsproblemen ungeeignet sein. SGLT2-Inhibitoren erfordern bei Insulinmangel wegen des Ketoazidoserisikos große Vorsicht.

Rauchstopp und Alkoholabstinenz werden empfohlen. Alkohol hemmt die hepatische Glukoseproduktion und kann bei insulinbehandelten Patienten protrahierte Hypoglykämien auslösen.

Pankreasenzyme und Ernährung

Eine Pankreasenzymsubstitution erfolgt bei nachgewiesener exokriner Insuffizienz. Die Enzyme werden während der Mahlzeit eingenommen, und die Dosis wird an Größe und Fettgehalt der Mahlzeit angepasst. Eine unzureichende Wirkung beruht häufig auf zu niedriger Dosis, falschem Einnahmezeitpunkt oder darauf, dass zu Zwischenmahlzeiten keine Enzyme eingenommen werden. Bei unzureichender Wirkung kann eine Säuresuppression erforderlich sein, insbesondere bei nicht magensaftresistenten Präparaten [7].

Eine sehr fettarme Kost sollte vermieden werden, da sie Energie- und Vitaminmangel verstärken kann. Gewicht, Muskelmasse, Albumin, Magnesium und fettlösliche Vitamine sind zu kontrollieren. Eine Knochendichtemessung ist bei exokriner Insuffizienz indiziert und sollte nach Expertenempfehlung im Abstand von ein bis zwei Jahren wiederholt werden [7].

Glukokortikoidinduzierte Hyperglykämie

Bei morgendlicher Prednisolongabe die Glukose vor dem Mittagessen, ein bis zwei Stunden nach dem Mittagessen oder vor dem Abendessen messen. Bei wiederholten Werten über 11,1 mmol/L wird die Messung auf präprandial und vor dem Schlafengehen ausgeweitet. Patienten mit bekanntem Diabetes sollten unter Hochdosistherapie in der Regel mindestens viermal täglich messen [13,23].

Bei milder und stabiler Hyperglykämie kann die bestehende Therapie intensiviert werden. Bei ausgeprägter Hyperglykämie, akuter Erkrankung oder zu erwartenden wechselnden Steroiddosen ist Insulin am flexibelsten. NPH-Insulin passt häufig zu einer morgendlichen Prednisolondosis. Dexamethason erfordert in der Regel zweimal täglich NPH-Insulin oder ein langwirksames Basalinsulin. Die Insulindosis muss reduziert werden, wenn das Glukokortikoid ausgeschlichen wird. Ein praktisches Prinzip ist, die Insulindosis um etwa die Hälfte der prozentualen Dosisänderung des Glukokortikoids anzupassen [13].

Die nachstehenden Dosen sind Startvorschläge aus der internationalen Krankenhausliteratur und erfordern eine individuelle Anpassung. Eine niedrigere Startdosis wird bei hohem Alter, einer eGFR unter 30 ml/min/1,73 m², geringer Nahrungsaufnahme oder hohem Hypoglykämierisiko gewählt.

Schwedische Insulinstandards und die in Schweden verfügbaren Enzympräparate können von den internationalen Schemata abweichen, die den Dosisvorschlägen zugrunde liegen.

Immuncheckpoint-induzierter Diabetes

Die Ketoazidose wird nach dem üblichen Protokoll behandelt. Anschließend ist in den meisten Fällen eine dauerhafte Basis-Bolus-Insulintherapie erforderlich. Eine kontinuierliche Glukosemessung ist häufig wertvoll. Hochdosierte Glukokortikoide sollen nicht mit dem Ziel gegeben werden, die Insulinsekretion wiederherzustellen [14,15].

Die onkologische Therapie wird während einer akuten metabolischen Dekompensation pausiert, ein Diabetes ist jedoch nicht automatisch ein Grund, die Immuntherapie dauerhaft zu beenden. Die Entscheidung wird gemeinsam von Onkologe und Endokrinologe getroffen.

Posttransplantationsdiabetes

Bei früher postoperativer Hyperglykämie wird Insulin eingesetzt. Sobald Transplantatfunktion, Ernährung und Immunsuppression stabil sind, kann die Therapie individualisiert werden. Metformin kann bei ausreichender und stabiler Nierenfunktion eingesetzt werden. DPP-4-Inhibitoren haben ein geringes Hypoglykämierisiko, jedoch keinen belegten kardiorenalen Nutzen. GLP-1-Rezeptoragonisten sind eine Alternative bei Adipositas, und SGLT2-Inhibitoren können nach Stabilisierung der Transplantatfunktion unter Berücksichtigung von Ketoazidose, Genitalinfektionen, Harnwegsproblemen und Nierenfunktion erwogen werden [16].

Die Immunsuppression soll nicht routinemäßig zur Verbesserung der Glukosekontrolle umgestellt werden. Transplantat- und Patientenüberleben haben Vorrang. Eine Umstellung von Tacrolimus, eine Steroidreduktion oder ein anderes Regime kommen nur in ausgewählten Fällen in Absprache mit dem Transplantationsspezialisten in Betracht [16,17].

Endokrinopathie

Die kausale Therapie steht im Mittelpunkt:

• Operation oder andere cortisolsenkende Therapie beim Cushing-Syndrom
• Operation, Somatostatinanalogon, Pegvisomant oder andere krankheitsspezifische Therapie bei Akromegalie
• Alphablockade mit anschließender Operation bei Phäochromozytom oder Paragangliom
• Behandlung der Hyperthyreose
• tumorgerichtete Therapie bei Glukagonom oder Somatostatinom.

Metformin ist häufig geeignet, wenn die Insulinresistenz im Vordergrund steht. Insulin ist bei schwerer Hyperglykämie, Katabolie oder ausgeprägter Betazelldysfunktion erforderlich. Nach kausaler Therapie sind die Dosen bei fallender Glukose rasch zu reduzieren. Nach einer Phäochromozytomoperation sollte die Glukose wegen des Hypoglykämierisikos am ersten postoperativen Tag engmaschig kontrolliert werden [11].

Lipodystrophie

Ernährungstherapie, körperliche Aktivität und Metformin bilden die Basistherapie. Bei ausgeprägter Insulinresistenz können sehr hohe Insulindosen und konzentrierte Insulinzubereitungen erforderlich sein. Triglyzeride, Leber, Nieren und Herz werden regelmäßig kontrolliert.

Metreleptin ist bei hypoleptinämischer generalisierter Lipodystrophie wirksam und kann in spezialisierten Zentren bei bestimmten schweren partiellen Formen erwogen werden. Nach Therapiebeginn kann der Insulinbedarf rasch sinken. Gemäß internationaler Empfehlung muss die Insulindosis bei gut eingestellten Patienten initial gegebenenfalls um etwa 50 Prozent reduziert werden, gefolgt von engmaschigen Glukosekontrollen [18]. Verfügbarkeit und Erstattungsregeln in Schweden können von der internationalen Praxis abweichen.

Antipsychotika und andere Arzneimittel

Absetzen, Dosisreduktion oder Präparatewechsel nur dann besprechen, wenn die Grunderkrankung dies zulässt. Metformin ist bei antipsychotikaassoziierter Gewichtszunahme und Hyperglykämie häufig Mittel der ersten Wahl. Ein GLP-1-Rezeptoragonist kann bei Adipositas erwogen werden. Statine sollen wegen eines geringen diabetogenen Effekts in der Regel nicht abgesetzt werden, da der kardiovaskuläre Nutzen gewöhnlich deutlich größer ist [12].

Verlaufskontrolle und Prognose

Ein sekundärer Diabetes kann reversibel, teilweise reversibel oder permanent sein. Die Wahrscheinlichkeit einer Remission ist am größten, wenn ein Hormonexzess oder eine Arzneimittelexposition frühzeitig behandelt wird, bevor sich eine bleibende Betazellschädigung entwickelt hat. Ein Diabetes nach totaler Pankreatektomie oder Immuncheckpoint-Inhibitoren ist in der Regel permanent.

Nach kausaler Therapie zu kontrollieren:

• Glukoseprofil und Hypoglykämien
• HbA1c nach etwa drei Monaten
• C-Peptid, wenn das Ausmaß eines verbliebenen Insulinmangels unklar ist
• Bedarf an Reduktion oder Absetzen von Insulin und anderen Arzneimitteln
• Gewicht, Muskelmasse und Ernährungsmarker
• exokrine Pankreasfunktion, sofern relevant.

Patienten mit pankreoprivem Diabetes haben ein Risiko für Retinopathie, Nephropathie, Neuropathie und kardiovaskuläre Erkrankungen und sind nach denselben Grundprinzipien wie bei anderen Diabetesformen zu betreuen. Gleichzeitig ist besondere Aufmerksamkeit auf Mangelernährung, Osteoporose, Alkohol, Rauchen und Hypoglykämien erforderlich.

Nach akuter Pankreatitis sollte die Glukose nach etwa drei Monaten und danach jährlich beurteilt werden. Nach chronischer Pankreatitis wird eine mindestens jährliche Kontrolle empfohlen. Nach Glukokortikoidtherapie wird die Glukose bis zur Normalisierung kontrolliert. Persistiert die Hyperglykämie nach dem Absetzen, wird das HbA1c nach drei Monaten kontrolliert, da die Therapie einen vorbestehenden Typ-2-Diabetes demaskiert haben kann.

Beim Posttransplantationsdiabetes sind sowohl der Diabetes als auch der Prädiabetes mit einem höheren Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse, Mortalität und Transplantatverlust assoziiert. Ein regelmäßiger Glukosetoleranztest sollte bei Hochrisikopatienten auch dann erwogen werden, wenn Nüchternglukose und HbA1c normal sind [16].

Ein neu manifestierter Diabetes mit fortschreitendem Gewichtsverlust, rasch verschlechterter Glukosekontrolle oder neu aufgetretenen Pankreassymptomen muss Anlass zur Überprüfung der Ätiologie geben. Eine frühere Klassifikation als Typ-2-Diabetes darf eine Abklärung auf ein Pankreaskarzinom oder eine andere sekundäre Ursache nicht verhindern.

Quellen

1. American Diabetes Association Professional Practice Committee. 2. Diagnosis and Classification of Diabetes: Standards of Care in Diabetes 2024. Diabetes Care 2024. PMID: 38078589
2. Hart PA et al. Type 3c pancreatogenic diabetes mellitus secondary to chronic pancreatitis and pancreatic cancer. Lancet Gastroenterol Hepatol 2016. PMID: 28404095
3. Richardson A, Park WG. Acute pancreatitis and diabetes mellitus: a review. Korean J Intern Med 2021. PMID: 33147904
4. Rickels MR et al. Detection, evaluation and treatment of diabetes mellitus in chronic pancreatitis: recommendations from PancreasFest 2012. Pancreatology 2013. PMID: 23890130
5. Śliwińska-Mossoń M et al. The Cause and Effect Relationship of Diabetes after Acute Pancreatitis. Biomedicines 2023. PMID: 36979645
6. Hajibandeh S et al. Accuracy of the END-PAC Model in Predicting the Risk of Developing Pancreatic Cancer in Patients with New-Onset Diabetes: A Systematic Review and Meta-Analysis. Biomedicines 2023. PMID: 38002040
7. Whitcomb DC et al. AGA Clinical Practice Update on the Epidemiology, Evaluation, and Management of Exocrine Pancreatic Insufficiency: Expert Review. Gastroenterology 2023. PMID: 37737818
8. Onady GM, Stolfi A. Drug treatments for managing cystic fibrosis-related diabetes. Cochrane Database Syst Rev 2020. PMID: 33075159
9. Popoviciu MS et al. Diabetes Mellitus Secondary to Endocrine Diseases: An Update of Diagnostic and Treatment Particularities. Int J Mol Sci 2023. PMID: 37628857
10. Sharma A, Vella A. Glucose metabolism in Cushing's syndrome. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2020. PMID: 32250974
11. Lopez C et al. Pathophysiology and Management of Glycemic Alterations before and after Surgery for Pheochromocytoma and Paraganglioma. Int J Mol Sci 2023. PMID: 36982228
12. Jain AB, Lai V. Medication-Induced Hyperglycemia and Diabetes Mellitus: A Review of Current Literature and Practical Management Strategies. Diabetes Ther 2024. PMID: 39085746
13. Aberer F et al. A Practical Guide for the Management of Steroid Induced Hyperglycaemia in the Hospital. J Clin Med 2021. PMID: 34065762
14. Wu L et al. Risk Factors and Characteristics of Checkpoint Inhibitor-Associated Autoimmune Diabetes Mellitus: A Systematic Review and Delineation From Type 1 Diabetes. Diabetes Care 2023. PMID: 37220262
15. Castinetti F et al. French Endocrine Society Guidance on endocrine side effects of immunotherapy. Endocr Relat Cancer 2019. PMID: 30400055
16. Sharif A et al. International consensus on post-transplantation diabetes mellitus. Nephrol Dial Transplant 2024. PMID: 38171510
17. Shivaswamy V et al. Post-Transplant Diabetes Mellitus: Causes, Treatment, and Impact on Outcomes. Endocr Rev 2016. PMID: 26650437
18. Brown RJ et al. The Diagnosis and Management of Lipodystrophy Syndromes: A Multi-Society Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2016. PMID: 27710244
19. Cummins NW. Metabolic Complications of Chronic HIV Infection: A Narrative Review. Pathogens 2022. PMID: 35215140
20. Adams PC, Ryan JD. Diagnosis and Treatment of Hemochromatosis. Clin Gastroenterol Hepatol 2025. PMID: 39889898
21. Tosur M, Philipson LH. Precision diabetes: Lessons learned from maturity-onset diabetes of the young. J Diabetes Investig 2022. PMID: 35638342
22. Wadivkar P et al. Classifying a distinct form of diabetes in lean individuals with a history of undernutrition: an international consensus statement. Lancet Glob Health 2025. PMID: 40975084
23. Roberts A et al. Management of hyperglycaemia and steroid glucocorticoid therapy: a guideline from the Joint British Diabetes Societies for Inpatient Care group. Diabet Med 2018. PMID: 30152586