Hepatitis C: Diagnostik und Management

Zusammenfassung

Hepatitis C wird durch das Hepatitis-C-Virus (HCV) verursacht und überwiegend über Blut übertragen. Die Infektion verläuft häufig asymptomatisch, bis sich eine fortgeschrittene Fibrose oder Zirrhose entwickelt hat. Die Diagnostik erfolgt in zwei Schritten: Anti-HCV zeigt eine frühere oder aktuelle Exposition an, während HCV-RNA eine aktuelle Infektion nachweist. Ein positiver Anti-HCV-Test muss daher durch eine HCV-RNA-Bestimmung ergänzt werden, vorzugsweise automatisch aus derselben Probe. Alle Personen mit nachweisbarer HCV-RNA sollten hinsichtlich einer antiviralen Therapie beurteilt werden, unabhängig von Aminotransferasewerten, Fibrosestadium, Alkoholkonsum oder fortbestehendem Drogenkonsum. Vor Therapiebeginn sind Fibrosegrad, Leberfunktion, Nierenfunktion, Schwangerschaft, Hepatitis B, HIV und Arzneimittelinteraktionen zu beurteilen.

Für die meisten therapienaiven Erwachsenen ohne dekompensierte Zirrhose kann eine pangenotypische orale Therapie eingesetzt werden: Glecaprevir/Pibrentasvir über 8 Wochen oder Sofosbuvir/Velpatasvir über 12 Wochen. Eine Heilung, definiert als nicht messbare HCV-RNA mindestens 12 Wochen nach Therapieende, wird in der Regel bei mehr als 95 Prozent erreicht. Proteaseinhibitoren, einschließlich Glecaprevir und Voxilaprevir, sind bei dekompensierter Zirrhose kontraindiziert. Vorheriges Therapieversagen, dekompensierte Zirrhose, Lebertransplantation, Schwangerschaft und komplexe Interaktionen gehören in die Hand eines Spezialisten mit besonderer HCV-Expertise.

Nach Ausheilung benötigen Patienten ohne fortgeschrittene Fibrose in der Regel keine leberbezogene Nachsorge. Patienten mit Zirrhose müssen die sonographische Überwachung auf ein hepatozelluläres Karzinom alle sechs Monate fortsetzen und hinsichtlich einer portalen Hypertension nachbetreut werden. Personen mit fortbestehendem Infektionsrisiko sollten schadensmindernde Maßnahmen und regelmäßige HCV-RNA-Tests angeboten werden, da eine durchgemachte Infektion keinen Schutz vor einer Reinfektion bietet.

Hintergrund und Epidemiologie

HCV ist ein behülltes, einzelsträngiges RNA-Virus aus der Familie der Flaviviridae. Die genetische Variabilität des Virus wird traditionell in Genotypen eingeteilt, doch moderne pangenotypische Wirkstoffe haben die Bedeutung der Genotypisierung vor der Erstlinientherapie verringert. Es gibt keinen zugelassenen Impfstoff.

Im Jahr 2020 hatten schätzungsweise 56,8 Millionen Menschen eine Virämie, entsprechend einer globalen Prävalenz von 0,7 Prozent. Nur etwa 12,9 Millionen hatten eine diagnostizierte Infektion, und rund 641 000 begannen im selben Jahr eine Therapie [1]. Die Eliminationsziele der WHO haben die Entwicklung hin zu breiterer Testung, vereinfachter Diagnostik und patientennaher Therapie vorangetrieben, die globale Entwicklung ist jedoch weiterhin unzureichend [2].

In Schweden konzentriert sich Hepatitis C auf Personen, die Drogen injizieren oder früher injiziert haben, Infektionen kommen aber auch bei Personen vor, die vor Einführung eines wirksamen Spenderscreenings Blutprodukte erhalten haben, bei Personen mit Exposition in Ländern mit höherer Prävalenz, bei Personen im Strafvollzug sowie in bestimmten Gruppen von Männern, die Sex mit Männern haben. In einer Studie aus dem Spritzentauschprogramm in Uppsala hatten 48 Prozent der Teilnehmenden eine aktuelle oder frühere HCV-Infektion. Von denjenigen, die die Therapie abschlossen, erreichten 99 Prozent eine virologische Heilung [3]. Im Stockholmer Spritzentauschprogramm sank die Prävalenz der Virämie zwischen 2013 und 2021 von 62 auf 30 Prozent, die Inzidenz blieb jedoch hoch. Das gemeinsame Benutzen von Injektionsutensilien, Obdachlosigkeit und ein kürzlicher Aufenthalt in Untersuchungshaft oder Gefängnis waren mit Neuinfektionen assoziiert, während eine Opioidagonistentherapie protektiv war [4].

Übertragungswege

HCV wird übertragen, wenn infiziertes Blut in den Blutkreislauf einer anderen Person gelangt. Wichtige Übertragungswege sind:

• gemeinsames Benutzen von Nadeln, Spritzen, Filtern, Löffeln, Wasser oder anderen Injektionsutensilien
• Bluttransfusion oder Blutprodukte in Ländern oder Zeiträumen ohne zuverlässiges Screening
• unzureichend sterilisierte medizinische, zahnmedizinische, kosmetische oder Tätowierinstrumente
• Nadelstichverletzung oder andere berufliche Blutexposition
• vertikale Übertragung durch eine Person mit nachweisbarer HCV-RNA
• sexuelle Übertragung, vor allem bei Blutkontakt, traumatischem Sex, gleichzeitiger sexuell übertragbarer Infektion, Chemsex oder HIV-Infektion

Das Risiko einer vertikalen Übertragung beträgt etwa 5,8 Prozent, wenn die Mutter eine HCV-Virämie ohne HIV hat, und etwa 10,8 Prozent bei gleichzeitiger HIV-Infektion [5]. Eine Sectio caesarea wird nicht allein zur Prävention einer HCV-Übertragung empfohlen. Stillen ist nicht kontraindiziert, sollte aber an einer Brust mit blutender oder wunder Mamille vorübergehend unterbrochen werden.

HCV wird nicht durch sozialen Kontakt, Husten, gemeinsames Besteck oder intakte Haut übertragen. Eine sexuelle Übertragung in langjährigen monogamen heterosexuellen Beziehungen ist selten. Eine routinemäßige Kondomempfehlung kann individualisiert werden, Barriereschutz wird jedoch bei Sex mit Blutexposition sowie bei neuen oder mehreren Partnern empfohlen.

Hepatitis C ist in Schweden eine meldepflichtige Erkrankung mit Pflicht zur Kontaktnachverfolgung. Der Patient muss gemäß der schwedischen Infektionsschutzgesetzgebung individuelle Verhaltensregeln erhalten. Für Meldung, Kontaktnachverfolgung und kostenfreie Versorgung sollten die lokalen Abläufe befolgt werden.

Pathophysiologie und natürlicher Verlauf

HCV repliziert überwiegend in Hepatozyten. Der Leberschaden entsteht vor allem durch die Immunreaktion des Wirts und die langdauernde Entzündung, nicht durch einen direkten zytopathischen Effekt. Die persistierende Entzündung aktiviert Sternzellen und führt zur Ablagerung extrazellulärer Matrix, zu Fibrose, portaler Hypertension und schließlich Zirrhose.

Nach einer akuten Infektion kann das Virus spontan eliminiert werden, meist innerhalb der ersten sechs Monate. Eine spontane Ausheilung ist häufiger bei Frauen, jüngeren Personen, Personen mit ikterischer akuter Hepatitis und bei bestimmten genetischen Varianten des Wirts in der Nähe der Interferon-lambda-Gene [6]. Da die moderne Therapie kurz, sicher und wirksam ist, wird nach Diagnose einer akuten Virämie jedoch eine Behandlung empfohlen, anstelle eines längeren abwartenden Vorgehens mit dem Risiko weiterer Übertragungen und eines Verlusts in der Nachsorge [7].

Bei unbehandelten Personen mit persistierender Virämie variiert die Fibroseprogression erheblich. Eine Metaanalyse von 111 Studien mit 42 693 Personen schätzte die mittlere Zeit von der Infektion bis zur Zirrhose auf etwa 39 Jahre. Die Progression verlief schneller bei höherem Alter zum Infektionszeitpunkt, hohem Alkoholkonsum, metabolischer Dysfunktion, gleichzeitiger HIV- oder Hepatitis-B-Infektion und in einigen Analysen bei Genotyp 3 [8]. Ein normaler Wert der Alanin-Aminotransferase (ALT) schließt eine progrediente Fibrose nicht aus.

Bei etablierter Zirrhose steigt das Risiko einer hepatischen Dekompensation und eines hepatozellulären Karzinoms (HCC). Eine virologische Heilung verringert diese Risiken, beseitigt sie aber nicht. Eine antivirale Therapie ist mit einem geringeren Risiko für Tod, hepatische Dekompensation und neu auftretendes HCC assoziiert, insbesondere wenn ein dauerhaftes virologisches Ansprechen erreicht wird [9].

Klinisches Bild

Akute Hepatitis C

Die meisten Neuinfektionen verursachen keine oder nur unspezifische Symptome. Wenn Symptome auftreten, finden sich in der Regel:

• Müdigkeit, Krankheitsgefühl und Appetitminderung
• Übelkeit oder Beschwerden unter dem rechten Rippenbogen
• dunkler Urin und heller Stuhl
• Ikterus
• deutlich erhöhte Aminotransferasen

Ein fulminantes Leberversagen ist sehr selten. HCV-RNA ist früh nach der Infektion nachweisbar, während Anti-HCV in den ersten Wochen negativ sein kann. Bei Verdacht auf eine akute Infektion ist daher eine HCV-RNA-Bestimmung erforderlich, auch wenn Anti-HCV negativ ist.

Eine akute Infektion ist besonders wahrscheinlich bei neu nachweisbarer HCV-RNA nach einem früheren negativen Test, bei einer Serokonversion von negativem zu positivem Anti-HCV oder bei einem eindeutigen Hepatitisbild nach kürzlicher Blutexposition. Schwankende HCV-RNA-Werte und ausgeprägte ALT-Schwankungen stützen eine akute Infektion, beweisen sie aber nicht.

Chronische Hepatitis C

Die chronische Infektion verläuft häufig asymptomatisch. Müdigkeit, Konzentrationsstörungen, diffuse abdominelle Beschwerden und eine eingeschränkte Lebensqualität kommen vor, sind aber unspezifisch. Der klinische Befund kann trotz fortgeschrittener Fibrose unauffällig sein.

Zeichen einer fortgeschrittenen Lebererkrankung umfassen:

• Splenomegalie und Thrombozytopenie
• Spider naevi, Palmarerythem und Muskelatrophie
• Aszites oder periphere Ödeme
• Ikterus
• gastrointestinale Varizenblutung
• hepatische Enzephalopathie
• Befunde, die mit einem HCC vereinbar sind

Eine dekompensierte Zirrhose ist klinisch definiert durch früheren oder aktuellen Aszites, Varizenblutung, hepatische Enzephalopathie oder ein anderes eindeutiges Versagen der Leberfunktion. Diese Patienten dürfen nicht nach einem vereinfachten Therapiealgorithmus behandelt werden.

Extrahepatische Manifestationen

HCV kann immunologische, metabolische, hämatologische, renale und dermatologische Manifestationen verursachen. Zu den berichteten Assoziationen gehören gemischte Kryoglobulinämie, membranoproliferative Glomerulonephritis, periphere Neuropathie, B-Zell-Lymphom, Porphyria cutanea tarda, Lichen planus, Sicca-Symptomatik, Typ-2-Diabetes und Depression [10].

Eine kryoglobulinämische Vaskulitis kann palpable Purpura, Arthralgien, Neuropathie, Nierenbeteiligung und Allgemeinsymptome verursachen. Laborchemisch können ein erniedrigtes C4, ein positiver Rheumafaktor, Kryoglobuline, Hämaturie und Proteinurie auffallen. Die Probe zur Kryoglobulinbestimmung muss bis zur Serumabtrennung warm gehalten werden, um falsch negative Ergebnisse zu vermeiden. Schwere Glomerulonephritis, rasch progrediente Neuropathie, ausgedehnte Vaskulitis oder andere organbedrohende Erkrankungen erfordern ein multidisziplinäres Management. Die antivirale Therapie ist zentral, bei schwerer Erkrankung können jedoch Rituximab, Glukokortikoide oder Plasmaaustausch erforderlich sein. Die Evidenz für die optimale Kombination ist begrenzt [11].

Abklärung und Diagnostik

Wer sollte getestet werden?

Eine Testung sollte bei klinischem Verdacht und großzügig bei epidemiologischem Risiko angeboten werden. Indikationen sind:

• aktueller oder früherer intravenöser Drogenkonsum, auch einmalig
• gemeinsames Benutzen von Injektionsutensilien oder andere Blutexposition
• erhöhte Aminotransferasen ohne klare Ursache
• Zeichen einer chronischen Lebererkrankung, Zirrhose oder eines HCC
• HIV-Infektion
• frühere oder aktuelle Hepatitis B
• Hämodialyse
• Bluttransfusion, Organtransplantation oder Blutprodukte vor Einführung eines zuverlässigen HCV-Screenings
• medizinische oder kosmetische Eingriffe in einem Umfeld mit unzureichender Hygiene
• Nadelstichverletzung oder andere berufliche Exposition
• sexuelles Risiko mit möglichem Blutkontakt
• Freiheitsentzug, insbesondere in Kombination mit einem anderen Risikofaktor
• Schwangerschaft, wenn die Person bisher nicht getestet wurde oder ein neues Risiko besteht
• Kinder, die von einer Person mit HCV-Virämie geboren wurden
• klinisches Bild vereinbar mit Kryoglobulinämie, Porphyria cutanea tarda oder HCV-assoziierter Nierenerkrankung

Personen mit fortbestehendem Risiko sollten wiederholt getestet werden. Nach durchgemachter Infektion bleibt Anti-HCV in der Regel positiv, weshalb eine Reinfektion mittels HCV-RNA und nicht durch erneute Antikörperbestimmung diagnostiziert werden muss.

Zweistufige Diagnostik

Anti-HCV kann eine aktive Infektion nicht von einer spontan oder nach Therapie ausgeheilten Infektion unterscheiden. HCV-RNA sollte daher bei positivem Anti-HCV als Reflextest aus derselben Probe bestimmt werden. Dies verringert das Risiko, dass der Patient zwischen den Probenentnahmen verloren geht. Patientennahe HCV-RNA-Testung und Probenentnahme am selben Ort wie die Therapie verkürzen die Zeit bis zum Therapiebeginn und erhöhen die Behandlungsrate [12].

HCV-RNA ist mit einem sensitiven, quantitativen oder qualitativen Nukleinsäuretest zu bestimmen. Das HCV-Core-Antigen kann in manchen Settings als Virämiemarker verwendet werden, ist aber bei niedriger Viruslast weniger sensitiv. Ein negativer Core-Antigen-Test muss daher gegebenenfalls durch eine HCV-RNA-Bestimmung ergänzt werden.

Der HCV-Genotyp ist vor einer pangenotypischen Erstlinientherapie in der Regel nicht erforderlich. Eine Genotypisierung kann hingegen notwendig sein bei vorherigem Therapieversagen, bei Verdacht auf Reinfektion, wenn ein Rezidiv von einer Neuinfektion abgegrenzt werden muss, oder wenn eine nicht pangenotypische Alternative erwogen wird. Bei kompensierter Zirrhose kann die Genotypisierung ebenfalls die Wahl beeinflussen, da bei Genotyp 3 die Ergänzung von Sofosbuvir/Velpatasvir um Ribavirin erwogen werden kann.

flowchart TD
A["Risikofaktor, klinischer Verdacht<br>oder Screeningindikation"] --> B["Anti-HCV mit Reflex<br>auf HCV-RNA bestimmen"]
B -->|"Anti-HCV negativ"| C["Keine Infektion nachgewiesen"]
C -->|"Kürzliche Exposition<br>oder Immunsuppression"| D["HCV-RNA bestimmen und<br>Test wiederholen"]
B -->|"Anti-HCV positiv<br>HCV-RNA negativ"| E["Ausgeheilte Infektion oder<br>falsch positives Anti-HCV"]
E -->|"Fortbestehendes Risiko"| F["Mit HCV-RNA nachverfolgen"]
B -->|"HCV-RNA positiv"| G["Fibrose, Zirrhose,<br>Nierenfunktion und Komorbidität beurteilen"]
G --> H["Medikation, HBV, HIV<br>und Schwangerschaft prüfen"]
H --> I["Pangenotypische antivirale<br>Therapie wählen"]
I --> J["HCV-RNA mindestens<br>12 Wochen nach Ende kontrollieren"]
J -->|"HCV-RNA negativ"| K["Virologische Heilung"]
J -->|"HCV-RNA positiv"| L["Adhärenz, Reinfektion<br>und Resistenz beurteilen"]

Basisabklärung nach nachgewiesener Virämie

Vor Therapiebeginn sollte Folgendes dokumentiert werden:

• wahrscheinlicher Übertragungsweg und ob die Infektion kürzlich erworben sein könnte
• frühere HCV-Therapie, Präparate, Therapiedauer und Ergebnis
• frühere hepatische Dekompensation oder HCC
• Alkohol, intravenöser Drogenkonsum und andere Substanzen
• Gewicht, Diabetes, metabolische Dysfunktion und andere Lebererkrankungen
• alle verschreibungspflichtigen Arzneimittel, pflanzlichen Präparate und rezeptfreien Mittel
• Schwangerschaft, Stillzeit und Kinderwunsch
• Fähigkeit zur täglichen Medikamenteneinnahme und Plan zur Verringerung von Verlusten in der Nachsorge

Empfohlene Laboruntersuchungen sind:

• Blutbild einschließlich Thrombozyten
• ALT, Aspartat-Aminotransferase (AST), alkalische Phosphatase und Bilirubin
• Albumin und INR
• Kreatinin und geschätzte GFR
• quantitative HCV-RNA
• HBsAg, Anti-HBc und Anti-HBs
• HIV-Test
• Schwangerschaftstest, wenn relevant

Bei Verdacht auf eine dekompensierte Zirrhose sind zusätzlich eine klinische Child-Pugh-Einstufung und eine Risikoeinschätzung mittels MELD (Model for End-Stage Liver Disease) erforderlich. Eine Sonographie sollte vor Therapiebeginn bei Zirrhose sowie bei Verdacht auf eine fokale Leberläsion, portale Hypertension oder eine andere strukturelle Lebererkrankung erfolgen.

Fibrosebeurteilung

Das Fibrosestadium bestimmt die Notwendigkeit einer fachärztlichen Beurteilung, die Therapiewahl und die Nachsorge nach Ausheilung. Eine Leberbiopsie ist selten erforderlich. In erster Linie werden Klinik, blutbasierte Indizes und Elastographie kombiniert.

FIB-4:

$$\text{FIB-4} = \frac{\text{Alter in Jahren} \times \text{AST}}{\text{Thrombozyten} \times \sqrt{\text{ALT}}}$$

AST und ALT werden in U/L und Thrombozyten in $10^9/L$ angegeben. Schwedische Laborbefunde in µkat/L werden durch Multiplikation mit 60 in U/L umgerechnet (1 µkat/L = 60 U/L). Direkt in µkat/L eingesetzt ergeben die Werte einen FIB-4, der etwa um den Faktor 7,7 zu niedrig ist.

Die Grenzwerte sind Orientierungswerte und im klinischen Kontext zu interpretieren. Akute Hepatitis, Cholestase, Stauungsleber und kürzliche Alkoholaufnahme können eine falsch hohe Lebersteifigkeit verursachen. FIB-4 ist altersabhängig und kann bei Älteren falsch hohe und bei Jüngeren falsch niedrige Werte ergeben. Der APRI (AST to platelet ratio index) hat im Allgemeinen eine geringere diagnostische Genauigkeit als FIB-4 und transiente Elastographie [13].

Hepatitis B und HIV beurteilen

Alle Patienten müssen vor einer Therapie mit direkt wirkenden antiviralen Substanzen (DAA) auf HBsAg und Anti-HBc getestet werden. Eine rasche Abnahme von HCV kann einen hemmenden Effekt auf die HBV-Replikation aufheben. In einer Metaanalyse trat eine HBV-Reaktivierung bei etwa 24 Prozent der HBsAg-Positiven, aber bei 1,4 Prozent der Personen mit ausgeheilter HBV-Infektion auf. Eine klinische Hepatitis war vor allem bei aktiver chronischer Hepatitis B ein Problem [14].

HBsAg-positive Patienten müssen mittels HBV-DNA und hinsichtlich der Therapieindikation gemäß den Hepatitis-B-Leitlinien beurteilt werden. Wird noch keine HBV-Therapie durchgeführt, ist ein Plan für eine Prophylaxe oder engmaschige Überwachung während und nach der HCV-Therapie erforderlich. Eine isolierte Anti-HBc-Positivität erfordert in der Regel keine Prophylaxe, bei unerklärtem ALT-Anstieg sollte jedoch an HBV gedacht werden.

Eine HIV-Infektion verringert die Wahrscheinlichkeit einer virologischen Heilung mit modernen HCV-Medikamenten nicht, Interaktionen mit der antiretroviralen Therapie müssen jedoch geprüft werden. Die antiretrovirale Therapie darf nicht ohne Abstimmung mit einem HIV-Spezialisten unterbrochen werden, um eine HCV-Therapie zu ermöglichen.

Differenzialdiagnosen

Eine HCV-Virämie bestätigt die Infektion, bedeutet aber nicht, dass jeder auffällige Leberwert durch HCV verursacht ist. Begleitende Lebererkrankungen sind häufig und beeinflussen die Prognose auch nach virologischer Heilung.

Bei Anti-HCV-Positivität ohne HCV-RNA darf eine aktive HCV-Infektion nicht als Erklärung für auffällige Leberwerte angegeben werden. Eine andere Lebererkrankung ist dann abzuklären.

Therapie

Therapieziele und Grundsätze

Ziel ist die virologische Heilung, die Verhinderung von Zirrhose, Dekompensation, HCC und extrahepatischen Komplikationen sowie die Verringerung der Übertragung. Ein dauerhaftes virologisches Ansprechen, SVR12, ist definiert als HCV-RNA unterhalb der Nachweis- oder Quantifizierungsgrenze mindestens 12 Wochen nach Therapieende.

Allen Personen mit akuter oder chronischer Virämie sollte eine Therapie angeboten werden, mit Ausnahme von Personen, deren kurze Lebenserwartung weder durch eine HCV-Therapie noch durch eine Lebertransplantation oder eine andere gezielte Versorgung verbessert werden kann [7]. Fortbestehender Alkoholkonsum, intravenöser Drogenkonsum, psychische Erkrankung oder eine instabile soziale Situation sind keine Kontraindikationen. Die Versorgung sollte stattdessen niedrigschwellig gestaltet werden, mit Abstimmung mit der Suchtmedizin, kurzen Kontaktwegen und bei Bedarf überwachter Medikamentenabgabe.

Erstlinientherapie bei Erwachsenen

Die folgenden Regime gelten in erster Linie für therapienaive Erwachsene ohne dekompensierte Zirrhose. Die Wahl wird durch vorherige Therapie, Fibrosestadium, Interaktionen, Nierenfunktion und regionale Arzneimittelempfehlungen beeinflusst.

Bei Genotyp 3 mit kompensierter Zirrhose kann gemäß Fachinformation die Ergänzung von Sofosbuvir/Velpatasvir um Ribavirin erwogen werden, mit 1 000 mg pro Tag unter 75 kg und 1 200 mg pro Tag ab 75 kg, aufgeteilt auf zwei Dosen zu den Mahlzeiten.

Sofosbuvir/Velpatasvir erzielte in ASTRAL-1 eine SVR12 bei 99 Prozent, wobei auch Personen mit kompensierter Zirrhose und vorheriger HCV-Therapie eingeschlossen waren [15]. Eine Strategie mit minimalem Monitoring, ohne Genotypisierung oder geplante Laborkontrollen während der Therapie, erzielte in einer internationalen Studie eine SVR bei 95 Prozent [16]. Die Ergebnisse stützen ein vereinfachtes Management bei sorgfältig ausgewählten Patienten, dürfen aber nicht auf dekompensierte Zirrhose, vorheriges DAA-Versagen oder komplexe Interaktionen extrapoliert werden.

Arzneimitteldosierungen

Therapiewahl und Kostenübernahme können sich zwischen den schwedischen Regionen unterscheiden und sich im Laufe der Zeit ändern. Aktuelle regionale Empfehlung, Fachinformation und Interaktionsdatenbank sind vor der Verordnung zu prüfen.

Dekompensierte Zirrhose

Eine dekompensierte Zirrhose ist gemeinsam mit einem Hepatologen und bei Bedarf einem Transplantationszentrum zu behandeln. NS3/4A-Proteaseinhibitoren wie Glecaprevir und Voxilaprevir dürfen nicht eingesetzt werden, da die Exposition bei eingeschränkter Leberfunktion ansteigt und Hepatotoxizität auftreten kann.

Sofosbuvir/Velpatasvir mit oder ohne Ribavirin ist eine etablierte Option. Ribavirin kann eine hämolytische Anämie verursachen und erfordert Kontrollen von Hämoglobin, Nierenfunktion und klinischer Verträglichkeit. In einer Metaanalyse von Patienten mit dekompensierter Zirrhose wurde eine SVR bei 86 Prozent erreicht und die Leberfunktion verbesserte sich bei etwa der Hälfte, Mortalität und HCC traten jedoch trotz virologischer Heilung auf [17]. Die Therapie ersetzt daher weder die Zirrhoseversorgung noch die Transplantationsevaluation.

Niereninsuffizienz und Dialyse

Glecaprevir/Pibrentasvir kann bei allen Graden der Niereninsuffizienz einschließlich Dialyse ohne Dosisanpassung eingesetzt werden. Sofosbuvirbasierte Therapien können ebenfalls bei fortgeschrittener chronischer Nierenerkrankung und Dialyse angewendet werden. In zusammenfassenden Studien erzielten sowohl Glecaprevir/Pibrentasvir als auch Sofosbuvir/Velpatasvir hohe SVR-Raten bei chronischer Nierenerkrankung Stadium 4 bis 5 [18].

Ribavirin wird renal ausgeschieden und kann bei eingeschränkter Nierenfunktion eine ausgeprägte Hämolyse verursachen. Wird Ribavirin erwogen, sind eine deutliche Dosisanpassung und eine fachärztliche Nachbetreuung erforderlich.

Schwangerschaft und Kinder

Ribavirin ist teratogen und in der Schwangerschaft kontraindiziert. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Therapie und für neun Monate nach Ende der Ribavirintherapie eine wirksame Kontrazeption anwenden. Für männliche Patienten und ihre Partnerinnen gilt eine wirksame Kontrazeption während der Therapie und für sechs Monate nach Therapieende. Ein Schwangerschaftstest wird vor Therapiebeginn und anschließend monatlich während dieses Zeitraums durchgeführt.

Die Erfahrung mit direkt wirkenden antiviralen Substanzen in der Schwangerschaft ist für eine Routinebehandlung weiterhin unzureichend. Die Therapie wird daher in erster Linie vor einer Schwangerschaft oder nach Abschluss von Schwangerschaft und Stillzeit geplant, mit individueller fachärztlicher Beurteilung, wenn eine Therapie während der Schwangerschaft erwogen wird [19].

Kinder von Personen mit HCV-Virämie sind gemäß den pädiatrisch-infektiologischen Abläufen nachzuverfolgen. Maternale Anti-HCV-Antikörper können bis zu einem Alter von etwa 18 Monaten persistieren. Eine frühere Diagnostik ist mittels HCV-RNA möglich, während Anti-HCV ab einem Alter von 18 Monaten für eine definitive serologische Beurteilung genutzt werden kann. Eine pangenotypische Therapie ist ab einem Alter von drei Jahren wirksam und gut verträglich, gewichtsbasierte Darreichungsformen und Dosierungen sind jedoch von einem Kinderfacharzt zu verordnen [20].

Personen, die Drogen injizieren

Aktiver intravenöser Drogenkonsum ist kein Grund, die Therapie aufzuschieben. In einer Metaanalyse schlossen etwa 97 Prozent der Personen mit kürzlichem Drogenkonsum oder unter Opioidagonistentherapie ihre DAA-Therapie ab. Die SVR betrug in Intention-to-treat-Analysen etwa 88 bis 91 Prozent, wobei ein Verlust in der Nachsorge einen Teil des ausbleibenden Ansprechens erklärte [21].

Die Therapie sollte kombiniert werden mit:

• Spritzentausch und Zugang zu sterilen Injektionsutensilien
• Opioidagonistentherapie bei bestehender Indikation
• Naloxon und Überdosisprävention
• Impfung gegen Hepatitis A und B bei fehlender Immunität
• Testung auf HIV und andere sexuell oder über Blut übertragene Infektionen
• einfacher Wiederaufnahme des Kontakts und wiederholter HCV-RNA-Testung
• Therapieangebot auch nach einer Reinfektion

Arzneimittelinteraktionen

Eine vollständige Interaktionsprüfung ist obligatorisch. Fragen Sie ausdrücklich nach pflanzlichen Arzneimitteln, leistungssteigernden Präparaten und rezeptfreien Säureblockern.

Wichtige Beispiele:

• Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital und Johanniskraut: Eine starke Enzyminduktion kann die DAA-Konzentration senken; diese Kombinationen sind in der Regel zu vermeiden.
• Amiodaron und Sofosbuvir: Schwere symptomatische Bradykardien wurden berichtet. Die Kombination sollte vermieden werden.
• Protonenpumpenhemmer und Velpatasvir: Ein höherer Magen-pH verringert die Resorption von Velpatasvir. Ist ein Protonenpumpenhemmer notwendig, müssen Dosis und Einnahmezeitpunkt der Fachinformation folgen.
• Statine: Die Exposition kann ansteigen, insbesondere bei proteaseinhibitorbasierten Regimen. Pausieren, Dosisreduktion oder Wechsel können erforderlich sein.
• Antiretrovirale Arzneimittel: Efavirenz, bestimmte geboosterte Proteaseinhibitoren und Tenofovirdisoproxil können einen Wechsel oder ein zusätzliches Monitoring erfordern.
• Direkte orale Antikoagulanzien und Warfarin: Konzentration oder Antikoagulation können beeinflusst werden. Engmaschigere klinische und laborchemische Kontrollen sind erforderlich.
• Sulfonylharnstoffe und Insulin: Ein verbesserter Glukosestoffwechsel nach Viruselimination kann Hypoglykämien verursachen. Glukose überwachen und die Diabetestherapie anpassen.

Glecaprevir/Pibrentasvir wird klinisch weniger durch säuresuppressive Therapie beeinflusst als Velpatasvir. Trotz einer um etwa 41 Prozent niedrigeren Glecaprevir-Exposition unter hochdosierten Protonenpumpenhemmern betrug die SVR in einer gepoolten Auswertung klinischer Studien rund 97 Prozent [22].

Monitoring während der Therapie

Bei einem unkomplizierten, therapienaiven Patienten ohne Zirrhose ist in der Regel keine routinemäßige Bestimmung der HCV-RNA während der Therapie erforderlich. Ein kurzer Kontakt nach einigen Wochen kann genutzt werden, um Folgendes zu überprüfen:

• dass das Arzneimittel abgeholt und eingenommen wurde
• neue Arzneimittel oder Interaktionen
• Nebenwirkungen
• Zeichen einer hepatischen Dekompensation
• Schwangerschaft oder eine andere veränderte klinische Situation

Laborkontrollen werden individualisiert. Engmaschigere Kontrollen sind erforderlich bei dekompensierter Zirrhose, Ribavirin, fortgeschrittener Niereninsuffizienz, gleichzeitiger Hepatitis B, Warfarintherapie, Antidiabetika mit Hypoglykämierisiko oder klinischen Symptomen.

Vorübergehende Müdigkeit, Kopfschmerzen und gastrointestinale Beschwerden sind häufig, aber mild. Neu auftretender Ikterus, Aszites, Enzephalopathie, ausgeprägte Schwäche, Dyspnoe oder Blutungen erfordern eine sofortige Beurteilung.

Therapieunterbrechung und virologisches Versagen

Eine einzelne vergessene Dosis wird gemäß Fachinformation gehandhabt. Kürzere Unterbrechungen müssen nicht zu einem Therapieversagen führen, längere Unterbrechungen, insbesondere früh in der Therapie, erfordern jedoch eine fachärztliche Beurteilung. Die Therapie darf nicht verlängert werden, ohne zu prüfen, wie viele Dosen tatsächlich eingenommen wurden.

Nachweisbare HCV-RNA nach der Therapie kann folgende Ursachen haben:

• unzureichende Adhärenz
• Arzneimittelinteraktion mit niedriger antiviraler Exposition
• virologisches Rezidiv
• Reinfektion
• falsch gewählte Therapie
• resistenzassoziierte Substitutionen

Ein vorheriges DAA-Versagen ist von einem Spezialisten zu beurteilen. Frühere Präparate und Therapiedauer sind zu dokumentieren. Genotypisierung, Sequenzierung und Resistenzanalyse können erforderlich sein. Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir über 12 Wochen ist eine gängige Salvage-Option, die Therapie muss jedoch bei Zirrhose angepasst werden, insbesondere bei dekompensierter Zirrhose.

Nachsorge und Prognose

Ausheilung verifizieren

HCV-RNA wird frühestens 12 Wochen nach Therapieende kontrolliert. Ein negativer Befund entspricht einer SVR12 und gilt als virologische Heilung. Anti-HCV bleibt in der Regel lebenslang positiv und darf nicht zur Beurteilung des Therapieergebnisses verwendet werden.

Bei Personen ohne fortbestehende Exposition ist ein Spätrezidiv sehr selten. Eine Metaanalyse schätzte das Fünfjahresrisiko für ein Wiederauftreten von HCV in Gruppen mit niedrigem Reinfektionsrisiko auf rund 0,95 Prozent. Häufigeres Wiederauftreten in Risikogruppen beruhte vor allem auf Reinfektion, nicht auf Spätrezidiven [23].

Nachsorge nach SVR

Patienten mit Zirrhose haben ein fortbestehendes HCC-Risiko. In einer Metaanalyse betrug die HCC-Inzidenz nach SVR etwa 2,99 pro 100 Personenjahre bei Zirrhose, verglichen mit 0,47 pro 100 Personenjahre ohne Zirrhose und 0,63 pro 100 Personenjahre bei F3-Fibrose [24]. Zirrhosepatienten müssen daher die sonographische HCC-Überwachung alle sechs Monate fortsetzen, auch wenn sich Leberwerte, Elastographie und Thrombozyten verbessern.

Fibrose und portale Hypertension können sich nach SVR zurückbilden, eine sinkende Lebersteifigkeit spiegelt jedoch teilweise eine abnehmende Entzündung wider und beweist nicht, dass die Zirrhose verschwunden ist. Eine frühere Zirrhosediagnose sollte daher in der Regel als Grundlage der Überwachung bestehen bleiben.

Reinfektion und Prävention

Eine durchgemachte Infektion verleiht keine schützende Immunität. In einer Metaanalyse betrug die Reinfektionsinzidenz 6,2 pro 100 Personenjahre bei Personen, die kürzlich Drogen injiziert hatten, und 3,8 pro 100 Personenjahre bei Personen unter Opioidagonistentherapie. Das Risiko war bei Personen unter Opioidagonistentherapie ohne kürzlichen Drogenkonsum am niedrigsten [25].

Eine Reinfektion ist nicht als Therapieversagen oder als Grund für die Verweigerung einer erneuten Therapie zu werten. Sie sollte zu erneuter Kontaktnachverfolgung, Therapie und verstärkten schadensmindernden Maßnahmen führen.

Der Patient sollte den Rat erhalten:

• keine Nadeln, Spritzen, Filter, Löffel, Wasser oder andere Injektionsutensilien gemeinsam zu benutzen
• keine Rasierer, Zahnbürsten oder Gegenstände, die mit Blut kontaminiert sein können, gemeinsam zu benutzen
• offene Wunden abzudecken und Blutverschmutzungen mit einem geeigneten Desinfektionsmittel zu reinigen
• Barriereschutz bei Sex mit Blutexposition und in Situationen mit erhöhtem sexuellem Übertragungsrisiko zu verwenden
• kein Blut, keine Organe, kein Gewebe und kein Sperma zu spenden, außer im Rahmen besonders regulierter medizinischer Programme
• sich gegen Hepatitis A und B impfen zu lassen, wenn keine Immunität besteht
• Alkohol einzuschränken oder darauf zu verzichten, insbesondere bei fortgeschrittener Fibrose
• sich bei neuem Ikterus, Aszites, gastrointestinaler Blutung, Verwirrtheit oder rasch verschlechtertem Allgemeinzustand vorzustellen

Quellen

1. Polaris Observatory HCV Collaborators. Global change in hepatitis C virus prevalence and cascade of care between 2015 and 2020: a modelling study. Lancet Gastroenterol Hepatol 2022. PMID: 35180382
2. Kåberg M, Weiland O. Hepatitis C elimination: Macro-elimination. Liver Int 2020. PMID: 32077600
3. Kågström E et al. Prevalence, risk factors, treatment uptake and treatment outcome of hepatitis C virus in people who inject drugs at the needle and syringe program in Uppsala, Sweden. Harm Reduct J 2023. PMID: 37328868
4. Gahrton C et al. Changes in hepatitis C virus prevalence and incidence among people who inject drugs in the direct acting antiviral era. Int J Drug Policy 2024. PMID: 38703622
5. Benova L et al. Vertical transmission of hepatitis C virus: systematic review and meta-analysis. Clin Infect Dis 2014. PMID: 24928290
6. Jiménez-Sousa MA et al. Meta-analysis: implications of interleukin-28B polymorphisms in spontaneous and treatment-related clearance for patients with hepatitis C. BMC Med 2013. PMID: 23298311
7. Bhattacharya D et al. Hepatitis C Guidance 2023 Update: AASLD-IDSA Recommendations for Testing, Managing, and Treating Hepatitis C Virus Infection. Clin Infect Dis 2023. PMID: 37229695
8. Erman A et al. Estimation of fibrosis progression rates for chronic hepatitis C: a systematic review and meta-analysis update. BMJ Open 2019. PMID: 31719068
9. Sahakyan Y et al. Impact of direct-acting antiviral regimens on mortality and morbidity outcomes in patients with chronic hepatitis C: systematic review and meta-analysis. J Viral Hepat 2021. PMID: 33556225
10. Younossi Z et al. Extrahepatic Manifestations of Hepatitis C: A Meta-analysis of Prevalence, Quality of Life, and Economic Burden. Gastroenterology 2016. PMID: 26924097
11. Montero N et al. Treatment for hepatitis C virus-associated mixed cryoglobulinaemia. Cochrane Database Syst Rev 2018. PMID: 29734473
12. Trickey A et al. Impact of hepatitis C virus point-of-care RNA viral load testing compared with laboratory-based testing on uptake of RNA testing and treatment, and turnaround times: a systematic review and meta-analysis. Lancet Gastroenterol Hepatol 2023. PMID: 36706775
13. Houot M et al. Systematic review with meta-analysis: direct comparisons of biomarkers for the diagnosis of fibrosis in chronic hepatitis C and B. Aliment Pharmacol Ther 2016. PMID: 26516104
14. Mücke MM et al. Hepatitis B virus reactivation during direct-acting antiviral therapy for hepatitis C: a systematic review and meta-analysis. Lancet Gastroenterol Hepatol 2018. PMID: 29371017
15. Feld JJ et al. Sofosbuvir and Velpatasvir for HCV Genotype 1, 2, 4, 5, and 6 Infection. N Engl J Med 2015. PMID: 26571066
16. Solomon SS et al. A minimal monitoring approach for the treatment of hepatitis C virus infection: a phase 4, open-label, single-arm trial. Lancet Gastroenterol Hepatol 2022. PMID: 35026142
17. An J et al. Direct-Acting Antivirals for HCV Treatment in Decompensated Liver Cirrhosis Patients: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Pers Med 2022. PMID: 36143302
18. Fabrizi F et al. Recent Information on Pan-Genotypic Direct-Acting Antiviral Agents for HCV in Chronic Kidney Disease. Viruses 2022. PMID: 36423179
19. Chilaka VN, Konje JC. Viral Hepatitis in pregnancy. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2021. PMID: 33259998
20. Indolfi G et al. Efficacy and safety of DAA in children and adolescents with chronic HCV infection: A systematic review and meta-analysis. Liver Int 2024. PMID: 38293756
21. Hajarizadeh B et al. Direct-acting antiviral treatment for hepatitis C among people who use or inject drugs: a systematic review and meta-analysis. Lancet Gastroenterol Hepatol 2018. PMID: 30245064
22. Flamm S et al. Efficacy and Pharmacokinetics of Glecaprevir and Pibrentasvir With Concurrent Use of Acid-Reducing Agents in Patients With Chronic HCV Infection. Clin Gastroenterol Hepatol 2019. PMID: 30012435
23. Simmons B et al. Risk of Late Relapse or Reinfection With Hepatitis C Virus After Achieving a Sustained Virological Response: A Systematic Review and Meta-analysis. Clin Infect Dis 2016. PMID: 26787172
24. Kim NJ et al. Fibrosis Stage-specific Incidence of Hepatocellular Cancer After Hepatitis C Cure With Direct-acting Antivirals: A Systematic Review and Meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol 2023. PMID: 35525392
25. Hajarizadeh B et al. Hepatitis C reinfection after successful antiviral treatment among people who inject drugs: A meta-analysis. J Hepatol 2020. PMID: 31785345