Anämie: Eisenmangel, Vitaminmangel, Entzündung und Hämolyse

Zusammenfassung

Eine Anämie liegt vor, wenn die Hämoglobinkonzentration unterhalb des laboreigenen Referenzbereichs für Alter, Geschlecht und physiologische Situation des Patienten liegt. Die Anämie ist keine abschließende Diagnose, sondern ein Befund, der eine ätiologische Abklärung erfordert. Die Diagnostik stützt sich in erster Linie auf Anamnese, Blutbild mit Erythrozytenindizes, Retikulozyten, Blutausstrich, Eisenstatus, Entzündungsmarker, Nierenfunktion sowie gezielte Untersuchungen auf Vitaminmangel und Hämolyse.

Die häufigsten Mechanismen sind:

• Eisenmangel infolge Blutverlust, erhöhten Bedarfs, unzureichender Zufuhr oder Malabsorption
• Vitamin-B12- oder Folsäuremangel mit gestörter DNA-Synthese
• Entzündung mit hepcidinvermittelter Eisenretention und gehemmter Erythropoese
• Niereninsuffizienz mit relativem Erythropoetinmangel und funktionellem Eisenmangel
• Hämolyse mit verkürzter Erythrozytenüberlebenszeit
• Knochenmarkerkrankung, Arzneimittel oder eine anderweitig verminderte Erythrozytenbildung

Ein Eisenmangel muss sowohl behandelt als auch ursächlich geklärt werden. Bei Männern und postmenopausalen Frauen mit neu aufgetretener Eisenmangelanämie ist in der Regel ein gastrointestinaler Blutverlust einschließlich Malignom auszuschließen. Eine Zöliakie findet sich bei etwa 3 bis 5 Prozent der Patienten, die wegen einer Eisenmangelanämie abgeklärt werden [1].

Ferritin ist der aussagekräftigste Einzelparameter für einen Eisenmangel. Ein Ferritin unter 15 µg/L spricht stark für erschöpfte Eisenspeicher, ein Wert unter 30 µg/L bedeutet in der Regel niedrige Eisenspeicher. Ein normales oder erhöhtes Ferritin schließt einen Eisenmangel bei Entzündung nicht aus. Eine Transferrinsättigung unter 20 Prozent stützt eine eisenrestriktive Erythropoese [1,2].

Ein Vitamin-B12-Mangel kann eine neurologische Erkrankung ohne gleichzeitige Anämie oder Makrozytose verursachen. Bei hohem klinischem Verdacht, insbesondere bei neurologischen Symptomen, darf die Behandlung nicht durch Grenzwerte oder das Abwarten ergänzender Befunde verzögert werden.

Eine Hämolyse ist bei Retikulozytose, erhöhter Laktatdehydrogenase, indirekter Hyperbilirubinämie und erniedrigtem Haptoglobin zu vermuten. Der direkte Antiglobulintest dient dem Nachweis einer immunvermittelten Hämolyse. Eine schwere oder rasch progrediente Anämie, eine aktive Blutung, eine ausgeprägte Hämolyse, eine Panzytopenie, Schistozyten oder neurologische und kardiopulmonale Symptome erfordern eine notfallmäßige Beurteilung.

Hintergrund und Epidemiologie

Anämie ist weltweit häufig, und der Eisenmangel ist ihre häufigste behandelbare Ursache. Ein Eisenmangel kann bereits vor dem Hämoglobinabfall bestehen und dann trotz normalem Blutbild Müdigkeit, eingeschränkte körperliche Leistungsfähigkeit und ein Restless-Legs-Syndrom verursachen. Besondere Risikogruppen sind Kinder, menstruierende Personen, Schwangere, ältere Menschen sowie Patienten mit chronisch-entzündlichen Erkrankungen, Nierenerkrankungen oder gastrointestinalen Erkrankungen [3].

Die Anämie im Alter ist häufig multifaktoriell. Typische Komponenten sind Eisenmangel, Entzündung, chronische Nierenerkrankung, Vitaminmangel sowie klonale oder andere Knochenmarkerkrankungen. Auch eine leichte Anämie ist bei älteren Menschen mit schlechterer körperlicher Funktion, Kognition und Lebensqualität assoziiert. Eine Anämie darf daher nicht als normaler Bestandteil des Alterns abgetan werden [4].

Normale Erythropoese

Erythrozyten werden im Knochenmark unter dem Einfluss von Erythropoetin gebildet, das überwiegend in den Nieren als Reaktion auf eine Gewebehypoxie produziert wird. Für eine normale Erythropoese sind unter anderem erforderlich:

• ein funktionsfähiges Knochenmark
• eine ausreichende Erythropoetinstimulation
• verfügbares Eisen für die Hämoglobinsynthese
• Vitamin B12 und Folsäure für die DNA-Synthese
• eine ausreichende Überlebenszeit der zirkulierenden Erythrozyten

Die Retikulozytenzahl spiegelt die aktuelle Erythrozytenproduktion des Knochenmarks wider. Eine adäquat erhöhte Retikulozytenzahl bei Anämie spricht für Blutverlust oder Hämolyse. Ein niedriger oder unzureichend erhöhter Wert spricht für eine Produktionsstörung, etwa bei Eisenmangel, Entzündung, Niereninsuffizienz, Vitaminmangel oder Knochenmarkerkrankung.

Eisenstoffwechsel und Hepcidin

Das Körpereisen wird überwiegend aus alternden Erythrozyten recycelt. Nur eine geringe Menge wird täglich aus dem Darm resorbiert. Eisen wird aus Enterozyten und Makrophagen über Ferroportin exportiert. Das in der Leber gebildete Hepcidin bindet an Ferroportin und führt zur Internalisierung und zum Abbau des Transporters.

Bei Entzündung stimuliert unter anderem Interleukin-6 die Hepcidinproduktion. Die Folgen sind:

• verminderte intestinale Eisenaufnahme
• Retention von Eisen in Makrophagen
• niedrige Eisenkonzentration und niedrige Transferrinsättigung im Plasma
• unzureichend verfügbares Eisen für die Erythropoese trotz erhaltener oder vermehrter Speicher

Entzündliche Zytokine hemmen zudem erythroide Vorläuferzellen, vermindern die Empfindlichkeit des Knochenmarks für Erythropoetin und verkürzen die Überlebenszeit der Erythrozyten. Die Entzündungsanämie ist daher in der Regel normozytär, kann aber leicht mikrozytär werden [5].

Vitamin B12 und Folsäure

Vitamin B12 wird im terminalen Ileum nach Bindung an Intrinsic Factor resorbiert, der von den Parietalzellen des Magens gebildet wird. Ein Mangel kann bei Autoimmungastritis, Gastrektomie, bariatrischer Chirurgie, Ileumerkrankung oder Ileumresektion, langfristig unzureichender Zufuhr sowie unter bestimmten Arzneimitteln entstehen. Lachgas kann Vitamin B12 inaktivieren und trotz normaler Serumkonzentration schwere neurologische Symptome verursachen.

Vitamin B12 und Folsäure werden für die normale DNA-Synthese benötigt. Ein Mangel führt zu ineffektiver Erythropoese, Makrozytose und megaloblastären Veränderungen. Die Makrozytose kann jedoch fehlen, wenn gleichzeitig ein Eisenmangel oder eine Thalassämie vorliegt. Weitere Ursachen einer Makrozytose sind Alkohol, Lebererkrankung, Hypothyreose, Retikulozytose, Arzneimittel und myelodysplastisches Syndrom [6].

Hämolyse

Eine Hämolyse kann intravasal oder extravasal ablaufen. Bei intravasaler Hämolyse werden Erythrozyten im Kreislauf zerstört, was zu Hämoglobinämie, Hämoglobinurie, stark erniedrigtem Haptoglobin und ausgeprägtem Anstieg der Laktatdehydrogenase führen kann. Die extravasale Hämolyse findet vor allem in Milz und Leber statt und geht häufig mit Ikterus und Splenomegalie einher.

Hämolytische Anämien können sein:

• immunvermittelt, zum Beispiel die autoimmunhämolytische Anämie vom Wärmetyp
• komplementvermittelt, zum Beispiel die Kälteagglutininkrankheit
• mechanisch, zum Beispiel bei Mikroangiopathie oder mechanischer Herzklappe
• angeboren, zum Beispiel hereditäre Sphärozytose, Enzymdefekt oder Hämoglobinopathie
• infektiös oder toxisch
• arzneimittelinduziert
• durch eine paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie verursacht

Klinisches Bild

Die Symptomatik wird nicht allein durch den Hämoglobinwert bestimmt. Die Geschwindigkeit des Hämoglobinabfalls, das Alter, die Komorbidität und die kardiopulmonale Kompensationsfähigkeit sind mindestens ebenso wichtig.

Allgemeine Anämiesymptome

Häufige Symptome sind:

• Müdigkeit und verminderte Ausdauer
• Belastungsdyspnoe
• Palpitationen
• Schwindel oder Präsynkope
• Kopfschmerzen
• Konzentrationsstörungen
• Kälteempfindlichkeit
• eingeschränkte körperliche Leistungsfähigkeit

Bei schwerer oder rasch entstandener Anämie können Ruhedyspnoe, Tachykardie, Hypotonie, Angina pectoris, Herzinsuffizienz, Synkope oder Bewusstseinsstörung auftreten. Patienten mit langsam entstandener Anämie können selbst bei niedrigem Hämoglobin erstaunlich symptomarm sein.

Hinweise auf Eisenmangel

Spezifischere Manifestationen sind:

• Pagophagie, ein zwanghaftes Verlangen nach Eis
• andere Formen der Pica
• Restless-Legs-Syndrom
• Glossitis
• Mundwinkelrhagaden
• brüchige oder löffelförmige Nägel
• Haarausfall
• Dysphagie bei seltener Schleimhautbeteiligung

Die Anamnese soll nach Menstruationsblutungen, gastrointestinalen Symptomen, Blut im Stuhl, Meläna, Hämaturie, Epistaxis, Blutspenden, Ernährung, Schwangerschaft, Operationen und der Einnahme beispielsweise nichtsteroidaler Antirheumatika (NSAR) fragen.

Hinweise auf Vitamin-B12-Mangel

Ein Vitamin-B12-Mangel kann verursachen:

• Parästhesien und vermindertes Vibrationsempfinden
• sensible Ataxie und Gangstörungen
• Muskelschwäche
• kognitive Beeinträchtigung
• Depression, Reizbarkeit oder Psychose
• Glossitis
• autonome Symptome

Neurologische Symptome können ohne Anämie oder Makrozytose auftreten. Eine verzögerte Behandlung erhöht das Risiko bleibender Nervenschäden [7,8].

Ein Folsäuremangel verursacht in der Regel hämatologische und schleimhautbezogene Symptome, nicht aber die typische neurologische Erkrankung, die beim Vitamin-B12-Mangel auftritt.

Hinweise bei Entzündung und Nierenerkrankung

Die Entzündungsanämie entwickelt sich in der Regel allmählich. Das Beschwerdebild wird häufig von der Grunderkrankung bestimmt, zum Beispiel einer Infektion, einer rheumatischen Erkrankung, einer chronisch-entzündlichen Darmerkrankung, einer Krebserkrankung oder einer Herzinsuffizienz. Eine chronische Nierenerkrankung verursacht häufig eine normozytäre Anämie mit unzureichender Retikulozytenantwort.

Hinweise auf Hämolyse

Eine Hämolyse kann verursachen:

• Ikterus
• dunklen Urin
• Splenomegalie
• Rücken- oder Bauchschmerzen
• Fieber und Beeinträchtigung des Allgemeinzustands
• rasch fallendes Hämoglobin
• Thrombose

Die Kälteagglutininkrankheit kann zusätzlich Akrozyanose, Raynaud-ähnliche Beschwerden und eine Verschlechterung bei Kälte verursachen. Die autoimmunhämolytische Anämie vom Wärmetyp kann akut und lebensbedrohlich beginnen. Eine Autoimmunhämolyse kann primär oder sekundär bei Autoimmunerkrankung, Infektion, lymphoproliferativer Erkrankung, Immundefekt, Transplantation oder Arzneimitteln auftreten [9,10].

Differenzialdiagnosen

Das mittlere Erythrozytenvolumen (MCV) erlaubt eine nützliche erste Einteilung, Mischformen sind jedoch häufig. Ein normales MCV schließt weder einen Eisenmangel noch einen Vitaminmangel noch eine Hämolyse aus.

Eisenmangel oder Thalassämie

Eine Thalassämie-Anlageträgerschaft geht häufig mit einer im Verhältnis zum Anämiegrad ausgeprägten Mikrozytose, einer relativ hohen Erythrozytenzahl und normalen Eisenspeichern einher. Mathematische Diskriminanzindizes können unterstützend eingesetzt werden, sind aber für eine definitive Diagnose nicht ausreichend zuverlässig. Bei Mikrozytose und normalem Eisenstatus sollte eine Hämoglobinelektrophorese erwogen werden [11].

Vitaminmangel oder andere Makrozytose

Makroovalozyten und hypersegmentierte Neutrophile sprechen für eine megaloblastäre Anämie. Runde Makrozyten und Targetzellen finden sich häufiger bei Lebererkrankungen. Dysplastische Neutrophile, auffällige Thrombozyten, eine gleichzeitige Leukopenie oder Thrombozytopenie und ein fehlendes Ansprechen auf eine Vitamintherapie lenken den Verdacht auf ein myelodysplastisches Syndrom [6].

Entzündung oder absoluter Eisenmangel

Entzündung und Eisenmangel treten häufig gleichzeitig auf. Die typische Entzündungsanämie ist durch eine niedrige Serumeisenkonzentration, eine niedrige Transferrinsättigung und ein normales oder hohes Ferritin gekennzeichnet. Ein Ferritin zwischen 30 und 100 µg/L bei gleichzeitiger Entzündung kann mit einem kombinierten absoluten und funktionellen Eisenmangel vereinbar sein. Der lösliche Transferrinrezeptor und der Quotient aus löslichem Transferrinrezeptor und logarithmiertem Ferritin können hilfreich sein, sofern diese Analysen verfügbar sind [12].

Hämolyse oder Blutverlust

Sowohl eine Hämolyse als auch ein akuter Blutverlust können eine Retikulozytose verursachen. Indirekte Hyperbilirubinämie, erhöhte Laktatdehydrogenase und erniedrigtes Haptoglobin sprechen für eine Hämolyse. Eine Blutung ist dennoch in Betracht zu ziehen, insbesondere wenn die Hämolysemarker aufgrund einer Leberbeteiligung, einer Entzündung oder eines gleichzeitigen Gewebeschadens schwer zu interpretieren sind.

Knochenmarkerkrankung

An eine Knochenmarkerkrankung ist zu denken bei:

• Anämie zusammen mit Leukopenie oder Thrombozytopenie
• unreifen oder dysplastischen Zellen im Blutausstrich
• sehr niedrigen Retikulozyten
• Makrozytose ohne nachgewiesenen Vitaminmangel
• Allgemeinsymptomen, Lymphadenopathie oder Splenomegalie
• persistierender ungeklärter Anämie
• fehlendem Ansprechen auf eine adäquate Behandlung

Dann können eine hämatologische Beurteilung und eine Knochenmarkuntersuchung erforderlich sein.

Diagnostik

Zunächst beurteilen, ob eine Notfallsituation vorliegt

Ein notfallmäßiges Vorgehen ist erforderlich bei:

• Kreislaufinstabilität oder aktiver größerer Blutung
• Thoraxschmerz, Synkope, Ruhedyspnoe oder Herzinsuffizienz
• rasch fallendem Hämoglobin
• schwerer Hämolyse mit Beeinträchtigung des Allgemeinzustands
• Schistozyten zusammen mit Thrombozytopenie oder Organbeteiligung
• Panzytopenie oder Verdacht auf akute Leukämie
• ausgeprägten neurologischen Symptomen bei Verdacht auf Vitamin-B12-Mangel

Ein einzelner Hämoglobinwert ist stets zusammen mit Symptomen, Vitalparametern, Verlauf und Komorbidität zu interpretieren.

Anamnese

Gezielt erfragen:

• Beginn und zeitlicher Verlauf
• Stärke der Menstruation und Zwischenblutungen
• Meläna, Hämatochezie, Hämatemesis und Hämaturie
• Ernährung, Alkohol und Pica
• Schwangerschaft und Stillzeit
• Blutspenden
• gastrointestinale Operationen oder bariatrische Chirurgie
• Diarrhö, Gewichtsverlust und andere Hinweise auf Malabsorption
• Nierenerkrankung, Autoimmunerkrankung, Infektion, Krebserkrankung und Herzinsuffizienz
• Familienanamnese für Anämie, Gallensteine, Splenektomie oder Hämoglobinopathie
• Arzneimittel und Nahrungsergänzungsmittel
• Lachgaskonsum
• Fieber, Nachtschweiß und Gewichtsverlust
• frühere Blutbilder und früheres Therapieansprechen

Arzneimittel können über Blutung, Hämolyse, Knochenmarksuppression, Folsäureantagonismus oder eine beeinträchtigte Aufnahme von Eisen und Vitamin B12 beitragen.

Körperliche Untersuchung

Zu beurteilen sind:

• Blässe, Ikterus und Petechien
• Puls, Blutdruck, Sauerstoffsättigung und Zeichen der Herzinsuffizienz
• Mundhöhle, Zunge, Mundwinkel und Nägel
• neurologischer Status mit Reflexen, Sensibilität, Vibrationsempfinden und Gang
• Abdomen einschließlich Leber und Milz
• Lymphknoten
• Blutungszeichen
• Hautveränderungen bei Autoimmunerkrankung oder chronisch-entzündlicher Erkrankung

Basislabor

Eine sinnvolle initiale Labordiagnostik umfasst in der Regel:

• Blutbild mit MCV, MCH und RDW
• Retikulozyten
• Ferritin
• Transferrin oder totale Eisenbindungskapazität sowie Transferrinsättigung
• CRP, gegebenenfalls BSG
• Kreatinin und geschätzte glomeruläre Filtrationsrate
• Leberwerte
• Vitamin B12 und Folsäure
• TSH bei Makrozytose oder klinischem Verdacht
• Blutausstrich, wenn die Ursache nicht offensichtlich ist

Das Serumeisen schwankt im Tagesverlauf und wird durch Nahrung und Entzündung beeinflusst. Es darf nicht als alleiniger Parameter zur Diagnose eines Eisenmangels herangezogen werden.

Retikulozytenantwort

Die Retikulozytenzahl muss im Verhältnis zum Schweregrad der Anämie interpretiert werden. Ein geringer prozentualer Anstieg kann bei schwerer Anämie unzureichend sein.

• Hohe Retikulozyten sprechen für Hämolyse, Blutung oder Regeneration nach Therapie.
• Niedrige oder unzureichend erhöhte Retikulozyten sprechen für eine verminderte Produktion.
• Eine Retikulozytopenie bei Hämolyse ist ein Warnzeichen und kann auf eine Knochenmarkbeteiligung, eine Infektion, einen gleichzeitigen Mangelzustand oder Antikörper gegen erythroide Vorstufen zurückzuführen sein.

Abklärung des Eisenmangels

Ferritin ist der Parameter der ersten Wahl. Bei einem Ferritin unter 30 µg/L ist ein Eisenmangel wahrscheinlich, und die Spezifität ist hoch. In einer systematischen diagnostischen Übersichtsarbeit ergab der Grenzwert 30 µg/L bei ärztliche Hilfe suchenden Erwachsenen eine gepoolte Sensitivität von 79 Prozent und eine Spezifität von 98 Prozent, die Vertrauenswürdigkeit der Evidenz war jedoch niedrig, und die Ergebnisse variierten zwischen den Populationen [2].

Bei Entzündung sind zusätzlich Transferrinsättigung, CRP und klinischer Kontext zu berücksichtigen. Das Ferritin kann falsch normal oder hoch sein. Folgende Befunde stützen eine eisenrestriktive Erythropoese:

• Transferrinsättigung unter 20 Prozent
• niedriges Retikulozytenhämoglobin
• hoher Anteil hypochromer Erythrozyten
• erhöhter löslicher Transferrinrezeptor
• deutlicher Hämoglobinanstieg nach Eisentherapie

Ein Hämoglobinanstieg um mindestens 10 g/L innerhalb von etwa zwei Wochen nach Beginn der Eisentherapie spricht stark für einen absoluten Eisenmangel, vorausgesetzt, die Therapie wurde eingenommen und es besteht keine fortgesetzte größere Blutung [1].

Suche nach der Ursache des Eisenmangels

Häufige Ursachen sind:

• verstärkte Menstruationsblutung
• gastrointestinaler Blutverlust
• Schwangerschaft
• häufige Blutspenden
• geringe Eisenzufuhr
• Zöliakie
• chronisch-entzündliche Darmerkrankung
• atrophische Gastritis
• Gastrektomie oder bariatrische Chirurgie
• andere Dünndarmerkrankung
• arzneimittelbedingte Blutung
• Blutung aus den Harnwegen

Bei Männern und postmenopausalen Frauen mit neu aufgetretener Eisenmangelanämie werden in der Regel sowohl eine Gastroskopie als auch eine Koloskopie empfohlen, sofern keine ausreichende alternative Erklärung vorliegt. Die CT-Kolonographie kann eine Alternative sein, wenn eine Koloskopie ungeeignet ist. Sind die Untersuchungen unauffällig, die Anämie aber rezidivierend oder therapierefraktär, kann eine Untersuchung des Dünndarms erforderlich sein, vorrangig mittels Kapselendoskopie [1].

Eine Zöliakieserologie sollte bei ungeklärter Eisenmangelanämie Bestandteil der Diagnostik sein. Eine Urinuntersuchung sollte zum Nachweis einer Hämaturie erfolgen. Die Menstruation ist bei jüngeren Frauen eine häufige Erklärung, ein schwerer, rezidivierender oder unverhältnismäßiger Eisenmangel erfordert jedoch eine breitere Abklärung.

Abklärung des Vitamin-B12-Mangels

Vitamin B12 im Serum oder aktives Vitamin B12 (Holotranscobalamin) wird als erster Test eingesetzt. Einen perfekten Einzelmarker gibt es nicht. Methoden und Referenzbereiche der Labore unterscheiden sich, weshalb lokale Entscheidungsgrenzen zu verwenden sind [8].

Bei grenzwertigem Befund und fortbestehendem klinischem Verdacht können Methylmalonsäure und Homocystein herangezogen werden:

• Methylmalonsäure ist beim Vitamin-B12-Mangel erhöht, kann aber auch bei Niereninsuffizienz ansteigen
• Homocystein steigt sowohl beim Vitamin-B12- als auch beim Folsäuremangel an und wird außerdem durch die Nierenfunktion und andere Vitaminmangelzustände beeinflusst
• bei Verdacht auf einen lachgasbedingten funktionellen Vitamin-B12-Mangel ist Homocystein besonders hilfreich, da Vitamin B12 im Serum normal sein kann [8]

Bei gesichertem Mangel ist die Ursache zu klären. In Betracht kommen:

• ernährungsbedingter Mangel
• Autoimmungastritis und perniziöse Anämie
• gastrointestinale Operationen
• Ileumerkrankung oder Ileumresektion
• Metformin oder langfristige Säuresuppression
• bakterielle Fehlbesiedlung
• Lachgas

Bei Verdacht auf Autoimmungastritis können Antikörper gegen Intrinsic Factor und Parietalzellen bestimmt werden. Negative Antikörper schließen die Diagnose nicht aus. Die perniziöse Anämie ist eine späte Manifestation der Autoimmungastritis und mit einem erhöhten Risiko für Magenneoplasien assoziiert. Eine Neudiagnose kann daher eine Gastroskopie mit gezielten Biopsien rechtfertigen [13].

Abklärung des Folsäuremangels

Ein Folsäuremangel ist bei Makrozytose, Mangelernährung, hohem Alkoholkonsum, Malabsorption, Schwangerschaft und Behandlung mit Folsäureantagonisten in Betracht zu ziehen. Vitamin B12 ist gleichzeitig zu bestimmen, da eine Folsäuretherapie das Blutbild verbessern kann, ohne den neurologischen Schaden bei gleichzeitigem Vitamin-B12-Mangel zu behandeln.

Abklärung der Hämolyse

Anzufordern sind:

• Retikulozyten
• Laktatdehydrogenase
• Bilirubin mit Fraktionierung
• Haptoglobin
• Blutausstrich
• direkter Antiglobulintest
• Kreatinin und Urinuntersuchung

Der Blutausstrich kann Sphärozyten, Schistozyten, Sichelzellen, Bite Cells, Heinz-Innenkörper oder Parasiten zeigen. Schistozyten zusammen mit Thrombozytopenie und Organbeteiligung erfordern eine notfallmäßige Abklärung hinsichtlich einer thrombotischen Mikroangiopathie.

Der direkte Antiglobulintest ist bei Verdacht auf eine autoimmunhämolytische Anämie zentral. Ein positiver Test zeigt, dass Immunglobulin oder Komplement an die Erythrozyten gebunden ist, muss aber zusammen mit dem Nachweis einer tatsächlichen Hämolyse interpretiert werden. Der Test kann ohne Hämolyse positiv und in einem kleineren Teil der Fälle einer Autoimmunhämolyse negativ ausfallen [9,10].

Bei Verdacht auf eine paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie wird eine Durchflusszytometrie von Granulozyten und Monozyten zum Nachweis eines Mangels an Glykosylphosphatidylinositol-verankerten Proteinen durchgeführt. Die Erkrankung ist bei ungeklärter intravasaler Hämolyse, Thrombose an ungewöhnlicher Lokalisation oder Knochenmarkversagen in Betracht zu ziehen [14,15].

Diagnosekriterien

Anämie

Eine Anämie ist in erster Linie als Hämoglobin unterhalb der unteren Referenzgrenze des Labors definiert. Häufig verwendete Grenzwerte bei Erwachsenen sind:

Lokale und schwangerschaftsadaptierte Referenzbereiche sind zu verwenden. Das Plasmavolumen beeinflusst die Hämoglobinkonzentration. Eine Dehydratation kann eine Anämie maskieren, und eine Volumengabe kann einen scheinbaren Abfall verursachen.

Eisenmangel und Eisenmangelanämie

Ein absoluter Eisenmangel ist sehr wahrscheinlich bei:

• Ferritin unter 15 µg/L, was für erschöpfte Speicher spricht
• Ferritin unter 30 µg/L, was in der Regel für niedrige Speicher spricht

Bei Anämie und Entzündung kann ein Eisenmangel auch bei deutlich höherem Ferritin vorliegen. Ein Ferritin unter 45 µg/L wurde als praktischer diagnostischer Grenzwert in der gastrointestinalen Abklärung vorgeschlagen, während ein Ferritin bis 100 µg/L bei aktiver Entzündung mit einem Eisenmangel vereinbar sein kann. Eine Transferrinsättigung unter 20 Prozent stützt eine Eisenrestriktion [1,12].

Eine Eisenmangelanämie setzt sowohl eine Anämie als auch den Nachweis eines absoluten Eisenmangels oder ein eindeutiges hämatologisches Ansprechen auf eine Eisentherapie voraus.

Entzündungsanämie

Die Diagnose ist klinisch und beruht auf:

• bekannter entzündlicher, infektiöser oder maligner Grunderkrankung
• Anämie mit unzureichender Retikulozytenantwort
• niedriger Serumeisenkonzentration und niedriger Transferrinsättigung
• normalem oder erhöhtem Ferritin
• Fehlen einer anderen dominierenden Ursache

Ein gleichzeitiger absoluter Eisenmangel ist häufig und muss aktiv in Betracht gezogen werden. Die Entzündungsanämie ist eine Ausschlussdiagnose und keine Erklärung, mit der die Abklärung ohne Grundlage beendet werden darf [5].

Vitamin-B12-Mangel

Die Diagnose beruht auf einer Kombination aus klinischem Bild und Laborbefunden:

• niedriges Vitamin B12 im Serum oder niedriges aktives Vitamin B12
• bei unsicherem Grenzwertbefund erhöhte Methylmalonsäure oder erhöhtes Homocystein
• passendes klinisches Bild, zum Beispiel Neuropathie oder megaloblastäre Anämie
• hämatologisches oder biochemisches Therapieansprechen

Eine Makrozytose ist für die Diagnose nicht erforderlich.

Hämolytische Anämie

Eine hämolytische Anämie liegt vor, wenn eine Anämie mit Zeichen eines gesteigerten Erythrozytenabbaus einhergeht, in der Regel:

• Retikulozytose
• erhöhtes indirektes Bilirubin
• erhöhte Laktatdehydrogenase
• erniedrigtes Haptoglobin

Eine autoimmunhämolytische Anämie erfordert zusätzlich den Nachweis einer immunvermittelten Destruktion, in der Regel einen positiven direkten Antiglobulintest, nachdem alternative Ursachen geprüft wurden.

Therapie

Die Grundursache ist zu behandeln, während gleichzeitig der Mangel oder die Anämie korrigiert wird. Die Behandlung darf die notwendige Abklärung nicht ersetzen.

Eisenmangelanämie

Orales Eisen

Therapie der ersten Wahl bei unkomplizierter Eisenmangelanämie ist in der Regel eine Tablette Eisensulfat, Eisenfumarat oder Eisengluconat einmal täglich. Die Resorption wird durch Nahrung, Calcium, Tee, Kaffee und bestimmte Arzneimittel vermindert, bei gastrointestinalen Nebenwirkungen kann die Einnahme zusammen mit einer Mahlzeit jedoch ein vertretbarer Kompromiss sein.

Häufige Nebenwirkungen sind:

• Übelkeit
• Bauchschmerzen
• Obstipation
• Diarrhö
• dunkler Stuhl

Bei Unverträglichkeit kann die Dosis reduziert oder jeden zweiten Tag gegeben werden. Eine systematische Übersichtsarbeit fand keinen relevanten Unterschied im Hämoglobinanstieg zwischen täglicher Gabe und Gabe jeden zweiten Tag, während Übelkeit, metallischer Geschmack und veränderte Stuhlgewohnheiten bei Gabe jeden zweiten Tag seltener waren [16].

Bei menstruierenden Frauen senkt die tägliche Eisengabe das Risiko für Anämie und Eisenmangel und verbessert Hämoglobin und körperliche Leistungsfähigkeit, gastrointestinale Nebenwirkungen sind jedoch häufiger als unter Placebo oder ohne Behandlung [17].

Das Therapieansprechen ist innerhalb von zwei bis vier Wochen zu kontrollieren. Ein deutlicher Hämoglobinanstieg ist zu erwarten, wenn die Diagnose korrekt ist, das Präparat eingenommen wird und die Blutung die Neubildung nicht übersteigt. Die Behandlung wird in der Regel etwa drei Monate nach Normalisierung des Hämoglobins fortgeführt, um die Speicher aufzufüllen [1].

Ein fehlendes Ansprechen kann bedingt sein durch:

• mangelnde Adhärenz
• fortgesetzte Blutung
• Fehldiagnose
• Malabsorption
• Entzündung und hohes Hepcidin
• gleichzeitigen Vitaminmangel
• Knochenmarkerkrankung

Intravenöses Eisen

Intravenöses Eisen wird erwogen bei:

• Unverträglichkeit von oralem Eisen
• unzureichendem Ansprechen trotz korrekter Behandlung
• Malabsorption
• aktiver chronisch-entzündlicher Darmerkrankung
• fortgeschrittener chronischer Nierenerkrankung
• großem Eisendefizit, das rasch ausgeglichen werden muss
• fortgesetztem Blutverlust
• Bedarf an rascher Optimierung vor bestimmten Operationen

Bei chronisch-entzündlicher Darmerkrankung führt intravenöses Eisen wahrscheinlich zu etwas mehr Therapieansprechen als orales Eisen. In einem Cochrane-Review betrug das relative Risiko für ein Therapieansprechen 1,17 und die Zahl der intravenös zu Behandelnden für ein zusätzliches Ansprechen (NNT) 11, die Vertrauenswürdigkeit der Evidenz war jedoch niedrig [18].

Moderne intravenöse Eisenpräparate verursachen selten schwere Überempfindlichkeitsreaktionen, sollten aber dort verabreicht werden, wo Reaktionen behandelt werden können. Eine Paravasation kann eine langanhaltende Hautverfärbung verursachen.

Eisencarboxymaltose ist besonders mit Hypophosphatämie assoziiert. In einer Metaanalyse betrug die Inzidenz 47 Prozent nach Eisencarboxymaltose gegenüber 4 Prozent nach Eisenderisomaltose. Das Risiko war bei ausgeprägtem Eisenmangel und normaler Nierenfunktion höher, und die Hypophosphatämie hielt bei einigen Patienten über mehrere Monate an [19]. Phosphat ist bei wiederholten oder hohen Dosen, bei Risikofaktoren oder bei Symptomen wie neu aufgetretener Schwäche, Knochenschmerzen oder anhaltender Müdigkeit zu kontrollieren.

Vitamin-B12-Mangel

Bei neurologischen Symptomen, megaloblastärer Anämie oder starkem klinischem Verdacht auf einen rasch progredienten Mangel ist sofort zu behandeln. Proben für die ätiologische Diagnostik werden nach Möglichkeit vor Therapiebeginn entnommen, die Behandlung darf in schweren Fällen jedoch nicht verzögert werden [8].

Eine parenterale Behandlung wird initial bevorzugt bei:

• neurologischen Symptomen
• schwerer Anämie
• Verdacht auf ausgeprägte Malabsorption
• mangelnder Adhärenz bei Tabletteneinnahme
• Bedarf an raschem und zuverlässigem Substitutionserfolg

Hochdosiertes orales Vitamin B12 kann bei vielen Patienten eingesetzt werden, auch wenn die Aufnahme über Intrinsic Factor vermindert ist, da ein kleiner Anteil passiv resorbiert wird. In drei kleineren randomisierten Studien führten 1 000 µg oral täglich zu einer ähnlichen Normalisierung des Serum-Vitamin-B12 wie die intramuskuläre Behandlung. Die Evidenz zu klinischen Symptomen und Langzeitwirkung war jedoch gering [20].

Bei irreversibler Ursache, zum Beispiel Autoimmungastritis mit perniziöser Anämie, Gastrektomie oder ausgedehnter Resektion des terminalen Ileums, ist in der Regel eine lebenslange Substitution erforderlich.

Klinik, Blutbild und bei Bedarf metabolische Marker sind zu verfolgen. Neurologische Symptome bessern sich häufig langsamer als das Blutbild und können bei spätem Therapiebeginn bestehen bleiben.

Folsäuremangel

Folsäure ist zu substituieren, nachdem ein gleichzeitiger Vitamin-B12-Mangel ausgeschlossen oder dessen Behandlung begonnen wurde. Gleichzeitig sind ernährungsbedingter Mangel, übermäßiger Alkoholkonsum, Malabsorption oder eine arzneimittelbedingte Ursache zu beheben. Eine isolierte Folsäuretherapie kann bei kombiniertem Mangel die Anämie normalisieren, den Vitamin-B12-bedingten neurologischen Schaden aber unbehandelt lassen.

Entzündungsanämie

Die wichtigste Maßnahme ist die Kontrolle der Grunderkrankung. Ein gleichzeitiger absoluter Eisenmangel ist abzuklären und zu behandeln. Orales Eisen wirkt bei hohem Hepcidin schlechter, weshalb intravenöses Eisen in bestimmten Situationen in Betracht kommen kann.

Erythropoesestimulierende Arzneimittel werden vor allem bei ausgewählten Patienten mit chronischer Nierenerkrankung, chemotherapieassoziierter Anämie und bestimmten Knochenmarkerkrankungen eingesetzt. Die Behandlung erfordert eine fachärztliche Beurteilung, da ein zu hoher Hämoglobinwert und hohe Dosen das Risiko für Thrombosen und kardiovaskuläre Ereignisse erhöhen können.

Bei chronischer Nierenerkrankung sind Eisenstatus und andere behandelbare Ursachen vor oder gleichzeitig mit einer erythropoesestimulierenden Therapie zu beurteilen. Aktuelle Leitlinien berücksichtigen auch Hemmstoffe der Hypoxie-induzierbarer-Faktor-Prolylhydroxylase (HIF-PH-Inhibitoren), Präparatewahl, Indikationen und Verfügbarkeit variieren jedoch und gehören in die spezialisierte nephrologische Behandlung [21,22].

Bei Krebserkrankungen kann eine erythropoesestimulierende Therapie bei chemotherapieassoziierter Anämie erwogen werden, wenn die Behandlung nicht kurativ intendiert ist und das Hämoglobin unter 100 g/L gefallen ist. Ziel ist der niedrigste Hämoglobinwert, der den Transfusionsbedarf senkt. Die Behandlung wird bei Anämie ohne laufende myelosuppressive Chemotherapie nicht routinemäßig empfohlen, mit Ausnahme bestimmter myelodysplastischer Syndrome [23].

Autoimmunhämolytische Anämie

Autoimmunhämolytische Anämie vom Wärmetyp

Glukokortikoide sind die Therapie der ersten Wahl bei klinisch relevanter autoimmunhämolytischer Anämie vom Wärmetyp. Initial wird häufig Prednisolon etwa 1 mg/kg täglich eingesetzt, gefolgt von einer langsamen Dosisreduktion nach Therapieansprechen. Mehr als 80 Prozent sprechen initial an, Rezidive sind jedoch häufig [10].

Rituximab ist eine etablierte Zweitlinientherapie und kann bei schwerer Erkrankung oder hohem Risiko für Steroidtoxizität frühzeitig erwogen werden. Ein Cochrane-Review zweier randomisierter Studien ergab, dass die Hinzunahme von Rituximab zu einem Glukokortikoid die Wahrscheinlichkeit eines kompletten hämatologischen Ansprechens nach zwölf Monaten mehr als verdoppeln kann, die Vertrauenswürdigkeit der Evidenz war jedoch niedrig [24].

Eine Splenektomie oder eine andere immunsuppressive Behandlung kann bei refraktärer Erkrankung in Betracht kommen. Sekundäre Ursachen sind abzuklären und das Thromboserisiko ist zu beurteilen. Bei schwerer Hämolyse ist eine enge Zusammenarbeit zwischen Hämatologie und Transfusionsmedizin erforderlich.

Kälteagglutininkrankheit

Kälte ist zu vermeiden, Patient und Infusionslösungen sind warm zu halten. Glukokortikoide haben eine geringe Wirkung und sollen nicht routinemäßig eingesetzt werden. Bei symptomatischer Anämie, ausgeprägter Müdigkeit oder relevanten Durchblutungsstörungen wird eine B-Zell-gerichtete Therapie eingesetzt, zum Beispiel Rituximab allein oder bei geeigneten Patienten in Kombination mit Bendamustin. Der Komplementinhibitor Sutimlimab kann Hämolyse und Transfusionsbedarf rasch senken, erfordert jedoch eine fortlaufende Behandlung und fachärztliche Nachsorge [10,25].

Transfusion

Die Erythrozytentransfusion behandelt die unmittelbaren physiologischen Folgen der Anämie, nicht aber ihre Ursache. Die Entscheidung ist anhand von Symptomen, Kreislaufsituation, aktiver Blutung, Geschwindigkeit des Hämoglobinabfalls und Komorbidität zu treffen.

Bei hämodynamisch stabilen Patienten ohne besondere Risikofaktoren wird häufig eine restriktive Strategie angewendet, in der Regel mit Transfusion erst bei einem Hämoglobin von etwa 70 bis 80 g/L. In einem Cochrane-Review von 61 randomisierten Studien mit 27 639 Erwachsenen senkte eine restriktive Strategie im Vergleich zu einer liberalen Strategie den Anteil transfundierter Patienten um 42 Prozent (RR 0,58; 95-%-KI 0,52–0,65) ohne Unterschied in der 30-Tage-Mortalität (RR 1,01; 95-%-KI 0,90–1,14; 44 Studien). Ausnahmen waren die gastrointestinale Blutung, bei der die restriktive Strategie eine niedrigere 30-Tage-Mortalität ergab, sowie kritisch Kranke mit Hirnschädigung, bei denen die liberale Strategie nach 6–12 Monaten ein besseres neurologisches Outcome ergab [26].

Die Evidenz ist bei akutem Myokardinfarkt, chronischem Knochenmarkversagen und bestimmten hämatologischen Malignomen weniger gesichert. Bei symptomatischer Anämie oder kardialer Ischämie kann eine Transfusion auch bei höherem Hämoglobin erforderlich sein. Nach Möglichkeit ist jeweils eine Einheit zu geben und anschließend eine erneute klinische Beurteilung vorzunehmen.

Bei Autoimmunhämolyse kann die Verträglichkeitstestung kompliziert sein. Eine lebensrettende Transfusion darf jedoch nicht allein deshalb verzögert werden, weil eine vollständige serologische Verträglichkeit schwer zu erreichen ist.

Verlaufskontrolle

Nach Eisentherapie

Das Blutbild ist nach zwei bis vier Wochen zu kontrollieren. Zu beurteilen sind:

• Hämoglobinanstieg
• Symptome
• Adhärenz
• Nebenwirkungen
• anhaltende Blutung

Nach Normalisierung des Hämoglobins wird orales Eisen in der Regel etwa drei Monate weitergegeben. Ferritin und Transferrinsättigung können anschließend zur Beurteilung der Speicher herangezogen werden, Ferritin sollte jedoch nicht zu früh nach intravenöser Eisengabe kontrolliert werden, da der Wert dann vorübergehend erhöht sein kann.

Nach Therapieende kann das Blutbild periodisch kontrolliert werden, zum Beispiel anfangs alle sechs Monate, insbesondere bei Rezidivrisiko [1]. Ein rezidivierender Eisenmangel erfordert eine erneute Beurteilung hinsichtlich Blutung, Malabsorption und zugrunde liegender Erkrankung.

Nach Vitamin-B12- oder Folsäuretherapie

Ein Retikulozytenanstieg und eine Besserung des Blutbilds sind in den ersten Behandlungswochen zu erwarten. Ein fehlendes Ansprechen sollte zur Überprüfung führen von:

• korrekter Diagnose
• Adhärenz
• gleichzeitigem Eisenmangel
• fortbestehender Entzündung
• Knochenmarkerkrankung

Neurologische Symptome werden klinisch verfolgt. Vitamin B12 im Serum kann unter Therapie hoch werden und ist dann kein zuverlässiges Maß für die Gewebewirkung. Bei dauerhafter Ursache wird die Behandlung lebenslang fortgeführt.

Patienten mit Autoimmungastritis benötigen eine Beurteilung sowohl von Vitamin B12 als auch des Eisenstatus. Sie können zudem eine gleichzeitige Autoimmunthyreopathie aufweisen. Die endoskopische Überwachung wird anhand der histologischen Befunde und des Krebsrisikos individualisiert [13].

Bei Entzündungsanämie und Nierenerkrankung

Das Hämoglobin ist parallel zur Aktivität der Grunderkrankung, zur Nierenfunktion und zum Eisenstatus zu verfolgen. Ein steigendes Ferritin bedeutet nicht zwangsläufig wieder aufgefüllte Eisenspeicher, wenn die Entzündung gleichzeitig zunimmt. Unter erythropoesestimulierender Therapie sind regelmäßige Kontrollen von Hämoglobin, Blutdruck, Eisenstatus und Thromboserisiko erforderlich.

Nach Hämolyse

Zu verfolgen sind:

• Hämoglobin
• Retikulozyten
• Bilirubin
• Laktatdehydrogenase
• Haptoglobin
• Arzneimittelnebenwirkungen
• Thrombose- und Infektionszeichen

Bei Autoimmunhämolyse ist bei neu auftretender Müdigkeit, Ikterus oder dunklem Urin an ein Rezidiv zu denken. Eine sekundäre Ursache kann erst im Verlauf erkennbar werden.

Wann ein Hämatologe hinzugezogen werden sollte

Überweisung an einen Hämatologen oder Rücksprache mit ihm bei:

• ungeklärter oder progredienter Anämie
• Verdacht auf Hämolyse
• Panzytopenie oder anderer kombinierter Zytopenie
• pathologischem Blutausstrich
• Verdacht auf myelodysplastisches Syndrom oder andere Knochenmarkerkrankung
• sehr niedrigen Retikulozyten
• Transfusionsbedarf
• Verdacht auf paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie
• fehlendem Ansprechen auf eine sachgerecht durchgeführte Behandlung
• rezidivierender oder schwerer Autoimmunhämolyse

Quellen

1. Snook J et al. British Society of Gastroenterology guidelines for the management of iron deficiency anaemia in adults. Gut 2021. PMID: 34497146
2. Garcia-Casal MN et al. Serum or plasma ferritin concentration as an index of iron deficiency and overload. Cochrane Database Syst Rev 2021. PMID: 34028001
3. Kolarš B et al. Iron Deficiency and Iron Deficiency Anemia: A Comprehensive Overview of Established and Emerging Concepts. Pharmaceuticals 2025. PMID: 40872496
4. Stauder R et al. Anemia at older age: etiologies, clinical implications, and management. Blood 2018. PMID: 29141943
5. Weiss G et al. Anemia of inflammation. Blood 2019. PMID: 30401705
6. Nagao T, Hirokawa M. Diagnosis and treatment of macrocytic anemias in adults. J Gen Fam Med 2017. PMID: 29264027
7. Green R. Vitamin B12 deficiency from the perspective of a practicing hematologist. Blood 2017. PMID: 28360040
8. Harrington DJ et al. The application and interpretation of laboratory biomarkers for the evaluation of vitamin B12 status. Ann Clin Biochem 2025. PMID: 39367523
9. Hill A, Hill QA. Autoimmune hemolytic anemia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2018. PMID: 30504336
10. Barcellini W, Fattizzo B. Autoimmune Hemolytic Anemias: Challenges in Diagnosis and Therapy. Transfus Med Hemother 2024. PMID: 39371250
11. Hoffmann JJ et al. Discriminant indices for distinguishing thalassemia and iron deficiency in patients with microcytic anemia: a meta-analysis. Clin Chem Lab Med 2015. PMID: 26536581
12. Mücke V et al. Diagnosis and treatment of anemia in patients with inflammatory bowel disease. Ann Gastroenterol 2017. PMID: 28042234
13. Shah SC et al. AGA Clinical Practice Update on the Diagnosis and Management of Atrophic Gastritis: Expert Review. Gastroenterology 2021. PMID: 34454714
14. Babushok DV. When does a PNH clone have clinical significance? Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2021. PMID: 34889408
15. Borowitz MJ et al. Guidelines for the diagnosis and monitoring of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria and related disorders by flow cytometry. Cytometry B Clin Cytom 2010. PMID: 20533382
16. Kamath S et al. Daily versus alternate day oral iron therapy in iron deficiency anemia: a systematic review. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 2024. PMID: 37979057
17. Low MS et al. Daily iron supplementation for improving anaemia, iron status and health in menstruating women. Cochrane Database Syst Rev 2016. PMID: 27087396
18. Gordon M et al. Interventions for treating iron deficiency anaemia in inflammatory bowel disease. Cochrane Database Syst Rev 2021. PMID: 33471939
19. Schaefer B et al. Hypophosphataemia after treatment of iron deficiency with intravenous ferric carboxymaltose or iron isomaltoside, a systematic review and meta-analysis. Br J Clin Pharmacol 2021. PMID: 33188534
20. Wang H et al. Oral vitamin B12 versus intramuscular vitamin B12 for vitamin B12 deficiency. Cochrane Database Syst Rev 2018. PMID: 29543316
21. Babitt JL et al. Executive Summary of the KDIGO 2026 Clinical Practice Guideline for the Management of Anemia in Chronic Kidney Disease. Kidney Int 2026. PMID: 41485807
22. Ku E et al. Novel anemia therapies in chronic kidney disease: conclusions from a Kidney Disease: Improving Global Outcomes Controversies Conference. Kidney Int 2023. PMID: 37236424
23. Bohlius J et al. Management of Cancer-Associated Anemia With Erythropoiesis-Stimulating Agents: ASCO/ASH Clinical Practice Guideline Update. J Clin Oncol 2019. PMID: 30969847
24. Liu AP, Cheuk DK. Disease-modifying treatments for primary autoimmune haemolytic anaemia. Cochrane Database Syst Rev 2021. PMID: 33786812
25. Gabbard AP, Booth GS. Cold Agglutinin Disease. Clin Hematol Int 2020. PMID: 34595449
26. Carson JL et al. Transfusion thresholds and other strategies for guiding red blood cell transfusion. Cochrane Database Syst Rev 2025. PMID: 41114449