Cytomegalievirus-Infektion (CMV): Diagnostik und Therapie

Zusammenfassung

Das Cytomegalievirus (CMV) verursacht bei Immungesunden meist eine asymptomatische oder milde Infektion, kann jedoch bei Feten, Neugeborenen, Personen mit fortgeschrittenem Immundefekt sowie Empfängern von Organen oder allogenen hämatopoetischen Stammzellen schwere Organmanifestationen hervorrufen. Die Diagnose muss den virologischen Befund mit dem passenden klinischen Kontext verknüpfen. CMV-DNA im Blut belegt eine Infektion, beweist aber keine organinvasive Erkrankung. Bei Verdacht auf Kolitis, Pneumonitis, Enzephalitis oder Retinitis sind häufig Proben aus dem betroffenen Organ, eine Histopathologie oder eine organspezifische Untersuchung erforderlich. Die quantitative PCR aus Plasma oder Vollblut ist Standard für das Monitoring von Transplantationspatienten, die Therapieschwelle muss jedoch lokal validiert sein, da Analyseplattform, Probenmaterial, Risikoprofil und Viruskinetik die Interpretation beeinflussen.

Therapie der ersten Wahl bei CMV-Erkrankung des Erwachsenen ist orales Valganciclovir bei leichter bis mittelschwerer Erkrankung mit gesicherter Resorption bzw. intravenöses Ganciclovir bei schwerer, lebensbedrohlicher oder gastrointestinaler Erkrankung. Die Dosierung richtet sich nach der Nierenfunktion, die Verlaufskontrolle erfolgt mit Blutbild, Kreatinin und CMV-DNA. Foscarnet wird vor allem eingesetzt, wenn Ganciclovir nicht gegeben werden kann oder eine relevante Resistenz vorliegt, ist jedoch mit einem erheblichen Risiko für Nierenschädigung und Elektrolytstörungen verbunden. Maribavir ist eine Alternative bei refraktärer oder resistenter CMV-Infektion nach Transplantation, darf aber nicht zusammen mit Ganciclovir angewendet werden und sollte bei Retinitis und Enzephalitis wegen unzureichender Gewebepenetration vermieden werden. Letermovir wird hauptsächlich zur Prophylaxe eingesetzt, insbesondere nach allogener Stammzelltransplantation, und ist keine Routinetherapie der manifesten CMV-Erkrankung.

Die konnatale CMV-Infektion wird mittels PCR aus Urin oder Speichel innerhalb von 21 Tagen nach der Geburt diagnostiziert. Eine positive Speichel-PCR ist im Urin zu bestätigen. Symptomatische Neugeborene mit ZNS-Beteiligung und in der Regel auch Kinder mit isolierter sensorineuraler Schwerhörigkeit sollten zügig im Hinblick auf eine sechsmonatige Valganciclovir-Therapie beurteilt werden. Bei primärer mütterlicher CMV-Infektion um den Konzeptionszeitpunkt oder im ersten Trimenon kann hochdosiertes Valaciclovir die vertikale Transmission verringern, das Management muss jedoch an einem Zentrum für Fetalmedizin erfolgen, und die schwedische Praxis kann vom europäischen Expertenkonsens abweichen.

Hintergrund und Epidemiologie

CMV ist das humane Herpesvirus 5, ein behülltes doppelsträngiges DNA-Virus aus der Familie der Herpesviridae. Nach der Primärinfektion etabliert sich eine lebenslange Latenz, vorwiegend in myeloischen Zelllinien. Eine Reaktivierung kann bei T-Zell-Defekten, ausgeprägter Immunsuppression oder kritischer Erkrankung auftreten. Eine Reinfektion mit einem anderen CMV-Stamm ist trotz vorhandener Antikörper möglich.

Weltweit wird geschätzt, dass 83 Prozent der Bevölkerung CMV-IgG aufweisen. Die Seroprävalenz liegt bei Frauen im gebärfähigen Alter bei etwa 86 Prozent, variiert jedoch von etwa 66 Prozent in Europa bis etwa 90 Prozent im östlichen Mittelmeerraum [1]. Die Übertragung erfolgt durch engen Kontakt mit Speichel, Urin, Genitalsekret, Muttermilch und Blut sowie durch Transplantation oder transplazentare Übertragung.

Bei Immungesunden verläuft die Primärinfektion meist asymptomatisch. Eine symptomatische Infektion äußert sich gewöhnlich als mononukleoseähnliches Krankheitsbild mit Fieber, Müdigkeit, Lymphozytose, atypischen Lymphozyten und Transaminasenerhöhung. Im Unterschied zur Epstein-Barr-Virus-Infektion sind ausgeprägte Pharyngitis und zervikale Lymphadenopathie weniger typisch. Schwere gewebeinvasive Erkrankungen treten vor allem bei Patienten mit eingeschränkter zellulärer Immunität auf [2].

Klinisch wichtige Risikogruppen

• Empfänger solider Organe, insbesondere CMV-seronegative Empfänger eines Organs von einem seropositiven Spender, bezeichnet als D+/R−.
• Empfänger einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation, insbesondere bei Graft-versus-Host-Erkrankung, Kortikosteroidtherapie, T-Zell-Depletion oder verzögerter Immunrekonstitution.
• Personen mit fortgeschrittener HIV-Infektion, vor allem bei CD4-Zahlen unter 50 Zellen/µL.
• Patienten unter T-Zell-engagierenden Therapien, beispielsweise CAR-T-Zellen oder bispezifischen Antikörpern.
• Feten und Neugeborene.
• Extrem unreife Frühgeborene und Kinder mit sehr niedrigem Geburtsgewicht, die über die Muttermilch CMV exponiert sind.
• Patienten unter intensiver immunsuppressiver Therapie wegen Autoimmun- oder entzündlicher Erkrankungen.
• Ältere oder schwer kranke Patienten, bei denen Immunseneszenz und kritische Erkrankung zur Reaktivierung beitragen können.

Infektion, DNAämie und Erkrankung

Die Begriffe sollten auseinandergehalten werden, da sie die Therapie bestimmen:

Einzelne niedrig positive PCR-Ergebnisse können vorübergehende sogenannte Blips sein und müssen keine fortbestehende produktive Infektion bedeuten. Bei Transplantierten ist das Ergebnis zusammen mit Verlauf, Therapie, Immunsuppression und Klinik zu bewerten [3].

Pathophysiologie

CMV besitzt ein breites Zellspektrum und kann Epithel, Endothel, Fibroblasten, Leukozyten und Parenchymzellen infizieren. Die ausgeprägte immunmodulatorische Fähigkeit des Virus hemmt Antigenpräsentation, Interferon-Signalwege, NK-Zell-Funktion und T-Zell-Antworten. Die Kontrolle von latentem und replizierendem CMV hängt daher stark von funktionsfähigen CMV-spezifischen CD4-positiven und CD8-positiven T-Lymphozyten ab.

Bei Transplantation kann CMV aus der latenten Infektion des Empfängers, aus dem transplantierten Organ oder seltener aus Blutprodukten stammen. D+/R− bedeutet eine Primärinfektion bei einem Empfänger ohne vorbestehende Immunität und ist mit hohem Risiko verbunden. Bei einem seropositiven Empfänger, R+, überwiegen Reaktivierung oder Reinfektion.

CMV verursacht sowohl direkte Effekte, etwa Knochenmarksuppression, Pneumonitis, Kolitis und Retinitis, als auch indirekte Effekte durch Immunmodulation. Zu den indirekten Effekten zählen ein erhöhtes Risiko für andere opportunistische Infektionen, Transplantatdysfunktion und möglicherweise Abstoßung.

In der Schwangerschaft kann das Virus nach Primärinfektion, Reaktivierung oder Reinfektion die Plazenta passieren. Das Transmissionsrisiko steigt mit dem Gestationsalter, das Risiko einer schweren neurologischen Schädigung des Feten ist jedoch bei einer Infektion um den Konzeptionszeitpunkt oder im ersten Trimenon eindeutig am größten. CMV kann während der Fetalentwicklung Plazentafunktion, neuronale Migration, Hörsystem und andere Organe beeinträchtigen.

Klinisches Bild

Immungesunde Erwachsene

Eine primäre CMV-Infektion kann Folgendes verursachen:

• Protrahiertes Fieber.
• Ausgeprägte Müdigkeit und Krankheitsgefühl.
• Myalgien und Kopfschmerzen.
• Atypische Lymphozytose.
• Mäßige Transaminasenerhöhung.
• Splenomegalie, seltener Lymphadenopathie.
• Negativer Test auf heterophile Antikörper bei mononukleoseähnlicher Erkrankung.

Der Verlauf ist in der Regel selbstlimitierend. Das Fieber kann mehrere Wochen anhalten, die Müdigkeit länger. Eine schwere CMV-Erkrankung bei scheinbar Immungesunden ist selten, beschrieben sind jedoch Kolitis, Meningoenzephalitis, Myelitis, Pneumonitis, Uveitis, hämolytische Anämie, Thrombozytopenie und thrombotische Komplikationen [4]. Ein solcher Verlauf sollte eine erneute Abklärung hinsichtlich eines möglichen Immundefekts, einer Malignität, HIV, Arzneimittelwirkungen und chronisch-entzündlicher Darmerkrankung veranlassen.

Transplantationspatienten und andere Immunsupprimierte

CMV kann unspezifische systemische Symptome oder eine organinvasive Erkrankung verursachen. Ein wahrscheinliches CMV-Syndrom nach solider Organtransplantation erfordert den Nachweis von CMV im Blut mittels Nukleinsäureanalyse, Antigenämie oder Kultur innerhalb einer Woche ab Symptombeginn sowie mindestens zwei der folgenden Kriterien [3]:

• Fieber ≥ 38 °C über mindestens zwei Tage ohne andere Erklärung.
• Neues oder verstärktes Krankheitsgefühl oder Müdigkeit.
• Leukopenie oder Neutropenie.
• ≥ 5 % atypische Lymphozyten.
• Thrombozytopenie.
• ALT oder AST über dem 2-Fachen der oberen Referenzgrenze (gilt nicht für Lebertransplantierte).

Der Begriff wird nach hämatopoetischer Stammzelltransplantation nicht verwendet.

Häufige Organmanifestationen sind:

Der internationale Konsens empfiehlt eine risikostratifizierte Prävention, eine standardisierte quantitative PCR und eine frühe Diagnostik der Organerkrankung [5].

Gastrointestinale CMV-Erkrankung

Die CMV-Ösophagitis verursacht Odynophagie und Ulzerationen. CMV-Gastritis und -Enterokolitis können Bauchschmerzen, Diarrhö, Fieber, Gewichtsverlust und gastrointestinale Blutungen verursachen. Die Koloskopie kann Ödem, Erythem, Erosionen oder tiefe Ulzerationen zeigen, die Befunde sind jedoch nicht spezifisch.

Die Erkrankung tritt bei Transplantation, fortgeschrittener HIV-Infektion, hochdosierter Kortikosteroidtherapie und schwerer chronisch-entzündlicher Darmerkrankung auf. Die Blut-PCR kann trotz gewebeinvasiver Darmerkrankung negativ sein. Die Gewebediagnostik ist daher wichtig, wenn das Ergebnis die Immunsuppression oder die antivirale Therapie beeinflusst [6,7].

CMV-Retinitis

Die CMV-Retinitis ist ein akut visusbedrohender Zustand. Die Symptome können diskret sein, insbesondere bei peripherer Retinitis. Typische Befunde sind eine nekrotisierende Retinitis mit retinalen Blutungen, oft als granuläre oder hämorrhagische Retinitis mit relativ geringer Vitritis beschrieben. Unbehandelt kann die Erkrankung in Richtung Makula oder Sehnerv fortschreiten und eine Netzhautablösung sowie einen bleibenden Visusverlust verursachen.

Bei HIV ist das Risiko bei CD4-Zahlen unter 50 Zellen/µL am größten. Eine Retinitis tritt auch nach Transplantation und bei anderen ausgeprägten T-Zell-Defekten auf. Die Diagnose ist in erster Linie ophthalmoskopisch. Die PCR aus Augenflüssigkeit wird bei atypischem Befund oder differenzialdiagnostischer Unsicherheit eingesetzt [8].

Konnatale CMV-Infektion

Die meisten Kinder mit konnataler CMV-Infektion sind bei Geburt klinisch asymptomatisch. Symptome können umfassen:

• Petechien oder Purpura.
• Ikterus und konjugierte Hyperbilirubinämie.
• Hepatosplenomegalie.
• Thrombozytopenie.
• Mikrozephalie.
• Intrauterine Wachstumsrestriktion.
• Muskelhypotonie, Krampfanfälle oder andere neurologische Auffälligkeiten.
• Sensorineurale Schwerhörigkeit.
• Chorioretinitis.
• Periventrikuläre Verkalkungen, Ventrikulomegalie, Zysten, Veränderungen der weißen Substanz oder kortikale Entwicklungsstörungen.

Die weltweite Prävalenz wird auf etwa 0,64 Prozent aller Geborenen geschätzt. Etwa 17 bis 20 Prozent der infizierten Kinder entwickeln schwerwiegende Langzeitfolgen. Symptomatische Kinder haben ein deutlich höheres Risiko für Hörverlust und neurologische Entwicklungsstörungen, doch auch bei Geburt symptomfreie Kinder können eine späte oder progrediente Schwerhörigkeit entwickeln [9].

Abklärung und Diagnostik

Erstbeurteilung

Die Abklärung soll drei Fragen beantworten:

1. Gehört der Patient zu einer Risikogruppe, in der CMV wahrscheinlich eine Erkrankung verursachen kann?
2. Liegt eine aktive CMV-Infektion vor?
3. Erklärt CMV die Symptome des Patienten, oder handelt es sich um einen Nebenbefund?

Die Anamnese sollte Transplantationsart und -datum, Serostatus von Spender und Empfänger, immunsuppressive Medikation, Abstoßungstherapie, Graft-versus-Host-Erkrankung, HIV-Status, CD4-Zahl, Schwangerschaft, Frühgeburtlichkeit, frühere CMV-Prophylaxe und frühere antivirale Exposition umfassen.

Die Basisdiagnostik bei Verdacht auf klinisch relevante CMV-Infektion umfasst in der Regel Blutbild mit Differenzialblutbild, Kreatinin, Elektrolyte, Bilirubin, ALT, AST und AP. Bei Immunsupprimierten wird eine quantitative CMV-PCR aus Plasma oder Vollblut bestimmt.

flowchart TD
A["Verdacht auf klinisch<br>relevante CMV-Infektion<br>bei Risikopatient"] --> B["Quantitative CMV-PCR im Blut,<br>Blutbild, Kreatinin<br>und Leberwerte"]
B --> C["Symptome oder Befunde<br>eines bestimmten Organs?"]
C -->|Nein| E["Präemptive Therapie bei<br>DNAämie über lokaler Schwelle<br>oder deutlichem Anstieg"]
C -->|Ja| D["Gezielte Organdiagnostik:<br>Biopsie, BAL, Funduskopie<br>oder Liquor"]
D --> H["CMV-Organerkrankung<br>wahrscheinlich oder gesichert?"]
H -->|Nein| I["Andere Ursachen<br>abklären"]
H -->|Ja| J["Valganciclovir oder<br>intravenöses Ganciclovir;<br>Immunsuppression reduzieren"]
E --> K["Wöchentlich CMV-PCR,<br>Blutbild und Kreatinin"]
J --> K
K --> L["Persistierende oder steigende<br>DNAämie oder ausbleibende<br>Besserung nach 2 Wochen?"]
L -->|Nein| M["Behandeln bis symptomfrei<br>und CMV-DNA unter<br>der Quantifizierungsgrenze<br>in 1–2 Proben"]
L -->|Ja| N["Dosis, Resorption und<br>Immunsuppression prüfen;<br>Resistenztestung"]

Vereinfachtes Vorgehen bei Verdacht auf klinisch relevante CMV-Infektion bei Immunsupprimierten. Die Blut-PCR belegt eine Infektion, beweist aber keine Organerkrankung, und eine lokale Organerkrankung kann ohne messbare DNAämie vorliegen. Die Schwelle für die präemptive Therapie ist lokal festgelegt und an Transplantationsart und Analyseplattform gebunden [3,5].

Quantitative CMV-PCR

Die quantitative Nukleinsäureanalyse ist Standard für Diagnostik und Monitoring der CMV-DNAämie. Ergebnisse sollten in IU/mL angegeben und mit demselben Probenmaterial und derselben Analysemethode verfolgt werden. Plasma und Vollblut sind nicht direkt vergleichbar. Ein Wechsel des Labors oder der Plattform kann scheinbare Änderungen der Viruslast ergeben.

Es gibt keine universelle Therapieschwelle. Analytische Variation, Probentyp, Patientenpopulation und immunologisches Risiko führen dazu, dass internationale Einheiten Unterschiede zwischen den Methoden nicht vollständig beseitigen [6]. Eine Änderung um weniger als etwa 0,5 log10 IU/mL bei niedriger Viruslast kann im Bereich der Methodenvariation liegen und ist vorsichtig zu interpretieren. Anstiegsgeschwindigkeit und Verdopplungszeit der Viruslast können wichtiger sein als ein einzelner niedriger Wert.

Bei Hochrisikopatienten sind wiederholte Proben in kurzen Abständen zu entnehmen. Bei präemptiver Strategie nach Transplantation werden während der Risikophase häufig wöchentliche Proben entnommen. Die lokale Therapieschwelle sollte dokumentiert und an Transplantationsart und Analyseplattform gebunden sein.

Serologie

Immungesunde Erwachsene

CMV-IgG zeigt eine frühere Exposition, aber keine aktuelle Erkrankung an. CMV-IgM kann den Verdacht auf eine Primärinfektion stützen, kann jedoch lange persistieren, bei Reaktivierung auftreten und mit anderen Zuständen kreuzreagieren. Die Serokonversion von negativem zu positivem IgG ist der sicherste serologische Nachweis einer Primärinfektion.

Bei einem immungesunden Patienten mit typischer mononukleoseähnlicher Erkrankung kann die Serologie ausreichen. Eine PCR aus dem Blut ist bei mildem Verlauf selten erforderlich.

Schwangere

Eine primäre mütterliche Infektion wird am sichersten durch eine dokumentierte IgG-Serokonversion diagnostiziert. Bei positivem IgM und IgG ist die IgG-Avidität zu bestimmen. Eine hohe Avidität früh in der Schwangerschaft spricht stark gegen eine Infektion in den letzten drei Monaten, während eine niedrige Avidität eine kürzlich erfolgte Primärinfektion stützt. IgM allein darf nicht zur zeitlichen Einordnung oder für Entscheidungen über eine invasive Pränataldiagnostik herangezogen werden [9,10].

Die schwedische Routine-Screeningpraxis kann vom europäischen Konsens von 2024 abweichen, der eine frühe Serologie befürwortet. Wird kein routinemäßiges Screening durchgeführt, sollte eine Testung zumindest bei mononukleoseähnlicher Erkrankung, ungeklärter Hepatitis oder Ultraschallbefunden mit Verdacht auf fetale Infektion erwogen werden.

Organinvasive Erkrankung

Eine CMV-DNAämie beweist nicht, dass ein bestimmtes Organ infiziert ist. Umgekehrt kann eine lokale Organerkrankung ohne messbare DNAämie vorliegen.

Gastrointestinale Erkrankung

Eine Endoskopie mit multiplen Biopsien aus Ulkusrändern und anderer auffälliger Schleimhaut wird empfohlen, wenn die Diagnose unsicher ist oder Bedeutung für die Immunsuppression hat. Die Histologie kann zytomegale Zellen und intranukleäre Einschlusskörperchen zeigen. Die Immunhistochemie erhöht die Sensitivität. Die PCR aus Gewebe ist sensitiv, kann jedoch geringe Virusmengen nachweisen, die keiner Erkrankung entsprechen.

Pneumonitis

Die Abklärung erfolgt mit CT-Thorax und bronchoalveolärer Lavage. Gleichzeitig sind Bakterien, Pilze, Pneumocystis jirovecii und andere Viren zu untersuchen. Eine negative CMV-PCR in der Lavage hat einen hohen negativen prädiktiven Wert, ein niedrig positiver Wert kann jedoch eine Virusausscheidung darstellen. Nach allogener Stammzelltransplantation wurden mindestens 3,0 log10 IU/mL in der Lavage als Hinweis auf eine wahrscheinliche CMV-Pneumonitis vorgeschlagen, dieser Grenzwert ist jedoch nicht allgemeingültig und nicht für alle Patientengruppen validiert [3].

Retinitis

Eine notfallmäßige augenärztliche Beurteilung ist entscheidend. Die Diagnose stützt sich in der Regel auf typische Fundusbefunde. Die PCR aus Kammerwasser oder Glaskörper ist besonders wertvoll bei atypischen Läsionen und zur Abgrenzung von CMV gegenüber Herpes-simplex-Virus, Varizella-Zoster-Virus und Toxoplasma [8].

ZNS-Erkrankung

Der Liquor wird mit CMV-PCR, Zellzahl, Protein, Glukose und breiter mikrobiologischer Diagnostik untersucht. Ein MRT von Gehirn oder Rückenmark wird je nach Syndrom gewählt. Eine negative Blut-PCR schließt eine lokale ZNS-Erkrankung nicht aus.

Diagnostik in der Schwangerschaft

Die CMV-PCR aus Fruchtwasser ist die Referenzmethode der Pränataldiagnostik. Eine Amniozentese sollte erst erfolgen, wenn seit der mütterlichen Infektion ausreichend Zeit vergangen ist. Der europäische Konsens gibt an, dass eine Probe ab der 17. Schwangerschaftswoche zuverlässig sein kann, sofern seit der Infektion mindestens acht Wochen vergangen sind. Viele Kliniken verwenden weiterhin die 21. Schwangerschaftswoche oder später und ein Intervall von mindestens sechs bis acht Wochen [9].

Bei bestätigter fetaler Infektion erfolgen wiederholte gezielte Ultraschalluntersuchungen und in der Regel ein fetales MRT im dritten Trimenon. Schwere zerebrale Auffälligkeiten sind prognostisch stark ungünstig. Ein unauffälliger Ultraschall und ein unauffälliges MRT bedeuten ein sehr geringes Risiko für mittelschwere oder schwere neurologische Schäden, schließen jedoch eine sensorineurale Schwerhörigkeit nicht aus.

flowchart TD
A["Schwangere mit Verdacht<br>auf CMV-Infektion"] --> B["CMV-IgG und CMV-IgM"]
B --> C["Dokumentierte<br>IgG-Serokonversion?"]
C -->|Nein| D["Sowohl IgG als auch<br>IgM positiv?"]
D -->|Ja| E["Niedrige IgG-Avidität?"]
D -->|Nein| N["Spricht gegen kürzliche<br>Primärinfektion"]
E -->|Nein| F["Hohe Avidität früh in der<br>Schwangerschaft spricht gegen<br>Infektion in den letzten<br>drei Monaten"]
C -->|Ja| P["Primäre mütterliche<br>Infektion"]
E -->|Ja| P
P --> G["Infektion um den<br>Konzeptionszeitpunkt oder<br>im ersten Trimenon?"]
G -->|Ja| H["Valaciclovir 2 g × 4<br>bis zur Amniozentese,<br>nach Rücksprache mit<br>Zentrum für Fetalmedizin"]
G -->|Nein| I["CMV-PCR im Fruchtwasser<br>ab Woche 17 und mindestens<br>8 Wochen nach Infektion"]
H --> I
I --> K["Fetale Infektion nachgewiesen?"]
K -->|Ja| L["Wiederholte gezielte<br>Ultraschalluntersuchungen und<br>fetales MRT im dritten Trimenon"]
K -->|Nein| M["Weiteres Vorgehen<br>gemäß Zentrum für<br>Fetalmedizin"]

Serologische und pränatale Abklärung bei Verdacht auf primäre CMV-Infektion in der Schwangerschaft. IgM allein darf nicht zur zeitlichen Einordnung herangezogen werden. Der Zeitpunkt der Amniozentese folgt dem europäischen Konsens; viele Kliniken warten bis zur 21. Schwangerschaftswoche oder später, und die schwedische Praxis kann abweichen. Valaciclovir wird nur nach Rücksprache mit einem regionalen Zentrum für Fetalmedizin gegeben [9,11].

Diagnostik bei Neugeborenen

Eine konnatale CMV-Infektion ist in einer Probe nachzuweisen, die innerhalb von 21 Tagen nach der Geburt entnommen wurde. Danach lässt sich eine konnatale nicht sicher von einer postnatal erworbenen Infektion unterscheiden.

• Die PCR aus Urin ist die diagnostische Referenzmethode.
• Die Speichel-PCR ist einfach und sensitiv, ein positives Ergebnis ist jedoch durch eine Urin-PCR zu bestätigen.
• Speichelproben sollten nicht unmittelbar nach dem Stillen entnommen werden, da kürzliches Stillen ein falsch positives Ergebnis verursachen kann.
• Die PCR aus getrockneten Blutproben kann retrospektiv eingesetzt werden, eine negative Probe schließt eine konnatale CMV-Infektion jedoch nicht aus.
• IgM hat eine unzureichende Sensitivität.
• Ein positives IgG beim Neugeborenen kann mütterliche Antikörper widerspiegeln und bestätigt keine Infektion [9,11].

Nach bestätigter Infektion erfolgen Körper- und Kopfmaße, vollständiger körperlicher Status einschließlich Neurologie, Blutbild, Bilirubin, Leber- und Nierenwerte, diagnostische Hörprüfung, Funduskopie sowie Schädelsonografie. Ein MRT wird bei Symptomen, Hörminderung, Chorioretinitis oder pathologischem Ultraschall empfohlen.

Differenzialdiagnosen

Mononukleoseähnliche Erkrankung

• Epstein-Barr-Virus.
• Akute HIV-Infektion.
• Toxoplasmose.
• HHV-6.
• Virushepatitis.
• Arzneimittelreaktion.
• Hämatologische Malignität.

Fieber und Zytopenien bei Immunsupprimierten

• Bakterielle Sepsis.
• Epstein-Barr-Virus und posttransplantationelle lymphoproliferative Erkrankung.
• HHV-6.
• Adenovirus.
• Parvovirus B19.
• Arzneimitteltoxizität, insbesondere Mycophenolat, Trimethoprim-Sulfamethoxazol und Ganciclovir.
• Hämophagozytische Lymphohistiozytose.
• Graft-versus-Host-Erkrankung.
• Abstoßung oder Rezidiv der Grunderkrankung.

Diarrhö und Kolitis

• Clostridioides difficile.
• Norovirus, Adenovirus und andere enterische Viren.
• Bakterielle Enteritis.
• Parasiten.
• Mycophenolat-induzierte Kolitis.
• Graft-versus-Host-Erkrankung.
• Chronisch-entzündliche Darmerkrankung.
• Ischämische Kolitis.

Pneumonitis

• Pneumocystis jirovecii.
• Aspergillus und andere Schimmelpilze.
• Bakterielle Pneumonie.
• Respiratorische Viren.
• Toxoplasma.
• Arzneimittelinduzierte Pneumonitis.
• Lungenödem, alveoläre Hämorrhagie oder idiopathisches Pneumoniesyndrom.

Retinitis

• Akute retinale Nekrose durch Herpes-simplex-Virus oder Varizella-Zoster-Virus.
• Progressive äußere retinale Nekrose.
• Toxoplasmose-Retinochoroiditis.
• Syphilis.
• Intraokuläres Lymphom.
• HIV-Retinopathie.

Konnatale Infektion

• Toxoplasmose.
• Röteln.
• Syphilis.
• Herpes-simplex-Virus.
• Varizella-Zoster-Virus.
• Zikavirus.
• Genetische Mikrozephalie-Syndrome.
• Stoffwechselerkrankungen.

Therapie

Immungesunde

Eine unkomplizierte Primärinfektion wird symptomatisch behandelt. Eine antivirale Therapie wird nicht routinemäßig empfohlen, da die Spontanheilung die Regel ist und kontrollierte Evidenz für einen klinischen Nutzen fehlt.

Bei lebensbedrohlicher oder organinvasiver Erkrankung kann Ganciclovir oder Valganciclovir nach infektiologischer Konsultation erwogen werden. Gleichzeitig ist nach einem verborgenen Immundefekt zu suchen. Eine CMV-Reaktivierung bei Intensivpatienten ist mit längerer Liegedauer und höherer Mortalität assoziiert, die Kausalität ist jedoch unklar, und eine routinemäßige Therapie allein aufgrund einer DNAämie kann nicht empfohlen werden [25].

Antivirale Arzneimittel

Alle nachfolgenden Dosierungen beziehen sich auf Erwachsene mit normaler Nierenfunktion, sofern nicht anders angegeben. Ganciclovir, Valganciclovir, Foscarnet und Cidofovir müssen an die Nierenfunktion angepasst werden. Fachinformation, lokale Behandlungsprotokolle und klinische Pharmakologen sollten bei eingeschränkter Nierenfunktion, Dialyse oder kontinuierlicher Nierenersatztherapie hinzugezogen werden.

Initialtherapie der CMV-Erkrankung bei Erwachsenen

Valganciclovir 900 mg zweimal täglich ist Mittel der ersten Wahl bei leichter bis mittelschwerer Erkrankung eines klinisch stabilen Patienten mit gesicherter Resorption. Intravenöses Ganciclovir 5 mg/kg alle 12 Stunden wird empfohlen bei:

• Lebensbedrohlicher oder rasch progredienter Erkrankung.
• Schwerer Pneumonitis oder ZNS-Erkrankung.
• Ausgeprägter gastrointestinaler Erkrankung oder unsicherer Resorption.
• Sehr hoher Viruslast.
• Kritischer Erkrankung.
• Initialtherapie einer visusbedrohenden Retinitis, oft zusammen mit lokaler Therapie.

Die Umstellung von intravenösem Ganciclovir auf Valganciclovir kann erfolgen, sobald der Patient stabilisiert ist und die Resorption als zuverlässig eingeschätzt wird.

Die CMV-DNA wird in der Regel wöchentlich kontrolliert. Klinische Besserung und virologischer Rückgang sind schrittweise zu erwarten. Die Behandlung erfolgt, bis die Symptome abgeklungen sind und die CMV-DNA in einer oder zwei Proben im Abstand von mindestens etwa einer Woche unter der Quantifizierungsgrenze des Tests liegt. Die Mindestbehandlungsdauer beträgt in der Regel zwei Wochen, eine organinvasive Erkrankung erfordert jedoch häufig eine längere Therapie [2,5].

Die Immunsuppression ist zu reduzieren, sofern dies ohne inakzeptables Risiko für Abstoßung oder Graft-versus-Host-Erkrankung möglich ist. Insbesondere Kortikosteroide und Mycophenolat sind zu überprüfen, Änderungen müssen jedoch mit dem zuständigen Transplantationszentrum abgestimmt werden.

Nebenwirkungen und Monitoring

Ganciclovir und Valganciclovir können Neutropenie, Leukopenie, Anämie und Thrombozytopenie verursachen. Das Blutbild wird während der Induktionstherapie mindestens wöchentlich kontrolliert. Die Nierenfunktion bestimmt die Dosierung. Bei Neutropenie sollten auch andere knochenmarktoxische Arzneimittel überprüft werden. Eine kurzzeitige Gabe von G-CSF kann erwogen werden, um eine effektive antivirale Therapie zu ermöglichen.

Foscarnet kann akute Nierenschädigung, Hypokalzämie, Hypomagnesiämie, Hypokaliämie, Hyperphosphatämie oder Hypophosphatämie sowie genitale Ulzerationen verursachen. Kreatinin, Calcium, Magnesium, Kalium und Phosphat werden engmaschig kontrolliert, initial oft täglich.

Cidofovir hat eine erhebliche tubuläre Nephrotoxizität und wird zurückhaltend eingesetzt. Kreatinin und Urinprotein werden vor jeder Dosis kontrolliert. Eine gleichzeitige nephrotoxische Therapie sollte vermieden werden.

Refraktäre und resistente CMV-Infektion

Eine refraktäre CMV-Infektion ist definiert als persistierende oder steigende DNAämie nach mindestens zwei Wochen korrekt dosierter Therapie. Ein Anstieg um mehr als 1 log10 spricht deutlich für eine virologische Refraktärität. Eine fehlende klinische Besserung einer gesicherten Organerkrankung nach zwei Wochen erfüllt die entsprechende klinische Definition [3].

Zunächst zu prüfen:

• Adhärenz.
• Valganciclovir-Dosis im Verhältnis zur aktuellen Nierenfunktion.
• Gastrointestinale Resorption.
• Arzneimittelinteraktionen.
• Ob die Immunsuppression reduziert werden kann.
• Ob die Symptome tatsächlich durch CMV verursacht werden.
• Ob die Blut-PCR die lokale Organerkrankung widerspiegelt.

Eine genotypische Resistenztestung wird angefordert, wenn die Viruslast ausreicht. UL97-Mutationen verursachen in der Regel eine Ganciclovir-Resistenz. UL54-Mutationen können eine Resistenz oder Kreuzresistenz gegen Ganciclovir, Cidofovir und Foscarnet verursachen. UL56-Mutationen sind mit einer Letermovir-Resistenz assoziiert. Eine Maribavir-Resistenz wird vorwiegend durch Mutationen in UL97 verursacht [3,24].

Maribavir 400 mg zweimal täglich ist eine wichtige Alternative bei refraktärer oder resistenter CMV-Infektion nach Transplantation. In der SOLSTICE-Studie wurde eine bestätigte Clearance der CMV-DNAämie nach acht Wochen bei 55,7 Prozent unter Maribavir gegenüber 23,9 Prozent unter vom Prüfarzt gewählter Therapie erreicht. Maribavir verursachte weniger Neutropenie als Ganciclovir oder Valganciclovir und weniger akute Nierenschädigung als Foscarnet [23]. Dysgeusie ist häufig. Die Konzentration von Tacrolimus und anderen Immunsuppressiva kann ansteigen und ist zu überwachen.

Maribavir darf nicht mit Ganciclovir oder Valganciclovir kombiniert werden, da die Hemmung von UL97 der Aktivierung von Ganciclovir entgegenwirkt. Maribavir sollte bei CMV-Retinitis oder -Enzephalitis nicht gewählt werden, da die Penetration in Auge und ZNS unzureichend ist.

Foscarnet bleibt eine zentrale Alternative bei hochgradiger Ganciclovir-Resistenz, schwerer Erkrankung, sehr hoher Viruslast oder bei Retinitis und Enzephalitis, wenn Maribavir ungeeignet ist. Letermovir kann in besonderen Fällen als Sekundärprophylaxe oder Salvage-Therapie eingesetzt werden, die Evidenz für die manifeste Erkrankung ist jedoch begrenzt und die Resistenzbarriere relativ niedrig [24].

CMV-Retinitis

Die CMV-Retinitis erfordert eine sofortige Zusammenarbeit zwischen Augenarzt, Infektiologen und zuständigem Facharzt. Die systemische Induktionstherapie erfolgt mit Valganciclovir oder intravenösem Ganciclovir. Bei Läsionen nahe der Makula oder dem Sehnerv, ausgedehnter Erkrankung oder langsamer systemischer Wirkung wird die Behandlung häufig durch intravitreales Ganciclovir oder Foscarnet gemäß dem Protokoll der Augenklinik ergänzt.

Bei Menschen mit HIV ist eine effektive antiretrovirale Therapie einzuleiten oder zu optimieren. Während der Immunrekonstitution kann eine Immunrekonstitutionsuveitis auftreten. Regelmäßige Funduskopien sind erforderlich, bis die Läsionen inaktiv sind und sich die Immunität erholt hat [8].

CMV in der Schwangerschaft

Bei bestätigter primärer CMV-Infektion um den Konzeptionszeitpunkt oder im ersten Trimenon empfiehlt der europäische Konsens Valaciclovir 2 g viermal täglich, insgesamt 8 g pro Tag, so früh wie möglich und bis zur Amniozentese [9]. In einer randomisierten Studie war die Fruchtwasser-PCR bei 11 Prozent unter Valaciclovir und bei 30 Prozent unter Placebo positiv [11].

Es handelt sich um eine Hochdosistherapie, die von fetalmedizinischer und infektiologischer Expertise geführt werden muss. Das Kreatinin sollte vor und während der Therapie kontrolliert und eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr sichergestellt werden. Akute Nierenschädigungen wurden berichtet. Schwedische Empfehlungen, Arzneimittelverfügbarkeit und zugelassene Indikation können vom europäischen Konsens abweichen, weshalb die Therapie nicht ohne Rücksprache mit einem regionalen Zentrum für Fetalmedizin begonnen werden sollte.

CMV-Hyperimmunglobulin wird nicht routinemäßig empfohlen. Eine größere randomisierte Studie zeigte gegenüber Placebo keine Verringerung der konnatalen Infektion oder des perinatalen Todes [12]. Eine frühere randomisierte Studie zeigte ebenfalls keinen statistisch gesicherten Effekt [13].

Konnatale CMV-Infektion bei Neugeborenen

Die Behandlung ist zügig einzuleiten, möglichst vor dem Alter von einem Monat. Eindeutige Behandlungsindikationen sind eine mittelschwere oder schwere symptomatische Infektion, insbesondere bei:

• Mikrozephalie oder neurologischen Symptomen.
• Pathologischer zerebraler Bildgebung.
• Chorioretinitis.
• Sensorineuraler Schwerhörigkeit.
• Ausgeprägter Thrombozytopenie oder klinisch relevanter Hepatitis.
• Multiorganerkrankung.

Valganciclovir wird mit 16 mg/kg oral alle 12 Stunden über sechs Monate gegeben. Intravenöses Ganciclovir 6 mg/kg alle 12 Stunden wird bei kritischer Erkrankung eingesetzt oder wenn eine enterale Therapie nicht möglich ist.

Sechs Wochen intravenöses Ganciclovir verringerten bei symptomatischen Kindern mit ZNS-Beteiligung das Risiko einer Verschlechterung des Hörvermögens, eine Neutropenie Grad 3 oder 4 trat jedoch bei 63 Prozent auf [14]. In einer späteren Studie führte eine sechsmonatige Valganciclovir-Therapie nach sechs Monaten nicht zu einem besseren Hörvermögen als eine sechswöchige Therapie, erbrachte jedoch mäßige Vorteile für Hörvermögen und Sprachentwicklung im Alter von 12 bis 24 Monaten [15].

Der europäische Konsens empfiehlt eine Behandlung auch bei isolierter sensorineuraler Schwerhörigkeit [9]. Die Evidenz ist schwächer als bei ausgeprägter symptomatischer Erkrankung, weshalb die Entscheidung individuell zu treffen ist. Asymptomatische Kinder mit normalem Hörvermögen und unauffälliger Abklärung werden nicht routinemäßig behandelt.

Während der Behandlung werden Blutbild, Kreatinin und Leberwerte im ersten Monat mindestens alle zwei Wochen und danach in der Regel monatlich kontrolliert. Die Dosis wird an das aktuelle Gewicht und die Nierenfunktion angepasst. Bei ausgeprägter Neutropenie erfolgt eine Therapiepause oder Dosismodifikation, und G-CSF kann erwogen werden.

Postnatal erworbene CMV-Infektion bei Frühgeborenen

Die postnatale CMV-Infektion wird vorwiegend über die Muttermilch übertragen und kann bei sehr unreifen Frühgeborenen oder Kindern mit sehr niedrigem Geburtsgewicht ein sepsisähnliches Krankheitsbild, Pneumonitis, Hepatitis, Neutropenie und Thrombozytopenie verursachen. Die Diagnose erfordert einen CMV-Nachweis nach dem Alter von drei Wochen und möglichst eine negative Speichel- oder Urinprobe aus den ersten 21 Lebenstagen.

Eine asymptomatische Infektion wird nicht behandelt. Bei schwerer Erkrankung kann Ganciclovir 6 mg/kg intravenös alle 12 Stunden initial über mindestens zwei Wochen gegeben werden, mit Neubewertung von Klinik und Viruslast. Valganciclovir 16 mg/kg alle 12 Stunden kann erwogen werden, wenn das Kind stabil ist und eine enterale Therapie toleriert. Die Evidenz ist begrenzt, insbesondere vor der 32. Gestationswoche [16].

Prävention bei Transplantationspatienten

Prophylaxe und präemptive Therapie

Es werden zwei Hauptstrategien angewendet:

• Universelle Prophylaxe: Alle Patienten einer definierten Risikogruppe erhalten über einen festgelegten Zeitraum eine antivirale Therapie.
• Präemptive Therapie: Die CMV-PCR wird regelmäßig kontrolliert, und die Behandlung wird begonnen, wenn eine lokal definierte Schwelle oder ein deutlicher Anstieg der Viruslast erreicht wird.

Die Prophylaxe senkt das Risiko für CMV-Erkrankung und Tod nach solider Organtransplantation. In einem Cochrane-Review senkte die antivirale Prophylaxe die CMV-Erkrankung mit einem relativen Risiko von 0,42 und die Gesamtmortalität mit einem relativen Risiko von 0,63 im Vergleich zu Placebo oder keiner Behandlung [20]. Die präemptive Strategie führt zu einer geringeren Exposition gegenüber knochenmarktoxischen Arzneimitteln. Im Vergleich zur Prophylaxe scheint sie ein ähnliches Risiko für CMV-Erkrankung und Mortalität, aber mehr CMV-Infektionen sowie weniger Leukopenie und Neutropenie zu ergeben [21].

Die Wahl der Strategie richtet sich nach Organ, D/R-Serostatus, Immunsuppression und lokaler Kapazität für ein engmaschiges PCR-Monitoring. D+/R− nach Lungentransplantation oder ein anderes sehr hohes Risiko spricht in der Regel für eine Prophylaxe. R+ Nieren- und Lebertransplantierte können in manchen Programmen präemptiv behandelt werden.

Allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation

Aktuelle Empfehlungen der European Conference on Infections in Leukaemia (ECIL) umfassen quantitative PCR, Letermovir-Prophylaxe und ein risikoadaptiertes Management refraktärer oder resistenter Infektionen [17]. Die Letermovir-Prophylaxe wird CMV-seropositiven Empfängern gegeben und mit fortgesetztem PCR-Monitoring kombiniert. In der Zulassungsstudie entwickelten unter Letermovir 37,5 Prozent eine klinisch signifikante CMV-Infektion oder hatten fehlende Endpunktdaten, gegenüber 60,6 Prozent unter Placebo [18]. Eine systematische Übersicht älterer und neuerer Prophylaxestudien zeigte eine Verringerung von CMV-Infektion und CMV-Erkrankung, während der Mortalitätsvorteil vorwiegend der Letermovir-Studie zugeordnet werden konnte [19].

Solide Organtransplantation

Valganciclovir ist eine etablierte Prophylaxe, in der Regel 900 mg einmal täglich mit Anpassung an die Nierenfunktion. Die Dauer der Prophylaxe variiert zwischen Organen und Risikogruppen. Ein hohes Risiko erfordert häufig sechs Monate, während Lungentransplantierte bis zu zwölf Monate erhalten können.

Letermovir ist in bestimmten Gruppen eine Alternative. Bei D+/R−-Nierentransplantierten war Letermovir über 200 Tage Valganciclovir in der Prävention der CMV-Erkrankung bis Woche 52 nicht unterlegen, 10,4 bzw. 11,8 Prozent. Leukopenie oder Neutropenie traten bei 26 Prozent unter Letermovir und bei 64 Prozent unter Valganciclovir auf [22]. Verfügbarkeit und die in Schweden zugelassene Indikation sind zu prüfen.

Letermovir hat keine Aktivität gegen Herpes-simplex-Virus und Varizella-Zoster-Virus. Eine separate Prophylaxe, beispielsweise mit Aciclovir, kann daher erforderlich sein. Letermovir interagiert mit Ciclosporin, Tacrolimus, Sirolimus und mehreren Azol-Antimykotika. Spiegelbestimmungen und Dosisanpassungen sind häufig notwendig.

Die Tabelle fasst präventive Strategien nach Transplantation zusammen. Die Dosierungen beziehen sich auf Erwachsene mit normaler Nierenfunktion; Valganciclovir wird an die Nierenfunktion angepasst.

Verlaufskontrolle und Prognose

Nach Behandlung einer CMV-Erkrankung

Klinische Symptome, Organfunktion, Blutbild, Nierenfunktion und quantitative CMV-PCR sind zu verfolgen. Rezidive sind am häufigsten bei Patienten mit fortbestehender starker Immunsuppression, hoher initialer Viruslast, langsamem virologischem Ansprechen, gastrointestinaler Erkrankung oder D+/R−-Status.

Eine Sekundärprophylaxe wird nicht routinemäßig für alle empfohlen, kann jedoch nach schwerer Erkrankung, wiederholten Rezidiven, langsamer Immunrekonstitution oder wenn die Immunsuppression nicht reduziert werden kann, erwogen werden. Die Strategie sollte gemeinsam mit dem Transplantationszentrum festgelegt werden.

CMV-spezifische T-Zell-Tests können Informationen über Immunrekonstitution und Rezidivrisiko liefern, die Analysemethoden sind jedoch noch nicht ausreichend standardisiert, um allein die Therapie zu steuern. Die virusspezifische T-Zell-Therapie ist vielversprechend bei schwerer refraktärer CMV-Infektion, vor allem nach allogener Stammzelltransplantation, sollte aber in erster Linie im Rahmen von Studien oder an hochspezialisierten Zentren eingesetzt werden [24].

Verlaufskontrolle bei konnataler CMV-Infektion

Alle Kinder mit konnataler CMV-Infektion müssen eine diagnostische Hörprüfung erhalten. Kinder mit normalem Hörvermögen werden mindestens bis zum Alter von fünf Jahren audiologisch nachkontrolliert, in der Regel:

• Alle drei bis sechs Monate im ersten Lebensjahr.
• Alle sechs bis zwölf Monate bis zum Alter von drei Jahren.
• Jährlich bis mindestens zum Alter von fünf oder sechs Jahren.

Ausnahmen gelten bei nachgewiesener mütterlicher Primärinfektion später in der Schwangerschaft. Bei Primärinfektion im dritten Trimenon und normalem Hörvermögen bei Geburt empfiehlt der europäische Konsens keine Hörkontrollen, und bei Primärinfektion im zweiten Trimenon besteht kein vollständiger Konsens, ob eine Nachkontrolle erforderlich ist [9].

Kinder mit Hörminderung benötigen engmaschigere audiologische Kontrollen und eine frühe Rehabilitation mit Hörgerät, Cochlea-Implantat und Sprachförderung, wenn indiziert. Die Hörminderung kann spät auftreten, fluktuieren oder progredient sein und sich auch auf dem zuvor besseren Ohr entwickeln.

Kinder mit Symptomen bei Geburt, Infektion im ersten Trimenon oder unbekanntem Infektionszeitpunkt, pathologischer Bildgebung, Hörminderung oder Chorioretinitis sollten mindestens bis zum Schuleintritt mit strukturierter Entwicklungsbeurteilung nachbetreut werden. Zu beurteilen sind Motorik, Sprache, Kognition, Verhalten, Sehvermögen und vestibuläre Funktion. Eine formale entwicklungsneurologische Beurteilung wird bei Risikokindern im Alter von 24 bis 36 Monaten empfohlen [9].

Eine ophthalmologische Langzeitkontrolle ist bei Chorioretinitis oder anderer Augenbeteiligung erforderlich. Kinder mit unauffälliger initialer Augenuntersuchung benötigen in der Regel keine wiederholten Routineuntersuchungen.

Die Prognose ist am besten bei asymptomatischer Infektion, normalem Hörvermögen und unauffälliger neuroradiologischer Untersuchung. Symptomatische Kinder haben ein hohes Risiko für neurologische Funktionseinschränkungen. Ein unauffälliger zerebraler Ultraschall und ein unauffälliges MRT sind stark günstige prognostische Befunde, schließen jedoch eine spätere Hörminderung nicht aus.

Quellen

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2. Piret J, Boivin G. Management of Cytomegalovirus Infections in the Era of the Novel Antiviral Players, Letermovir and Maribavir. Infectious Disease Reports 2024. PMID: 38247977
3. Ljungman P et al. Consensus Definitions of Cytomegalovirus Infection and Disease in Transplant Patients Including Resistant and Refractory CMV for Use in Clinical Trials: 2024 Update From the Transplant Associated Virus Infections Forum. Clinical Infectious Diseases 2024. PMID: 39041385
4. Rafailidis PI et al. Severe cytomegalovirus infection in apparently immunocompetent patients: a systematic review. Virology Journal 2008. PMID: 18371229
5. Kotton CN et al. The Third International Consensus Guidelines on the Management of Cytomegalovirus in Solid-organ Transplantation. Transplantation 2018. PMID: 29596116
6. Hayden RT, Caliendo AM. Persistent Challenges of Interassay Variability in Transplant Viral Load Testing. Journal of Clinical Microbiology 2020. PMID: 32554479
7. Fakhreddine AY, Frenette CT, Konijeti GG. A Practical Review of Cytomegalovirus in Gastroenterology and Hepatology. Gastroenterology Research and Practice 2019. PMID: 30984257
8. Zhang J et al. Cytomegalovirus Retinitis: Clinical Manifestations, Diagnosis and Treatment. Viruses 2024. PMID: 39339903
9. Leruez-Ville M et al. Consensus recommendation for prenatal, neonatal and postnatal management of congenital cytomegalovirus infection from the European congenital infection initiative. Lancet Regional Health Europe 2024. PMID: 38590940
10. Choodinatha HK et al. Cytomegalovirus infection during pregnancy. Obstetrics & Gynecology Science 2023. PMID: 37537975
11. Shahar-Nissan K et al. Valaciclovir to prevent vertical transmission of cytomegalovirus after maternal primary infection during pregnancy: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2020. PMID: 32919517
12. Hughes BL et al. A Trial of Hyperimmune Globulin to Prevent Congenital Cytomegalovirus Infection. New England Journal of Medicine 2021. PMID: 34320288
13. Revello MG et al. A randomized trial of hyperimmune globulin to prevent congenital cytomegalovirus. New England Journal of Medicine 2014. PMID: 24693891
14. Kimberlin DW et al. Effect of ganciclovir therapy on hearing in symptomatic congenital cytomegalovirus disease involving the central nervous system: a randomized, controlled trial. Journal of Pediatrics 2003. PMID: 12915819
15. Kimberlin DW et al. Valganciclovir for symptomatic congenital cytomegalovirus disease. New England Journal of Medicine 2015. PMID: 25738669
16. Carmona AS, Kakkar F, Gantt S. Perinatal Cytomegalovirus Infection. Current Treatment Options in Pediatrics 2022. PMID: 36465883
17. Ljungman P et al. Recommendations from the 10th European Conference on Infections in Leukaemia for the management of cytomegalovirus in patients after allogeneic haematopoietic cell transplantation and other T-cell-engaging therapies. Lancet Infectious Diseases 2025. PMID: 40188837
18. Marty FM et al. Letermovir Prophylaxis for Cytomegalovirus in Hematopoietic-Cell Transplantation. New England Journal of Medicine 2017. PMID: 29211658
19. Chen K et al. Antiviral prophylaxis for cytomegalovirus infection in allogeneic hematopoietic cell transplantation. Blood Advances 2018. PMID: 30154125
20. Vernooij RWM et al. Antiviral medications for preventing cytomegalovirus disease in solid organ transplant recipients. Cochrane Database of Systematic Reviews 2024. PMID: 38700045
21. Vernooij RWM et al. Pre-emptive treatment for cytomegalovirus viraemia to prevent cytomegalovirus disease in solid organ transplant recipients. Cochrane Database of Systematic Reviews 2025. PMID: 39807668
22. Limaye AP et al. Letermovir vs Valganciclovir for Prophylaxis of Cytomegalovirus in High-Risk Kidney Transplant Recipients: A Randomized Clinical Trial. JAMA 2023. PMID: 37279999
23. Avery RK et al. Maribavir for Refractory Cytomegalovirus Infections With or Without Resistance Post-Transplant: Results From a Phase 3 Randomized Clinical Trial. Clinical Infectious Diseases 2022. PMID: 34864943
24. Walti CS et al. New Treatment Options for Refractory/Resistant CMV Infection. Transplant International 2023. PMID: 37901297
25. Li X et al. Cytomegalovirus infection and outcome in immunocompetent patients in the intensive care unit: a systematic review and meta-analysis. BMC Infectious Diseases 2018. PMID: 29954328