COVID-19: Klinisches Bild, Diagnostik und Therapie

Zusammenfassung

COVID-19 wird durch SARS-CoV-2 verursacht und reicht von der asymptomatischen Infektion über virale Atemwegsinfektion, Pneumonitis und hypoxämisches Atemversagen bis zum Multiorganversagen. Die Inkubationszeit der Omikron-Varianten BA.1, BA.2 und BA.5 betrug im Mittel etwa 3,5 bis 4 Tage, und eine Übertragung ist bereits vor Symptombeginn möglich [1]. Hohes Alter ist der wichtigste Risikofaktor für einen schweren Verlauf. Das Risiko steigt zudem bei Immunsuppression, Adipositas, Diabetes, chronischer Herz-, Lungen- oder Nierenerkrankung, Schwangerschaft und Multimorbidität. Die Impfung schützt besser und länger anhaltend vor Hospitalisierung und Tod als vor einer Infektion [2,3].

Die Diagnose wird in erster Linie mittels Nukleinsäureamplifikationstest bestätigt, in der Regel RT-PCR. Antigentests haben eine hohe Spezifität, aber eine geringere Sensitivität, insbesondere früh oder spät im Verlauf. Ein negativer Antigentest schließt COVID-19 daher bei eindeutigem klinischem Verdacht nicht aus [4,5]. Röntgen-Thorax oder Computertomographie (CT) dienen der Beurteilung von Pneumonie und Komplikationen, nicht jedoch dem alleinigen Nachweis der Infektion.

Patienten mit leichter Erkrankung und niedrigem Risiko benötigen eine symptomatische Behandlung. Patienten mit hohem Progressionsrisiko sollten frühzeitig hinsichtlich einer antiviralen Therapie beurteilt werden. Nirmatrelvir mit Ritonavir innerhalb von 5 Tagen ist in der Regel Mittel der ersten Wahl, sofern Wechselwirkungen und Nierenfunktion dies zulassen. Intravenöses Remdesivir über 3 Tage, begonnen innerhalb von 7 Tagen, ist eine Alternative. Systemische Kortikosteroide sollen nicht allein wegen COVID-19 ohne Hypoxämie gegeben werden. Bei hospitalisierungspflichtiger COVID-19 mit Sauerstoffbedarf wird Dexamethason 6 mg täglich für höchstens 10 Tage gegeben. Bei rasch progredienter Hypoxämie und systemischer Inflammation sollte eine zusätzliche Immunmodulation mit Baricitinib oder Tocilizumab erwogen werden. Bei allen stationären Patienten ist das Risiko für venöse Thromboembolien und Blutungen zu beurteilen.

Hintergrund und Epidemiologie

SARS-CoV-2 ist ein behülltes RNA-Virus, das sich überwiegend über virushaltige respiratorische Partikel verbreitet. Das Übertragungsrisiko ist bei engem, längerem Kontakt am größten, insbesondere in Innenräumen und bei unzureichender Belüftung. Die Infektiosität vor Symptombeginn trägt wesentlich zur Ausbreitung bei.

Die Eigenschaften des Virus haben sich im Verlauf der Pandemie verändert. In einer systematischen Übersichtsarbeit betrug die geschätzte mittlere Inkubationszeit 6,5 Tage für den ursprünglichen Virusstamm, 4,6 Tage für Delta und 3,5 bis 4,1 Tage für frühe Omikron-Varianten. Das serielle Intervall war kürzer als die Inkubationszeit, was für eine erhebliche präsymptomatische Übertragung spricht [1]. Inkubationszeit und Infektiositätsdauer werden zudem durch frühere Infektion, Impfung, Alter und Immunsuppression beeinflusst.

Das individuelle Risiko eines schweren Verlaufs ist heute deutlich geringer als im ersten Pandemiejahr. Dies ist auf Impfung, Immunität nach durchgemachter Infektion, veränderte Virusvarianten und wirksame Therapien zurückzuführen. Das Risiko ist jedoch ungleich verteilt. Eine europäische Metaanalyse mit mehr als 56 Millionen Personen schätzte die Impfstoffwirksamkeit gegen schwere Verläufe auf 87 Prozent nach Grundimmunisierung und 88 Prozent nach Auffrischimpfung. Der Schutz vor einer Omikron-Infektion war deutlich geringer und ließ schneller nach als der Schutz vor schwerer Erkrankung [2].

Risikofaktoren für schwere COVID-19

Die Risikobeurteilung soll Alter, Impfstatus, Zeit seit der letzten Impfdosis oder Infektion, Komorbidität, Ausmaß der Immunsuppression und aktuellen klinischen Zustand gemeinsam berücksichtigen. Das Risiko ist insbesondere erhöht bei:

• hohem Alter, vor allem über 75 Jahre
• Organ- oder Stammzelltransplantation
• hämatologischer Neoplasie oder laufender zytostatischer Therapie
• B-Zell-depletierender Therapie
• hochdosierten Kortikosteroiden oder anderer relevanter Immunsuppression
• chronischer Nierenerkrankung, insbesondere fortgeschrittener Niereninsuffizienz
• chronischer Lungenerkrankung, einschließlich chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) und schwerer interstitieller Lungenerkrankung
• Herzinsuffizienz, ischämischer Herzkrankheit oder zerebrovaskulärer Erkrankung
• Diabetes
• Adipositas
• Schwangerschaft
• mehreren gleichzeitigen chronischen Erkrankungen.

Auch in der Omikron-Ära blieben zerebrovaskuläre Erkrankung, COPD, Diabetes, Herzerkrankung und Herzinsuffizienz mit einem erhöhten Risiko für Hospitalisierung oder Tod assoziiert. Die berichteten relativen Risiken lagen in einer Metaanalyse je nach Erkrankung und Endpunkt zwischen 1,27 und 1,78 [3]. Eine einzelne Diagnose begründet jedoch nicht automatisch eine Behandlungsindikation. Der absolute Nutzen einer antiviralen Therapie ist am größten, wenn mehrere Risikofaktoren zusammentreffen oder die Impfantwort wahrscheinlich eingeschränkt ist.

Pathophysiologie

SARS-CoV-2 bindet über sein Spike-Protein an ACE2 und nutzt unter anderem die Protease TMPRSS2 für den Zelleintritt. Das Virus repliziert zunächst vorwiegend im Epithel der oberen Atemwege. Bei schwererer Erkrankung sind die unteren Atemwege und die Alveolen betroffen.

Früh im Verlauf dominiert die Virusreplikation. Dies erklärt, warum antivirale Arzneimittel am wirksamsten sind, wenn sie in den ersten Tagen gegeben werden. Bei schwerer Erkrankung kommen dysregulierte Inflammation, alveoläre Schädigung, endotheliale Dysfunktion und Immunthrombose hinzu. Diese Prozesse können einen diffusen Alveolarschaden, Ventilations-Perfusions-Störungen, mikrovaskuläre Thrombosen und ein akutes Atemnotsyndrom (ARDS) verursachen.

COVID-19 kann auch extrapulmonale Manifestationen hervorrufen. Als Mechanismen werden direkte virale Gewebeschädigung, Endothelschädigung, Komplement- und Gerinnungsaktivierung, eine dysregulierte Immunantwort sowie eine Störung des Renin-Angiotensin-Systems diskutiert. Zu den klinischen Manifestationen zählen venöse und arterielle Thrombosen, Myokardschädigung, Arrhythmien, akute Nierenschädigung, Leberbeteiligung, neurologische Komplikationen und gastrointestinale Symptome [6].

Die klinische Konsequenz ist, dass die Behandlung an die Krankheitsphase angepasst werden muss. Eine antivirale Therapie ist früh einzuleiten. Eine immunmodulierende Therapie wird bei hypoxämischer inflammatorischer Erkrankung eingesetzt, kann jedoch bei leichter Infektion ohne Sauerstoffbedarf wirkungslos oder schädlich sein.

Klinisches Bild

Häufige Symptome

Das Symptombild überschneidet sich mit dem anderer viraler Atemwegsinfektionen. Häufige Manifestationen sind:

• Halsschmerzen
• Husten
• Fieber oder Schüttelfrost
• Rhinorrhö und verstopfte Nase
• Kopfschmerzen
• Müdigkeit
• Muskel- und Gelenkschmerzen
• Dyspnoe
• vermindertes Riech- oder Schmeckvermögen
• Übelkeit, Erbrechen oder Diarrhö.

In einer systematischen Übersichtsarbeit zu früheren Pandemiephasen waren Fieber und Husten am häufigsten. Die mediane Prävalenz betrug 73 Prozent für Fieber und 52 Prozent für Husten. Riech- oder Geschmacksverlust wurde bei etwa 45 Prozent berichtet, ist bei späteren Omikron-Varianten jedoch weniger ausgeprägt [7]. Symptomhäufigkeiten aus frühen Pandemiephasen lassen sich nicht direkt auf die heutige geimpfte Bevölkerung übertragen.

Bei älteren und immunsupprimierten Patienten kann Fieber fehlen. Verwirrtheit, Stürze, ein reduzierter Allgemeinzustand oder die Verschlechterung einer chronischen Erkrankung können im Vordergrund stehen. Die Hypoxämie kann ausgeprägter sein als die subjektive Atemnot.

Klinischer Schweregrad

Die Grenze für eine schwere Hypoxämie ist in Relation zur üblichen Sauerstoffsättigung des Patienten zu beurteilen. Ein zuvor lungengesunder Patient mit einer Sättigung unter 94 Prozent in Ruhe sollte zügig beurteilt werden. Bei Patienten mit chronischer Hypoxämie wird ein individueller Zielbereich verwendet.

Zeichen der Verschlechterung

Eine akute Beurteilung ist erforderlich bei:

• neu aufgetretener oder zunehmender Dyspnoe
• Sättigung unter dem individuellen Zielwert
• rasch steigendem Sauerstoffbedarf
• Atemfrequenz über 24 bis 30 pro Minute
• Zyanose oder ausgeprägter Atemarbeit
• neu aufgetretener Verwirrtheit oder Bewusstseinsstörung
• Hypotonie, Oligurie oder anderen Zeichen eines Organversagens
• Thoraxschmerzen, Hämoptysen oder einseitiger Beinschwellung
• Verschlechterung nach initialer Besserung.

Eine klinische Verschlechterung in der zweiten Krankheitswoche spricht für Pneumonitis, inflammatorische Progression, Thromboembolie oder Sekundärinfektion. Bei späteren Varianten und vorhandener Immunität kann der zeitliche Verlauf kürzer sein.

Labormuster bei schwerer Erkrankung

Lymphopenie, Thrombozytopenie sowie erhöhte Werte von CRP, D-Dimeren, LDH, Kreatinin, Transaminasen und Procalcitonin sind mit einer schlechteren Prognose assoziiert. In einer Metaanalyse war ein erhöhtes CRP mit einer gut vierfach höheren Odds für einen ungünstigen Verlauf assoziiert, eine Lymphopenie mit einer gut dreifach höheren Odds und eine erhöhte LDH mit einer etwa fünffach höheren Odds [8]. Diese Marker sind prognostisch, aber nicht spezifisch, und sollen die Therapie nicht allein steuern.

Kinder

Kinder haben meist eine asymptomatische oder leichte Infektion. Fieber, Husten, Kopfschmerzen, verstopfte Nase und Muskelschmerzen sind häufige Symptome. In der Zeit vor Omikron verlief etwa die Hälfte der gemeldeten Infektionen leicht und etwa 30 Prozent asymptomatisch. Eine schwere oder kritische Erkrankung wurde bei etwa 6 Prozent berichtet, die Schätzungen waren jedoch stark durch die Selektion hospitalisierter Patienten beeinflusst und überschätzen das Risiko in der Bevölkerung wahrscheinlich [9].

Kinder mit chronischer neurologischer Erkrankung, schwerer Adipositas, Herz- oder Lungenerkrankung, Immunsuppression oder mehreren Komorbiditäten haben ein höheres Risiko. Säuglinge können bei Trinkschwäche, Apnoen, Dehydratation oder reduziertem Allgemeinzustand eine stationäre Beurteilung benötigen.

Das multisystemische Inflammationssyndrom bei Kindern, MIS-C, ist eine seltene postinfektiöse Komplikation, die in der Regel mehrere Wochen nach der Infektion auftritt. Anhaltendes Fieber zusammen mit gastrointestinalen Symptomen, mukokutaner Inflammation, Kreislaufbeeinträchtigung oder Multiorganbeteiligung erfordert eine akute pädiatrische Beurteilung.

Abklärung und Diagnostik

Initiale Beurteilung

Die Anamnese sollte umfassen:

• Symptombeginn und Verlaufsdynamik
• bekannte Exposition
• frühere COVID-19 und Impfungen
• Medikation und Wechselwirkungsrisiko
• Nieren- und Leberfunktion
• Komorbidität und Immunsuppression
• Schwangerschaft
• übliches Funktionsniveau und übliche Sättigung des Patienten.

Die Untersuchung soll mindestens Allgemeinzustand, Atemfrequenz, Sättigung, Puls, Blutdruck, Temperatur und Lungenauskultation umfassen. Atemarbeit, Volumenstatus, Bewusstseinslage sowie Hinweise auf eine thromboembolische oder bakterielle Komplikation sind zu beurteilen.

Virologische Diagnostik

RT-PCR oder eine andere Nukleinsäureamplifikation ist die Referenzmethode in der klinischen Diagnostik. Der Test hat eine hohe analytische Sensitivität und kann je nach validierter Methode an Nasopharynx-, Nasen-, Rachen- oder Speichelproben durchgeführt werden. Die Nukleinsäureamplifikation wird für symptomatische Patienten empfohlen, wenn das Ergebnis Therapie, Krankenhaushygiene oder Differenzialdiagnostik beeinflusst [4].

Ein negativer Test schließt eine Infektion nicht aus. Falsch-negative Ergebnisse können durch zu frühe oder zu späte Probenahme, mangelhafte Probenahme oder eine überwiegend in den unteren Atemwegen lokalisierte Infektion bedingt sein. Bei starkem Verdacht und negativer Probe aus den oberen Atemwegen kann eine erneute Probe nach 24 bis 48 Stunden oder eine Probe aus den unteren Atemwegen erwogen werden.

Die PCR kann noch Wochen nach durchgemachter Infektion positiv bleiben und weist nicht notwendigerweise infektiöses Virus nach. Niedrige Ct-Werte (Cycle-Threshold) können auf eine größere Menge viraler RNA hinweisen, Ergebnisse verschiedener Plattformen sind jedoch nicht direkt vergleichbar und sollen nicht allein zur Beurteilung von Infektiosität oder Behandlungsbedarf herangezogen werden.

Antigentest

Antigentests liefern rasch ein Ergebnis und haben eine hohe Spezifität, aber eine niedrige bis mäßige Sensitivität im Vergleich zur Nukleinsäureamplifikation. Die Sensitivität ist in den ersten Symptomtagen bei hoher Viruslast am besten. Ein positiver Antigentest bei einer symptomatischen Person kann in der Regel als bestätigend gelten. Ein negativer Test bei eindeutigem Verdacht sollte wiederholt oder durch eine RT-PCR ergänzt werden [5].

Die Serologie spielt in der Diagnostik der akuten Infektion keine zentrale Rolle. Die Antikörperantwort entwickelt sich zu spät und wird durch Impfung und frühere Infektion beeinflusst. Die Serologie kann in ausgewählten Fällen zur retrospektiven Diagnostik, zur Immundefektabklärung oder bei Verdacht auf ein postinfektiöses Syndrom beitragen.

flowchart TD
A["Verdacht auf COVID-19"] --> B["Antigentest oder<br>RT-PCR; bei negativem<br>Test und starkem<br>Verdacht wiederholen"]
B --> C["Hypoxämie oder<br>reduzierter<br>Allgemeinzustand?"]
C -->|Nein| D["Hohes Risiko und höchstens<br>5 Tage seit<br>Symptombeginn?"]
D -->|Ja| E["Nirmatrelvir mit<br>Ritonavir, sonst<br>Remdesivir innerhalb<br>von 7 Tagen"]
D -->|Nein| F["Symptomatische<br>Therapie und<br>Warnsymptome"]
C -->|Ja| G["Stationäre Beurteilung<br>mit Blutuntersuchungen<br>und Röntgen-Thorax"]
G --> H["Sauerstoffbedarf?"]
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H -->|Ja| J["Dexamethason 6 mg<br>täglich, Sauerstoff<br>und Thromboseprophylaxe"]
J --> K["Zusätzlich<br>Baricitinib oder<br>Tocilizumab bei<br>steigendem<br>Sauerstoffbedarf"]

Management bei Verdacht auf COVID-19. Der Pfad teilt sich an der Frage nach Hypoxämie oder reduziertem Allgemeinzustand: Der stabile Patient wird hinsichtlich einer frühen antiviralen Therapie beurteilt, während der beeinträchtigte Patient stationär abgeklärt und entsprechend dem Sauerstoffbedarf behandelt wird. Kortikosteroide werden bei Sauerstoffbedarf gegeben, nicht aufgrund eines positiven Tests an sich [4,5,11,13,16].

Labordiagnostik

Bei leichter ambulanter Infektion ist in der Regel keine Labordiagnostik erforderlich. Vor einer antiviralen Therapie kann eine Kontrolle von Kreatinin, eGFR und Leberwerten notwendig sein.

Bei hospitalisierungspflichtiger Erkrankung sind häufig folgende Untersuchungen relevant:

• Blutbild mit Differenzialblutbild
• CRP
• Natrium, Kalium und Kreatinin
• Leberwerte und Albumin
• Glukose
• Blutgasanalyse bei Hypoxämie oder ausgeprägter Atemarbeit
• Troponin und NT-proBNP bei Verdacht auf kardiale Beteiligung
• D-Dimere bei Verdacht auf Lungenembolie oder andere Thromboembolie.

D-Dimere sind bei COVID-19 häufig erhöht und sollen nicht als generelles Screening auf Lungenembolie verwendet werden. Ein normaler Wert kann zusammen mit niedriger klinischer Wahrscheinlichkeit und einem validierten diagnostischen Algorithmus zum Ausschluss einer venösen Thromboembolie beitragen.

Bildgebung

Das Röntgen-Thorax ist die Untersuchung der ersten Wahl bei hospitalisierungspflichtigen respiratorischen Symptomen. Typische Befunde sind bilaterale periphere oder basale Infiltrate, ein unauffälliges Röntgen-Thorax schließt eine frühe Pneumonie jedoch nicht aus.

Eine Computertomographie des Thorax kann bei Diskrepanz zwischen Klinik und Röntgen-Thorax, bei Verdacht auf Komplikationen oder bei Bedarf an weiterer Differenzialdiagnostik erwogen werden. Eine CT-Pulmonalisangiographie wird bei klinischem Verdacht auf Lungenembolie durchgeführt. Die Bildgebung soll nicht als alleinige Methode zur Bestätigung einer SARS-CoV-2-Infektion eingesetzt werden.

Mikrobiologische Abklärung

Bei hospitalisierungspflichtiger Atemwegsinfektion sollte an eine gleichzeitige Influenza- und RSV-Infektion gedacht werden, vorzugsweise mit einer Multiplex-Analyse, sofern verfügbar. Blutkulturen, Sputumkultur und Urin-Antigentests werden bei klinischem Verdacht auf bakterielle Pneumonie oder Sepsis abgenommen.

Differenzialdiagnosen

Eine bakterielle Koinfektion zum Zeitpunkt der initialen Virusinfektion ist deutlich seltener als eine sekundäre, nosokomiale Infektion bei langzeitig stationären oder beatmeten Patienten. Die publizierten Prävalenzen variieren stark, abhängig von der Definition und davon, ob Sekundärinfektionen eingeschlossen werden [10]. Antibiotika sollen daher bei unkomplizierter COVID-19 nicht routinemäßig gegeben werden.

Therapie

Grundprinzipien

Die Behandlung wird von zwei Fragen bestimmt:

1. Besteht ein hohes Progressionsrisiko, sodass eine frühe antivirale Therapie Hospitalisierung oder Tod verringern kann?
2. Hat der Patient eine hypoxämische inflammatorische Erkrankung, die ein Kortikosteroid und gegebenenfalls eine zusätzliche Immunmodulation rechtfertigt?

Verfügbarkeit, zugelassene Indikationen und Priorisierungsregeln für antivirale Arzneimittel können sich zwischen Schweden und der internationalen Literatur unterscheiden. Aktuelle regionale Vorgaben, Fachinformation und Verfügbarkeit sind zu prüfen.

Leichte Erkrankung ohne Risikofaktoren

Empfohlen werden ausreichende Flüssigkeitszufuhr, Mobilisation nach Belastbarkeit und Paracetamol bei Fieber oder Schmerzen. NSAR können verwendet werden, sofern sie ansonsten geeignet sind. Der Patient soll klar über Warnsymptome informiert werden und wissen, an wen er sich bei einer Verschlechterung wenden kann.

Antibiotika, systemische Kortikosteroide, inhalative Steroide, Antikoagulanzien oder Thrombozytenaggregationshemmer sollen nicht routinemäßig allein aufgrund eines positiven SARS-CoV-2-Tests eingesetzt werden.

Frühe antivirale Therapie

Nirmatrelvir mit Ritonavir

Nirmatrelvir hemmt die SARS-CoV-2-Protease. Ritonavir hemmt CYP3A und erhöht die Nirmatrelvir-Exposition. Die Behandlung soll so früh wie möglich und spätestens innerhalb von 5 Tagen nach Symptombeginn begonnen werden.

In der EPIC-HR-Studie mit ungeimpften Hochrisikopatienten senkte eine Behandlung innerhalb von 5 Tagen das Risiko für COVID-19-bedingte Hospitalisierung oder Tod von 6,31 auf 0,77 Prozent. Die relative Risikoreduktion betrug 87,8 Prozent [11]. Der absolute Nutzen ist in einer geimpften Bevölkerung mit niedrigerem Ausgangsrisiko geringer. Beobachtungsdaten aus der Omikron-Periode sprechen jedoch für eine verringerte Hospitalisierung und Mortalität bei Hochrisikopatienten [12].

Ritonavir verursacht umfangreiche Arzneimittelwechselwirkungen. Es sind stets sämtliche Verordnungen zu prüfen, einschließlich Antiarrhythmika, Antikoagulanzien, Immunsuppressiva, Antiepileptika, Statine und pflanzlicher Arzneimittel. Manche Wechselwirkungen lassen sich durch vorübergehendes Pausieren oder Dosisanpassung beherrschen, andere stellen eine Kontraindikation dar.

Bei einer eGFR von 30 bis 59 ml/min wird eine reduzierte Nirmatrelvir-Dosis verwendet. Bei einer eGFR unter 30 ml/min, einschließlich Hämodialyse, werden laut Fachinformation an Tag 1 einmalig Nirmatrelvir 300 mg plus Ritonavir 100 mg gegeben, danach 150 mg plus 100 mg einmal täglich an Tag 2 bis 5. An Dialysetagen wird die Dosis nach der Dialyse gegeben. Auch eine Leberinsuffizienz kann die Anwendung einschränken.

Remdesivir

Remdesivir hemmt die virale RNA-Polymerase. Bei ambulanten Hochrisikopatienten wird eine intravenöse Behandlung über 3 Tage gegeben, begonnen innerhalb von 7 Tagen nach Symptombeginn. In der PINETREE-Studie sank die Rate von Hospitalisierung oder Tod von 5,3 auf 0,7 Prozent, entsprechend einer relativen Risikoreduktion von 87 Prozent [13].

Remdesivir ist besonders relevant, wenn Nirmatrelvir mit Ritonavir wegen Wechselwirkungen nicht eingesetzt werden kann, erfordert jedoch eine intravenöse Gabe an drei aufeinanderfolgenden Tagen. Die Leberwerte sollten vor und während der Behandlung kontrolliert werden. Nierenfunktion und aktuelle Produktinformation sind zu berücksichtigen.

Molnupiravir

Molnupiravir hat eine schwächere und unsicherere klinische Wirkung als Nirmatrelvir mit Ritonavir und Remdesivir. Netzwerk-Metaanalysen fanden Nirmatrelvir mit Ritonavir wirksamer in der Verhinderung einer Hospitalisierung [14]. Umfangreiche unveröffentlichte Studiendaten und inkonsistente Ergebnisse schränken die Evidenz zusätzlich ein [15]. Das Präparat sollte daher nur erwogen werden, wenn wirksamere Alternativen fehlen und es zugelassen und verfügbar ist. Es soll in der Schwangerschaft nicht angewendet werden.

Stationäre Behandlung ohne Sauerstoffbedarf

Systemische Kortikosteroide sollen nicht allein wegen COVID-19 gegeben werden. In RECOVERY zeigte sich bei Patienten ohne Sauerstoffbedarf kein Mortalitätsvorteil, und das Ergebnis war mit einem möglichen Schaden vereinbar [16].

Remdesivir kann bei ausgewählten hospitalisierten Hochrisikopatienten, die noch kein fortgeschrittenes Atemversagen entwickelt haben, frühzeitig erwogen werden. Die Therapieentscheidung sollte Symptomdauer, wahrscheinlich aktive Virusreplikation und Ausmaß der Immunsuppression berücksichtigen.

Stationäre Behandlung mit Sauerstoffbedarf

Dexamethason

Dexamethason 6 mg einmal täglich, oral oder intravenös, wird bis zu 10 Tage oder bis zur Entlassung gegeben. In RECOVERY senkte die Behandlung die 28-Tage-Mortalität bei Patienten mit invasiver Beatmung und bei Patienten mit Sauerstoff ohne invasive Beatmung [16].

Eine höhere Dosis ist nicht routinemäßig besser. Bei Patienten, die lediglich einfachen Sauerstoff benötigten, erhöhte Dexamethason 20 mg täglich, gefolgt von 10 mg täglich, die Mortalität im Vergleich zur üblichen Niedrigdosistherapie von 12 auf 19 Prozent. Die Hochdosisgruppe hatte zudem häufiger Hyperglykämie und sekundäre Pneumonie [17].

Die Glukose ist zu kontrollieren, und auf Delir, Flüssigkeitsretention, Sekundärinfektion und gastrointestinale Blutung ist zu achten. Besteht bereits eine andere Indikation für Kortikosteroide, wird die Behandlung individuell angepasst.

Remdesivir bei stationärer Behandlung

In ACTT-1 verkürzte Remdesivir die mediane Zeit bis zur Genesung bei hospitalisierten Patienten mit Infektion der unteren Atemwege von 15 auf 10 Tage. Der deutlichste Effekt zeigte sich bei Patienten mit Low-Flow-Sauerstoff. Die Studie zeigte keine statistisch signifikante Mortalitätssenkung [18]. Der Nutzen ist vermutlich am größten, wenn die Behandlung früh und vor Beginn einer invasiven Beatmung eingeleitet wird.

Tocilizumab

Tocilizumab, ein IL-6-Rezeptor-Antagonist, kann Patienten mit Hypoxämie, systemischer Inflammation und rasch zunehmendem Sauerstoffbedarf gegeben werden, in der Regel zusätzlich zu Dexamethason. In RECOVERY wurden Patienten mit einer Sättigung unter 92 Prozent oder Sauerstoffbedarf sowie einem CRP von mindestens 75 mg/L eingeschlossen. Die Mortalität sank von 35 auf 31 Prozent [19]. Eine Metaanalyse von 27 randomisierten Studien fand eine niedrigere 28-Tage-Mortalität unter IL-6-Antagonisten, insbesondere bei gleichzeitiger Gabe von Kortikosteroiden [20].

Die Behandlung sollte früh bei klinischer Verschlechterung erfolgen. Bei unkontrollierter bakterieller Infektion, ausgeprägter Neutropenie, Thrombozytopenie, stark erhöhten Transaminasen oder bekanntem Risiko einer gastrointestinalen Perforation ist sie zu vermeiden oder individuell abzuwägen.

Baricitinib

Baricitinib hemmt JAK1 und JAK2 und kann zusätzlich zu Dexamethason bei Patienten mit Sauerstoffbedarf und progredienter Inflammation eingesetzt werden. In RECOVERY sank die 28-Tage-Mortalität von 14 auf 12 Prozent. Eine aktualisierte Metaanalyse von neun Studien zeigte eine relative Mortalitätssenkung von etwa 20 Prozent [21]. Placebokontrollierte Daten liefern unter den immunmodulierenden Optionen eine besonders starke Evidenz für Baricitinib [22].

Bei eingeschränkter Nierenfunktion ist eine Dosisreduktion erforderlich, und bei fortgeschrittener Niereninsuffizienz sollte das Präparat in der Regel vermieden werden. Blutbild, Leberwerte und Infektionsrisiko sind zu kontrollieren.

Baricitinib und Tocilizumab gelten in der Regel als alternative Ergänzungen zur Kortikosteroidtherapie. Eine gleichzeitige Anwendung beider Substanzen erfordert eine besondere fachärztliche Beurteilung, da die Sicherheitsdaten begrenzt sind.

Arzneimitteldosierungen

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Absoluter Anteil der Patienten mit dem Endpunkt in der Behandlungs- bzw. Kontrollgruppe in vier randomisierten Studien, die der Artikel zitiert. Die beiden oberen Zeilen beziehen sich auf Hospitalisierung oder Tod binnen 28 Tagen bei ambulanten Hochrisikopatienten, die beiden unteren auf die 28-Tage-Mortalität bei stationärer Behandlung mit Hypoxämie; die Zeilen sind daher nicht miteinander vergleichbar. Die Abbildung zeigt, dass eine relative Risikoreduktion von nahezu 90 Prozent bei früher antiviraler Therapie einem absoluten Unterschied von wenigen Prozentpunkten entspricht und dass EPIC-HR ungeimpfte Patienten einschloss [11,13,19,21].

Sauerstoff und Atemunterstützung

Sauerstoff wird in der Regel auf eine Sättigung von 92 bis 96 Prozent titriert. Bei Patienten mit Risiko für ein hyperkapnisches Atemversagen wird häufig der Zielbereich 88 bis 92 Prozent verwendet.

Bei unzureichender Oxygenierung unter konventioneller Sauerstofftherapie sollte High-Flow-Sauerstoff erwogen werden. Die Leitlinie der European Respiratory Society (ERS) schlägt bei akutem hypoxämischem Atemversagen High-Flow-Sauerstoff gegenüber konventioneller Sauerstofftherapie vor [23]. Die nichtinvasive Beatmung ist besonders relevant bei gleichzeitiger COPD-Exazerbation mit Hyperkapnie oder kardiogenem Lungenödem.

Die Wachbauchlage kann bei kooperativen Patienten mit hypoxämischem Atemversagen versucht werden, insbesondere unter High-Flow-Sauerstoff. Eine Metaanalyse von 17 randomisierten Studien fand ein verringertes Intubationsrisiko, 24,2 gegenüber 29,8 Prozent, jedoch keinen gesicherten Effekt auf die Mortalität [24]. Die Maßnahme darf eine Intubation bei Erschöpfung, verschlechtertem Gasaustausch oder Kreislaufversagen nicht verzögern.

Die invasive Beatmung folgt etablierten Prinzipien der lungenprotektiven Beatmung bei ARDS, mit niedrigem Tidalvolumen, individualisiertem PEEP und Bauchlage bei mittelschwerem oder schwerem ARDS. Eine ECMO kann bei refraktärer Hypoxämie bei sorgfältig ausgewählten Patienten erwogen werden.

Thromboseprophylaxe und Antikoagulation

Alle stationär behandelten Patienten sollen hinsichtlich einer medikamentösen Thromboseprophylaxe beurteilt werden, sofern keine Kontraindikation besteht. Niedermolekulares Heparin ist in der Regel Mittel der ersten Wahl. Die Dosierung richtet sich nach der Fachinformation des Präparats und lokalen Vorgaben unter Berücksichtigung von Gewicht, Nierenfunktion und Blutungsrisiko.

Bei kritischer Erkrankung ohne bestätigte Thrombose wird eine prophylaktische Intensität gegenüber einer intermediären oder therapeutischen Intensität empfohlen. Bei nicht kritisch kranken Patienten auf Normalstation kann bei hohem Thromboserisiko und niedrigem Blutungsrisiko eine therapeutische Heparindosis erwogen werden, die Evidenz ist jedoch unsicher. Eine routinemäßige Antikoagulationsprophylaxe nach der Entlassung wird nicht empfohlen [25].

Eine bestätigte Lungenembolie, tiefe Venenthrombose, Vorhofflimmern oder eine andere etablierte Indikation wird gemäß den üblichen Leitlinien behandelt. Bei gleichzeitiger Gabe von Nirmatrelvir mit Ritonavir sind Wechselwirkungen mit direkten oralen Antikoagulanzien zu beachten.

Antibiotika

Antibiotika nicht routinemäßig geben. Eine empirische Therapie ist zu beginnen, wenn Klinik, Mikrobiologie oder Radiologie für eine bakterielle Pneumonie oder Sepsis sprechen. Stützen Kulturen und klinischer Verlauf eine bakterielle Infektion nicht, soll die Behandlung frühzeitig überprüft werden. Sekundärinfektionen sind bei längerer Intensivbehandlung, invasiver Beatmung und Immunsuppression häufiger [10].

Nicht routinemäßig empfohlene Therapien

Folgende Substanzen sollen außerhalb klinischer Studien oder einer anderen etablierten Indikation nicht als spezifische COVID-19-Therapie eingesetzt werden:

• Hydroxychloroquin
• Ivermectin
• Azithromycin ohne Verdacht auf bakterielle Infektion
• Colchicin
• Fluconazol oder andere Antimykotika ohne Pilzinfektion
• Rekonvaleszentenplasma bei immunkompetenten Patienten
• routinemäßige Vitamine oder Nahrungsergänzungsmittel in pharmakologischen Dosen.

Neutralisierende monoklonale Antikörper haben mit der Veränderung der Virusvarianten rasch an Wirksamkeit verloren. Zum Zeitpunkt der letzten Übersicht gab es keine generell empfohlenen therapeutischen Antikörper mit gesicherter Aktivität gegen die damals zirkulierenden Varianten [12]. Etwaige künftige Präparate müssen anhand der aktuellen Variantenempfindlichkeit und der Verfügbarkeit in Schweden beurteilt werden.

Schwangerschaft

Eine Schwangerschaft erhöht das Risiko für eine schwere COVID-19. Die Behandlungsindikationen sollen grundsätzlich dieselben sein wie bei nicht schwangeren Patientinnen, die Wahl des antiviralen und immunmodulierenden Arzneimittels erfordert jedoch eine geburtshilfliche und infektiologische Beurteilung.

Eine stationäre Aufnahme soll sich nach dem klinischen Zustand der Mutter richten, nicht nach einem positiven Test an sich. Eine Sectio caesarea oder Geburtseinleitung ist nicht allein aufgrund der Infektion indiziert. In einer systematischen Analyse von Leitlinien wurde niedermolekulares Heparin häufig für symptomatische stationäre Schwangere empfohlen, während die Praxis bei fetalen Wachstumskontrollen und Nachsorge variierte [26]. Kortikosteroide zur fetalen Lungenreifung werden nach geburtshilflicher Indikation gegeben und sind nicht mit der Dexamethasontherapie der hypoxämischen COVID-19 zu verwechseln.

Verlaufskontrolle und Prognose

Nach leichter Infektion

Die meisten Patienten erholen sich ohne geplante ärztliche Nachsorge. Risikopatienten sollten in der ersten Krankheitswoche kontaktiert werden oder die Möglichkeit einer raschen erneuten Beurteilung erhalten, insbesondere wenn keine antivirale Therapie gegeben werden konnte.

Nach antiviraler Therapie können Symptome oder ein positiver Test nach initialer Besserung wiederkehren. Ein solcher Rebound verläuft meist mild und bedeutet nicht automatisch, dass ein neuer Behandlungszyklus erforderlich ist. Bei Dyspnoe, Hypoxämie oder neu aufgetretener Beeinträchtigung des Allgemeinzustands ist der Patient erneut zu beurteilen.

Nach stationärer Behandlung

Die Nachsorge ist anhand von persistierendem Sauerstoffbedarf, Lungenbeteiligung, Organversagen, Thrombose, körperlicher Funktionseinschränkung sowie kognitiven oder psychischen Symptomen zu planen. Der Bedarf an Physiotherapie, Ergotherapie und Rehabilitation ist zu beurteilen. Ein Röntgen-Thorax oder eine Lungenfunktionsprüfung ist bei persistierender Dyspnoe, Hypoxämie oder ausgedehnten radiologischen Veränderungen gerechtfertigt, nach unkomplizierter Infektion jedoch nicht routinemäßig erforderlich.

Die Nachsorge sollte aktiv nach alternativen oder behandelbaren Ursachen persistierender Symptome suchen, zum Beispiel:

• Lungenembolie
• Herzinsuffizienz oder ischämische Herzkrankheit
• Asthma oder COPD
• Anämie
• Schilddrüsenerkrankung
• Schlafstörung
• Depression oder Angst
• Post-Intensive-Care-Syndrom
• unerwünschte Arzneimittelwirkung.

Post-COVID-Zustand

Nach der klinischen Definition der WHO für Erwachsene liegt ein Post-COVID-Zustand bei Personen mit wahrscheinlicher oder bestätigter SARS-CoV-2-Infektion vor, in der Regel 3 Monate nach Beginn, mit Symptomen, die mindestens 2 Monate andauern und nicht durch eine andere Diagnose erklärt werden können [27]. Häufige Symptome sind Fatigue, Belastungsintoleranz, Dyspnoe, kognitive Beeinträchtigung, Kopfschmerzen, Riechstörung, Schlafprobleme, Thoraxschmerzen und Palpitationen. Der Verlauf kann fluktuieren, und Symptome können sich nach körperlicher oder kognitiver Belastung verschlechtern.

Die Forschung hat sehr unterschiedliche Definitionen und Nachbeobachtungszeiten verwendet. In einer systematischen Übersichtsarbeit verwendeten nur 19 Prozent der Studien Kriterien großer Public-Health-Organisationen. Fatigue war bei Erwachsenen wie bei Kindern das am häufigsten untersuchte Symptom [28]. Die Diagnose ist klinisch, und es gibt keinen einzelnen Labortest, der einen Post-COVID-Zustand bestätigt.

Die Abklärung soll symptomorientiert erfolgen. Die Rehabilitation muss individualisiert werden. Bei ausgeprägter Verschlechterung nach Belastung sollte eine starre Steigerung der körperlichen Aktivität vermieden werden. Eine festgestellte autonome Dysfunktion, Schlafstörung, Schmerzen, Depression, thromboembolische Erkrankung oder andere spezifische Komplikation ist nach etablierter Praxis zu behandeln.

Eine Impfung vor der Infektion ist mit einem geringeren Risiko für einen Post-COVID-Zustand assoziiert. Zwei Impfdosen vor der Infektion waren in einer Metaanalyse mit einer um 24 Prozent niedrigeren Odds für einen Post-COVID-Zustand assoziiert, die Evidenz beruhte jedoch auf Beobachtungsstudien [29].

Prognostische Faktoren

Die Prognose wird vor allem bestimmt durch:

• Alter und Gebrechlichkeit
• Impf- und Immunitätsstatus
• Immunsuppression
• Komorbidität
• Ausmaß und Dauer der Hypoxämie
• Bedarf an Atem- oder Kreislaufunterstützung
• akute Nierenschädigung, Thrombose oder kardiale Beteiligung
• Sekundärinfektion
• Funktionsniveau vor der Erkrankung.

Eine früh eingeleitete antivirale Therapie beim richtigen Patienten, Kortikosteroide bei Sauerstoffbedarf und eine selektive zusätzliche Immunmodulation haben die Prognose verbessert. Gleichzeitig verändert sich der absolute Behandlungsnutzen, wenn sich Virusvarianten, Immunität und Ausgangsrisiko der Bevölkerung ändern. Therapieentscheidungen sollen daher auf dem aktuellen individuellen Risiko und aktualisierten schwedischen Empfehlungen beruhen.

Quellen

1. Xu X et al. Assessing changes in incubation period, serial interval, and generation time of SARS-CoV-2 variants of concern: a systematic review and meta-analysis. BMC Medicine 2023. PMID: 37775772
2. Zhou G et al. Effectiveness of COVID-19 vaccines against SARS-CoV-2 infection and severe outcomes in adults: a systematic review and meta-analysis of European studies published up to 22 January 2024. European Respiratory Review 2025. PMID: 39971395
3. Chapman A et al. Risk of severe outcomes from COVID-19 in comorbid populations in the Omicron era: A systematic review and meta-analysis. International Journal of Infectious Diseases 2025. PMID: 40571116
4. Hayden MK et al. The Infectious Diseases Society of America Guidelines on the Diagnosis of COVID-19: Molecular Diagnostic Testing. Clinical Infectious Diseases 2024. PMID: 38112284
5. Hayden MK et al. The Infectious Diseases Society of America Guidelines on the Diagnosis of COVID-19: Antigen Testing. Clinical Infectious Diseases 2024. PMID: 36702617
6. Gupta A et al. Extrapulmonary manifestations of COVID-19. Nature Medicine 2020. PMID: 32651579
7. Lee B et al. Clinical features of COVID-19 for integration of COVID-19 into influenza surveillance: A systematic review. Journal of Global Health 2022. PMID: 35567582
8. Malik P et al. Biomarkers and outcomes of COVID-19 hospitalisations: systematic review and meta-analysis. BMJ Evidence-Based Medicine 2021. PMID: 32934000
9. Kulkarni D et al. Epidemiology and clinical features of SARS-CoV-2 infection in children and adolescents in the pre-Omicron era: A global systematic review and meta-analysis. Journal of Global Health 2024. PMID: 38419461
10. Che Yusof R et al. Bacterial coinfection and antibiotic resistance in hospitalized COVID-19 patients: a systematic review and meta-analysis. PeerJ 2023. PMID: 37128208
11. Hammond J et al. Oral Nirmatrelvir for High-Risk, Nonhospitalized Adults with Covid-19. New England Journal of Medicine 2022. PMID: 35172054
12. Lau KTK et al. Comparative Effectiveness of Antivirals and Monoclonal Antibodies for Treating COVID-19 Patients Infected With Omicron Variant: A Systematic Review and Network Meta-Analysis. Influenza and Other Respiratory Viruses 2024. PMID: 39722466
13. Gottlieb RL et al. Early Remdesivir to Prevent Progression to Severe Covid-19 in Outpatients. New England Journal of Medicine 2022. PMID: 34937145
14. Pitre T et al. Antiviral drug treatment for nonsevere COVID-19: a systematic review and network meta-analysis. CMAJ 2022. PMID: 35878897
15. Lawrence JM et al. Evaluation of publication bias for 12 clinical trials of molnupiravir to treat SARS-CoV-2 infection in 13 694 patients with meta-analysis. Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2023. PMID: 36611248
16. RECOVERY Collaborative Group et al. Dexamethasone in Hospitalized Patients with Covid-19. New England Journal of Medicine 2021. PMID: 32678530
17. RECOVERY Collaborative Group. Higher dose corticosteroids in patients admitted to hospital with COVID-19 who are hypoxic but not requiring ventilatory support. Lancet 2023. PMID: 37060915
18. Beigel JH et al. Remdesivir for the Treatment of Covid-19, Final Report. New England Journal of Medicine 2020. PMID: 32445440
19. RECOVERY Collaborative Group. Tocilizumab in patients admitted to hospital with COVID-19. Lancet 2021. PMID: 33933206
20. WHO Rapid Evidence Appraisal for COVID-19 Therapies Working Group et al. Association Between Administration of IL-6 Antagonists and Mortality Among Patients Hospitalized for COVID-19: A Meta-analysis. JAMA 2021. PMID: 34228774
21. RECOVERY Collaborative Group. Baricitinib in patients admitted to hospital with COVID-19: a randomised, controlled, open-label, platform trial and updated meta-analysis. Lancet 2022. PMID: 35908569
22. Sweeney DA et al. Choosing immunomodulating therapies for the treatment of COVID-19: recommendations based on placebo-controlled trial evidence. Clinical Microbiology and Infection 2024. PMID: 38182048
23. Oczkowski S et al. ERS clinical practice guidelines: high-flow nasal cannula in acute respiratory failure. European Respiratory Journal 2022. PMID: 34649974
24. Weatherald J et al. Efficacy of awake prone positioning in patients with covid-19 related hypoxemic respiratory failure: systematic review and meta-analysis of randomized trials. BMJ 2022. PMID: 36740866
25. Siegal DM et al. American Society of Hematology living guidelines on use of anticoagulation for thromboprophylaxis for patients with COVID-19: executive summary. Blood Advances 2025. PMID: 39437797
26. Di Girolamo R et al. Systematic review and critical evaluation of quality of clinical practice guidelines on the management of SARS-CoV-2 infection in pregnancy. American Journal of Obstetrics and Gynecology MFM 2022. PMID: 35504493
27. Soriano JB et al. A clinical case definition of post-COVID-19 condition by a Delphi consensus. Lancet Infectious Diseases 2022. PMID: 34951953
28. Yang J et al. Definition and measurement of post-COVID-19 conditions in real-world practice: a global systematic literature review. BMJ Open 2024. PMID: 38233057
29. Chow NKN et al. The effect of pre-COVID and post-COVID vaccination on long COVID: A systematic review and meta-analysis. Journal of Infection 2024. PMID: 39580033