NAFLD Activity Score (NAS)

Klinischer Hintergrund

Der NAFLD-Aktivitätsscore (NAS) wurde für einen bestimmten Bedarf in klinischen Arzneimittelstudien entwickelt: die semiquantitative Erfassung der Veränderung der Krankheitsaktivität im Zeitverlauf bei Patientinnen und Patienten mit nichtalkoholischer Fettlebererkrankung. Eine binäre Diagnose („NASH“ oder „keine NASH“) genügt für Einschlusskriterien, reicht aber nicht aus, um ein partielles Therapieansprechen abzubilden, bei dem die Aktivität abnimmt, ohne dass die Diagnose verschwindet. Der NAS liefert eine abgestufte Skala, die für solche Verschiebungen empfindlich ist.

Der Score beruht ausschließlich auf histologischen Befunden der Leberbiopsie und setzt daher eine invasive Probengewinnung voraus. Er ist kein nichtinvasives Screeninginstrument und ersetzt nicht die klinische Einschätzung des Fibroserisikos.

Berechnung des NAFLD-Aktivitätsscores

Der NAS ist die ungewichtete Summe dreier histologischer Komponenten:

$$\text{NAS} = S_{\text{Steatose}} + S_{\text{lobuläre Inflammation}} + S_{\text{Ballonierung}}$$

Jede Komponente wird wie folgt graduiert:

Der Maximalwert beträgt 8, der Minimalwert 0. Die Fibrose wird getrennt graduiert (0-4 mit den Subgraden 1a, 1b, 1c) und geht nicht in den NAS ein.

Die Ableitungskohorte bestand aus 50 Leberbiopsien, 32 von Erwachsenen und 18 von Kindern, mit klinischem Verdacht auf NAFLD [1]. Die Biopsien wurden von 10 Pathologinnen und Pathologen verblindet beurteilt, und die Interrater-Übereinstimmung (gewichtetes Kappa) lag bei 0,84 für die Fibrose, 0,79 für die Steatose, 0,56 für den Zellschaden (Ballonierung) und 0,45 für die lobuläre Inflammation. Die Übereinstimmung für die diagnostische Kategorie („NASH“, „Borderline“, „keine NASH“) betrug 0,61 [1].

Interpretation in der Praxis

In der Ableitungskohorte korrelierte ein NAS ≥5 mit der Diagnose NASH, und Biopsien mit einem NAS <3 wurden als „keine NASH“ klassifiziert [1]. Der Schwellenwert ≥5 wird seither in mehreren klinischen Studien als Einschlusskriterium verwendet. Es ist jedoch wichtig, drei Interpretationsebenen zu unterscheiden:

Ein höherer NAS-Wert ist mit höheren ALT- und AST-Werten assoziiert, die Korrelation mit klinischen Zielgrößen wie Diabetes und metabolischem Syndrom ist jedoch schwächer als bei der Gesamt-Musterdiagnose Steatohepatitis [2].

Validierung und Testgüte

Brunt et al. untersuchten die Beziehung zwischen NAS und histopathologischer Musterdiagnose an 976 Biopsien Erwachsener aus Studien des NASH CRN [2]. Von den Patientinnen und Patienten mit NAS ≥5 hatten 86 % die Musterdiagnose Steatohepatitis (SH), 3 % wurden jedoch als „keine SH“ klassifiziert. Von den Patientinnen und Patienten mit NAS ≤4 hatten dennoch 29 % eine Steatohepatitis und nur 42 % „keine SH“. Wurde ein NAS ≥5 als Surrogat für die Diagnose Steatohepatitis verwendet, betrug die Sensitivität 0,75 (95 %-KI 0,72-0,78), die Spezifität 0,83 (0,80-0,85) und Cohens Kappa 0,57 (0,51-0,62), was eine mäßige, keine starke Übereinstimmung bezeichnet [2].

In einer Reliabilitätsstudie mit 4 Leberpathologinnen und -pathologen und 40 Biopsien, die das gesamte NAFLD-Spektrum abbildeten, lag der Interrater-ICC bei 0,60-0,72 für den Gesamt-NAS und der Intrarater-ICC bei 0,80-0,85 [3]. Die Steatose zeigte einen Interrater-ICC von 0,72-0,80, korrelierte aber schlecht mit der Krankheitsaktivität. Ballonierung und Mallory-Denk-Körperchen korrelierten am stärksten mit der Aktivität und bildeten die Grundlage für einen vorgeschlagenen erweiterten NAS [3].

In einer externen Kohorte von 141 Patientinnen und Patienten, die sich einer bariatrischen Operation unterzogen, wurden 46 % nach dem NAS als „Borderline“ klassifiziert, von denen 48 % mit der SAF-Einstufung (Steatosis-Activity-Fibrosis) als „definitive NASH“ umklassifiziert wurden [4]. Dies spricht für ein Risiko der Unterdiagnose von NASH, wenn der NAS als alleiniges Instrument zur diagnostischen Klassifikation verwendet wird.

Einschränkungen

Der NAS ist kein diagnostisches Instrument für die NASH. Er wurde entwickelt, um die Veränderung der Aktivität unter therapeutischen Interventionen zu messen, nicht um die musterbasierte histopathologische Diagnose zu ersetzen [1,2]. Eine Biopsie mit hohem NAS kann das vollständige Muster einer Steatohepatitis vermissen lassen, und eine Biopsie mit niedrigem NAS kann dennoch eine diagnostische Steatohepatitis aufweisen. Brunt et al. fanden, dass 9 % der Biopsien mit NAS ≥5 keine Ballonierung aufwiesen, eine für die Musterdiagnose zentrale Komponente, und dass 13 % der Biopsien mit NAS ≤4 eine ausgeprägte Ballonierung hatten [2].

Der prognostische Beitrag der einzelnen Komponenten variiert. Steatose und lobuläre Inflammation haben zudem eine größere Spannweite (0-3), waren in Verlaufsstudien aber nicht mit der Progression zur Zirrhose oder mit leberbedingter Mortalität assoziiert, anders als die Ballonierung, die nur 0-2 umfasst [3]. Dies wurde dahingehend kritisiert, dass Komponenten mit schwächerer prognostischer Relevanz übergewichtet werden. Die lobuläre Inflammation zeigte außerdem die schlechteste Interrater-Übereinstimmung in der Ableitungskohorte (Kappa 0,45) [1].

Der NAS erfasst weder die portale Inflammation noch Mallory-Denk-Körperchen, Befunde, die mit der NAFLD-Progression assoziiert wurden und die in alternativen Systemen wie dem SAF-Score und der Goodman-Klassifikation enthalten sind [3,4]. Die Fibrose, der stärkste Prädiktor der leberbedingten Mortalität, wird getrennt graduiert und geht nicht in den Score ein.

Das Instrument wurde an einer gemischten Kohorte aus Erwachsenen und Kindern validiert. Die pädiatrische NAFLD kann andere histologische Muster zeigen, vor allem eine Betonung der Zone 1, und die Testgüte des NAS in dieser Population ist weniger gut untersucht. Zirrhotische Leberbiopsien sollten nicht mit dem NAS bewertet werden, da aktive Läsionen der Steatohepatitis in zirrhotischem Gewebe fehlen können [2].

Hinweis zur Nomenklatur

2023 wurde in einem Delphi-Konsensusverfahren mehrerer Fachgesellschaften die Umbenennung der NAFLD in metabolisch assoziierte steatotische Lebererkrankung (MASLD) und der NASH in metabolisch assoziierte Steatohepatitis (MASH) vorgeschlagen. Der NAS bleibt als histologischer Score in der Studienliteratur gebräuchlich, sodass ältere und neuere Publikationen mit unterschiedlicher Nomenklatur dasselbe Instrument verwenden.

Quellen

1. Kleiner DE, Brunt EM, Van Natta M, et al. Design and validation of a histological scoring system for nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology 2005;41(6):1313-21. PMID: 15915461
2. Brunt EM, Kleiner DE, Wilson LA, et al. Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) activity score and the histopathologic diagnosis in NAFLD: distinct clinicopathologic meanings. Hepatology 2011;53(3):810-20. PMID: 21319198
3. Pai RK, Jairath V, Hogan M, et al. Reliability of histologic assessment for NAFLD and development of an expanded NAFLD activity score. Hepatology 2022;76(4):1150-63. PMID: 35332569
4. Schmitz SMT, Kroh A, Ulmer TF, et al. Evaluation of NAFLD and fibrosis in obese patients: a comparison of histological and clinical scoring systems. BMC Gastroenterol 2020;20(1):254. PMID: 32758151