Dosierung der kontinuierlichen Naloxoninfusion

Klinischer Hintergrund

Naloxon hat eine kurze Halbwertszeit, oft kürzer als die des Opioids, das die Atemdepression verursacht hat. Das gilt besonders für Methadon, retardierte Morphinpräparate und Fentanylanaloga, bei denen die Wirkung viele Stunden anhalten kann. Eine einmalige Naloxon-Bolusgabe hebt die Atemdepression vorübergehend auf, doch wenn die Plasmakonzentration von Naloxon sinkt, kehrt die opioidvermittelte Atemdepression zurück. Wiederholte Bolusgaben sind eine mögliche Strategie, bergen aber das Risiko von Schwankungen der Wachheit und der Atmung mit Phasen sowohl unzureichender Antagonisierung als auch überschießender Antagonisierung. Eine kontinuierliche Infusion zielt darauf ab, eine stabile Plasmakonzentration von Naloxon aufrechtzuerhalten, die dem für die initiale Antagonisierung erforderlichen Niveau entspricht oder es übersteigt, und so eine ausreichende Ventilation ohne Entzugssymptome zu sichern.

Berechnung der Dosierung einer kontinuierlichen Naloxon-Infusion

Die Infusionsgeschwindigkeit wird anhand der Bolusdosis festgelegt, die die Atmung tatsächlich wiederhergestellt hat:

$$\text{Infusionsgeschwindigkeit (mg/h)} = \frac{2}{3} \times \text{Effektive Bolusdosis (mg)}$$

Die effektive Bolusdosis ist die insgesamt kumulierte Naloxonmenge, die erforderlich war, um die Atemdepression aufzuheben und eine ausreichende Ventilation wiederherzustellen. Benötigte die Patientin oder der Patient beispielsweise 0,4 mg, um eine Atemfrequenz von über 12 pro Minute zu erreichen, beträgt die Infusionsgeschwindigkeit etwa 0,27 mg/h. Anschließend wird die Geschwindigkeit an der Atemfrequenz titriert, nicht am Bewusstseinsgrad.

Die Herleitung beruht auf einer pharmakokinetischen Studie von Goldfrank und Mitarbeitenden aus dem Jahr 1986 [1]. Die Studie wurde in zwei Phasen durchgeführt. In der ersten Phase erhielten sieben Patientinnen und Patienten einen intravenösen Naloxon-Bolus, wonach serielle Plasmakonzentrationen gemessen wurden, um die Eliminationspharmakokinetik zu charakterisieren. Die Elimination von Naloxon erwies sich als biexponentiell. In der zweiten Phase erhielten zehn Freiwillige entweder 2 mg oder 4 mg als Bolus, gefolgt von einer Infusion mit 1,5 mg/h bzw. 3 mg/h. Das mittlere Verteilungsvolumen des zentralen Kompartiments betrug 0,806 ± 0,408 L/kg. Eine Computersimulation der pharmakokinetischen Parameter zeigte, dass eine stündlich gegebene Infusion in Höhe von zwei Dritteln der Bolusdosis, die zur Antagonisierung geführt hatte, Plasmakonzentrationen von Naloxon aufrechterhielt, die den 30 Minuten nach der Bolusgabe vorliegenden Werten entsprachen oder darüber lagen [1].

Interpretation in der Praxis

Es ist wichtig, zwischen Sedierung und Atemdepression zu unterscheiden. Eine opioidbeeinflusste Person kann somnolent sein, ohne dass die Atmung beeinträchtigt ist. Die Infusion soll an Atemfrequenz und Oxygenierung titriert werden, nicht am Grad der Wachheit. Wird bis zur vollen Wachheit antagonisiert, können Entzugssymptome ausgelöst werden, und das Risiko für Agitation und behandlungsassoziierte Schäden steigt.

Unabhängig von der Naloxongabe haben die Sicherung der Atemwege und die Unterstützung der Ventilation Vorrang, solange die Atmung nicht ausreicht.

Validierung und Testgüte

Das Nomogramm von Goldfrank beruht auf pharmakokinetischer Modellierung an einem kleinen Kollektiv: insgesamt 17 Personen in zwei Phasen, davon zehn Freiwillige in der Phase, die die Infusionsdaten lieferte [1]. Die Computersimulation zeigte, dass die Zwei-Drittel-Regel ausreichende Plasmakonzentrationen aufrechterhielt, die Studie validierte jedoch keine klinischen Endpunkte in einer realen Überdosis-Population. Es gibt keine große externe Validierungsstudie, die bestätigt, dass die Regel in der klinischen Praxis eine erneute Atemdepression verhindert. Das Nomogramm hat sich dennoch mangels besserer Evidenz als etablierte Regel in toxikologischen Zentren und in Lehrbüchern der klinischen Toxikologie durchgesetzt.

Eine Übersichtsarbeit aus dem Jahr 2020 hält fest, dass Patientinnen und Patienten mit Opioidüberdosis für eine Naloxon-Infusion intensivmedizinisch betreut werden müssen und dass alle Personen, die Naloxon erhalten haben, auf eine Wiederkehr der Opioidwirkung beobachtet werden sollen [2]. Dies unterstreicht, dass die Infusion keine einmalige Maßnahme ist, sondern kontinuierliche Überwachung und Titration erfordert.

Eine Fallserie aus dem Jahr 2026 beschreibt den Übergang von einer kontinuierlichen Naloxon-Infusion auf sublinguales Buprenorphin nach einer Opioidüberdosis und veranschaulicht, dass die Infusion als Brücke zu einer längerfristigen Behandlung bei Patientinnen und Patienten mit Opioidabhängigkeit dienen kann [3].

Einschränkungen

Das Nomogramm hat mehrere wichtige Einschränkungen:

Zielpopulation. Das Modell wurde zu einer Zeit entwickelt, als Heroin und Methadon die Überdosierungen dominierten. Bei Fentanyl und Fentanylanaloga, die eine hohe Rezeptoraffinität haben und mitunter wiederholte hohe Naloxondosen erfordern, kann die Zwei-Drittel-Regel den Bedarf unterschätzen. Bei Nitazenen, einer Gruppe synthetischer Opioide, die deutlich potenter sind als Fentanyl, ist der Naloxonbedarf noch weniger gut untersucht, und die Dosierung beruht auf Extrapolation statt auf Evidenz [4].

Freiwillige, keine Patienten. Phase 2 der Herleitungsstudie wurde an Freiwilligen durchgeführt, nicht an Patientinnen und Patienten mit Opioidüberdosis. Die Pharmakokinetik kann bei einer Überdosis abweichen, wenn eine verminderte Perfusion, die gleichzeitige Einnahme anderer Substanzen und unterschiedliche Halbwertszeiten der Opioide sowohl die Verteilung von Naloxon als auch den klinischen Bedarf beeinflussen.

Statische Dosierung in einer dynamischen Situation. Die Zwei-Drittel-Regel liefert eine Anfangsdosis, doch die Opioidwirkung lässt mit der Zeit nach, während die Infusion konstant bleibt. Dadurch besteht das Risiko einer überschießenden Antagonisierung und von Entzugssymptomen, wenn die Infusion nicht reduziert wird, sobald das Opioid metabolisiert wird. Umgekehrt kann ein lang wirksames Opioid eine erneute Atemdepression hervorrufen, wenn die Infusion zu früh gesenkt wird.

Kinder. Das Nomogramm ist für Kinder nicht validiert. Die Dosierung bei Kindern richtet sich nach dem Körpergewicht und erfordert eine gesonderte Beurteilung.

Nicht opioidbedingte Ursache. Ist die Atemdepression nicht opioidvermittelt, ist die Naloxon-Infusion nicht indiziert. Bei einer Mischintoxikation kann die Bolusgabe einen vorübergehenden Effekt gehabt haben, und die Infusion kann die tatsächliche Ursache der Atemdepression verschleiern.

Quellen

1. Goldfrank L, Weisman RS, Errick JK, Lo MW. A dosing nomogram for continuous infusion intravenous naloxone. Ann Emerg Med. 1986;15(5):566-70. PMID: 3963538
2. Lavonas EJ, Dezfulian C. Impact of the Opioid Epidemic. Crit Care Clin. 2020;36(4):753-769. PMID: 32892827
3. Spadaro A, Calello DP, Counts C et al. Rapid Transition From a Continuous Naloxone Infusion to Sublingual Buprenorphine After an Opioid Overdose: A Case Series. Subst Use Addict J. 2026. PMID: 40753482
4. Stangeland M, Dale O, Skulberg AK. Nitazenes: review of comparative pharmacology and antagonist action. Clin Toxicol. 2025. PMID: 40422647