PELD-Cr (pädiatrische terminale Lebererkrankung mit Kreatinin)

Klinischer Hintergrund

PELD-Cr (pädiatrischer Score der terminalen Lebererkrankung mit Kreatinin) dient einer spezifischen Entscheidung: der Priorisierung von Kindern auf der Warteliste zur Lebertransplantation anhand des objektiven Mortalitätsrisikos. Die Herausforderung besteht darin, dass der ursprüngliche PELD-Score die Wartelistensterblichkeit bei Kindern systematisch unterschätzt, besonders bei Kindern mit Nierenbeteiligung. In einer großen retrospektiven Analyse von UNOS-Daten aus den Jahren 2002 bis 2014 unterschätzte PELD die tatsächliche 90-Tage-Mortalität um bis zu 17 Prozentpunkte, trotz akzeptabler Diskrimination [2]. Dies hat die Entwicklung hin zur Aufnahme von Nierenfunktionsmarkern in den Score vorangetrieben, da sowohl Serumkreatinin, Dialysebedarf als auch Hyponatriämie unabhängige Prädiktoren der Wartelistensterblichkeit bei Kindern sind, die vom ursprünglichen PELD nicht erfasst werden [3,4].

Berechnung des PELD-Cr

$$\text{PELD-Cr} = 10 \times \left[ 0{,}480 \times \ln(\text{Bilirubin}) + 1{,}857 \times \ln(\text{INR}) - 0{,}687 \times \ln(\text{Albumin}) + 0{,}961 \times \ln(\text{Kreatinin}) + 0{,}436 \times (\text{Alter}<1) + 0{,}667 \times (\text{Wachstumsretardierung}) \right]$$

Die Variablen sind Gesamtbilirubin (mg/dL), INR, Albumin (g/dL), Serumkreatinin (mg/dL), Alter unter 1 Jahr bei Listung (binär) und Wachstumsretardierung, definiert als Längen- oder Gewichts-z-Score unter 2 Standardabweichungen (binär). Bilirubin und INR haben vor dem Logarithmieren eine Untergrenze von 1,0. Serumkreatinin wird auf den Bereich von 0,1 bis 4,0 mg/dL begrenzt. Wurde die Patientin oder der Patient in der letzten Woche mindestens zweimal dialysiert oder erhielt 24 Stunden lang eine kontinuierliche venovenöse Hämodialyse (CVVHD), wird Kreatinin auf 4,0 mg/dL gesetzt.

Der ursprüngliche PELD wurde aus den Studies of Pediatric Liver Transplantation (SPLIT) hergeleitet, einem Konsortium von 29 nordamerikanischen Zentren, mit Daten von Kindern mit chronischer Lebererkrankung, die für die erste Transplantation gelistet waren [1]. Zwei Endpunkte wurden modelliert: Tod (n=884) sowie Tod oder Verlegung auf die Intensivstation (n=779). In multivariaten Cox-Regressionen waren Alter, Bilirubin und INR für den Endpunkt Tod signifikant; Bilirubin, INR, Albumin und Wachstumsretardierung für den kombinierten Endpunkt. Das umfassendste Modell (PELD 3) erreichte eine AUC von 0,92 für Tod und 0,82 für Tod/Intensivstation nach 3 Monaten [1]. PELD-Cr baut auf dieser Struktur auf, indem Serumkreatinin als unabhängige Variable hinzugefügt wird, begründet damit, dass die Nierenfunktionsstörung ein starker Prädiktor ist, der im Originalmodell fehlte [3,4].

Interpretation in der Praxis

PELD-Cr ist für Kinder unter 12 Jahren mit chronischer Lebererkrankung konstruiert. Der Score steigt mit sinkendem Albumin, steigendem Bilirubin, INR und Kreatinin sowie mit einem Alter unter 1 Jahr und Wachstumsretardierung. Höhere Werte zeigen ein höheres Mortalitätsrisiko auf der Warteliste an und begründen eine höhere Transplantationspriorität.

Da PELD-Cr ebenso wie der ursprüngliche PELD die tatsächliche Mortalität unterschätzen kann, sollten Klinikerinnen und Kliniker beachten, dass Kinder mit ausgeprägter Nierenbeteiligung oder Hyponatriämie möglicherweise Ausnahmepunkte über das hinaus benötigen, was PELD-Cr angibt [2,3].

Validierung und Leistungsfähigkeit

Der ursprüngliche PELD wurde extern in einer UNOS-Kohorte von 4298 Kindern validiert, die 2002 bis 2014 gelistet waren, mit einer c-Statistik von 0,84 (95 %-KI 0,82 bis 0,86) für die 90-Tage-Mortalität in der vollständigen Kohorte und 0,81 (95 %-KI 0,79 bis 0,83) in einer reduzierten Kohorte ohne Ausnahmepunkte oder Lebendspender [2]. Trotz guter Diskrimination war die Kalibrierung mangelhaft: PELD unterschätzte die beobachtete Sterblichkeit um bis zu 17 Prozentpunkte [2].

Als dem Modell Serumkreatinin und Serumnatrium hinzugefügt wurden (PELD-Na-Cr), verbesserte sich in einer Kohorte von 5111 Kindern, die 2005 bis 2017 gelistet waren, die kreuzvalidierte AUC von 0,799 für den ursprünglichen PELD auf 0,854 für PELD-Na-Cr [3]. Eine separate Analyse von 4765 Kindern, die 2002 bis 2018 gelistet waren, zeigte, dass eGFR (Hazard Ratio 1,09 pro 5 Einheiten Abnahme) und Dialyse (Hazard Ratio 7,24) unabhängige Prädiktoren für Tod oder Verschlechterung innerhalb von 90 Tagen waren und dass ein multivariables Modell mit PELD, eGFR, Dialyse und Natrium eine verbesserte Leistung und eine überlegene Kalibrierung im Vergleich zu PELD allein aufwies [4].

PELD-Cr, das Kreatinin, aber nicht Natrium einbezieht, dürfte in seiner Leistung zwischen dem ursprünglichen PELD und PELD-Na-Cr liegen, doch eine spezifische externe Validierung gerade der PELD-Cr-Formel wurde in der verfügbaren Literatur nicht identifiziert.

Einschränkungen

PELD-Cr gilt für Kinder unter 12 Jahren mit chronischer Lebererkrankung. Es gilt nicht für akutes Leberversagen, die erneute Listung zur Lebertransplantation oder Kinder mit Malignität. Der Score erfasst keine Hyponatriämie, die ein unabhängiger Risikoprädiktor ist [3,4], und das offizielle OPTN-Allokationsscoresystem, das 2023 eingeführt wurde, verwendet ein komplexeres lineares Spline-Modell, das auch Serumnatrium einbezieht.

Serumkreatinin hängt bei Kindern von der Muskelmasse ab, die bei Wachstumsretardierung und Mangelernährung niedrig sein kann, was dazu führen kann, dass die Nierenbeteiligung unterschätzt wird. Die Dialysevariable kompensiert dies teilweise, indem Kreatinin bei Dialyse auf 4,0 mg/dL gesetzt wird, doch Patientinnen und Patienten mit schwerem Nierenversagen, die noch nicht mit der Dialyse begonnen haben, können einen zu niedrigen Score erhalten.

Ein häufiger Fehler ist, PELD-Cr für Entscheidungen über die Transplantationseignung statt für die Wartelistenpriorisierung zu verwenden. Der Score ist ein Allokationsinstrument, keine Beurteilung der Frage, ob eine Transplantation indiziert ist.

Quellen

1. McDiarmid SV et al. Development of a pediatric end-stage liver disease score to predict poor outcome in children awaiting liver transplantation. Transplantation 2002. PMID: 12151728
2. Chang CH et al. Accuracy of the Pediatric End-stage Liver Disease Score in Estimating Pretransplant Mortality Among Pediatric Liver Transplant Candidates. JAMA Pediatrics 2018. PMID: 30242345
3. Hsu E et al. Improving the predictive ability of the pediatric end-stage liver disease score for young children awaiting liver transplant. American Journal of Transplantation 2021. PMID: 32306489
4. Thalji L et al. Renal Function Parameters and Serum Sodium Enhance Prediction of Wait-List Outcomes in Pediatric Liver Transplantation. Hepatology 2021. PMID: 32485002