Phenytoin-Korrektur für Albumin/Niereninsuffizienz

Klinischer Hintergrund

Phenytoin ist zu etwa 90 % proteingebunden, hauptsächlich an Albumin. Die pharmakologisch aktive Fraktion ist die ungebundene (freie) Konzentration, die bei normalem Albumin etwa 10 % der Gesamtkonzentration ausmacht [1]. Bei Hypalbuminämie steigt die ungebundene Fraktion, und der gemessene Gesamtwert kann die tatsächliche Exposition gegenüber dem aktiven Wirkstoff unterschätzen. Das ist klinisch von großer Bedeutung, da Phenytoin eine enge therapeutische Breite hat und die Dosierung anhand der Serumkonzentration gesteuert wird.

Eine direkt gemessene ungebundene Phenytoinkonzentration ist die zuverlässigste Methode und sollte bevorzugt werden, wenn sie verfügbar ist [1,4]. Wenn ungebundenes Phenytoin nicht gemessen werden kann, dient eine Korrekturformel dazu, die ungebundene Fraktion anhand des Gesamtwerts und des Serumalbumins abzuschätzen. Die gebräuchlichste Methode ist die Sheiner-Tozer-Gleichung (oft als Winter-Tozer-Gleichung bezeichnet), die an stabilen ambulanten Patientinnen und Patienten mit Epilepsie abgeleitet wurde [1,2].

Bei schwer eingeschränkter Nierenfunktion kommt eine weitere Verschiebung hinzu: Endogene urämische Substanzen verdrängen Phenytoin von den Albumin-Bindungsstellen, wodurch die ungebundene Fraktion über das hinaus ansteigt, was die Hypalbuminämie allein erklärt [2,4]. Der Rechner verwendet daher bei Niereninsuffizienz (CrCl < 10 mL/min oder Dialyse) eine eigene Formel.

Berechnung der Phenytoinkorrektur

Der Rechner berechnet einen korrigierten Phenytoinwert nach folgender Formel:

Normale Nierenfunktion (CrCl ≥ 10 mL/min): $$\text{Korrigierter Wert} = \frac{\text{Gemessenes Gesamt-Phenytoin}}{0{,}2 \times \text{Serumalbumin (g/dL)} + 0{,}1}$$

Niereninsuffizienz (CrCl < 10 mL/min oder Dialyse): $$\text{Korrigierter Wert} = \frac{\text{Gemessenes Gesamt-Phenytoin}}{0{,}1 \times \text{Serumalbumin (g/dL)} + 0{,}1}$$

Das Serumalbumin muss in g/dL angegeben werden. Berichtet das Labor in g/L, wird der Wert durch 10 geteilt (z. B. 35 g/L = 3,5 g/dL). Die ungebundene Fraktion lässt sich als etwa 10 % des korrigierten Werts abschätzen [1]. Der korrigierte Wert wird anhand des üblichen Referenzbereichs für Gesamt-Phenytoin (10-20 μg/mL) interpretiert.

Die ursprüngliche Sheiner-Tozer-Gleichung wurde an ambulanten Epilepsiepatienten mit mutmaßlich normalem Albumin und normaler Nierenfunktion abgeleitet [1,2]. Der Koeffizient 0,2 steht für die Bindungskapazität von Albumin für Phenytoin, und die Konstante 0,1 steht für die Bindung an Nicht-Albumin-Proteine. Bei normalem Albumin (ca. 4,4 g/dL) beträgt der Nenner 0,2 × 4,4 + 0,1 = 0,98, also nahezu 1,0, sodass praktisch keine Korrektur erfolgt. Bei niedrigerem Albumin wird der Nenner kleiner und der korrigierte Wert höher.

Die Variante für Niereninsuffizienz mit dem Koeffizienten 0,1 statt 0,2 spiegelt die verringerte effektive Bindungskapazität von Albumin bei Urämie wider. Diese Modifikation wird häufig zitiert, ist aber schwächer validiert als die Standardformel [4].

Interpretation in der Praxis

Der korrigierte Wert wird anhand des Standardreferenzbereichs für Gesamt-Phenytoin interpretiert:

Bei Verdacht auf eine Intoxikation (Ataxie, Nystagmus, Bewusstseinstrübung) sollte eine Dosisreduktion auch innerhalb des Referenzbereichs erwogen werden, insbesondere wenn ungebundenes Phenytoin nicht direkt gemessen wurde. Phenytoin weist einen sättigbaren Metabolismus auf, sodass kleine Dosisänderungen zu überproportionalen Änderungen der Serumkonzentration führen können.

Für die direkt gemessene ungebundene Konzentration gilt ein eigener Referenzbereich, der üblicherweise mit etwa 1-2 μg/mL angegeben wird. Für eine zuverlässige Interpretation sollte die Blutentnahme im Fließgleichgewicht und möglichst als Talspiegel vor der nächsten Dosis erfolgen. Nach Gabe von Fosphenytoin ist die Gesamtkonzentration erst nach vollständiger Umwandlung in Phenytoin verwertbar.

Validierung und Leistungsfähigkeit

Die Leistungsfähigkeit der ursprünglichen Sheiner-Tozer-Gleichung wurde in mehreren klinischen Krankenhauspopulationen mit einheitlichem Ergebnis untersucht: Sie ist verzerrt (biased) und unpräzise, besonders bei Intensivpatienten [1,2,3].

In einer retrospektiven Studie am Massachusetts General Hospital (Barra et al., 2020) wurde die Gleichung an 133 Proben von 88 stationär behandelten Patienten untersucht. In der Trainingskohorte (n=81) war die Korrelation stark (r=0,85), aber die mittlere Differenz zwischen geschätztem und gemessenem ungebundenem Phenytoin war signifikant (−0,198 μg/mL; 95 %-KI −0,326 bis −0,070). In der Validierungskohorte (n=52) war die mittlere Differenz größer (−0,684 μg/mL; 95 %-KI −0,875 bis −0,493) [1].

Der Unterschied zwischen Intensivstation und Normalstation war deutlich. In der Trainingskohorte betrug die mittlere Differenz −0,362 μg/mL (95 %-KI −0,585 bis −0,138) auf der Intensivstation gegenüber −0,054 μg/mL (95 %-KI −0,186 bis 0,078) auf der Normalstation. In der Validierungskohorte lagen die entsprechenden Werte bei −0,858 μg/mL bzw. −0,106 μg/mL [1]. Die ungebundene Fraktion lag im Median bei 0,21 (IQR 0,16-0,31) bei Intensivpatienten gegenüber 0,13 (IQR 0,11-0,16) auf der Normalstation [1].

Klinisch am schwerwiegendsten war die Fehlklassifikation supratherapeutischer Spiegel. Von allen Proben waren 43,6 % bei Direktmessung supratherapeutisch, und davon wurden 34,5 % mit der ursprünglichen WTZ-Gleichung als subtherapeutisch oder therapeutisch klassifiziert [1]. Auf der Intensivstation wurden 48,7 % der supratherapeutischen Spiegel übersehen, auf der Normalstation 5,3 % [1]. Zwei Intensivpatienten hatten ungebundene Konzentrationen von 4,0 bzw. 4,2 μg/mL, die von der Gleichung auf 1,04 bzw. 2,13 μg/mL geschätzt wurden [1].

Eine umfassende Übersichtsarbeit zur Sheiner-Tozer-Gleichung und ihren Modifikationen bestätigt, dass die Leistungsfähigkeit bei Intensivpatienten und bei Patienten mit Schädel-Hirn-Trauma am schlechtesten ist [2]. Zu den Faktoren, die zu Verzerrung und Unpräzision beitragen, zählen die Albuminkonzentration, die Nierenfunktion, das Alter, Komedikation und der Zeitpunkt der Probenentnahme [2]. Eine separate Untersuchung an 140 neurointensivmedizinischen Patienten ergab, dass die traditionelle WT-Gleichung die ungebundene Konzentration signifikant unterschätzte [3]. Eine Studie an 344 Patienten mit unterschiedlicher Nierenfunktion und unterschiedlichem Albuminstatus fand, dass bei gleichzeitiger Hypalbuminämie und schwer eingeschränkter Nierenfunktion kein Albuminkoeffizient eine akzeptable Leistung erbrachte [4].

Einschränkungen

Die Korrektur ist ein Näherungsverfahren und ersetzt nicht die direkte Messung von ungebundenem Phenytoin [1,4]. Sie liefert eine grobe Abschätzung, die die Dosisanpassung unterstützen kann, doch bei Verdacht auf eine Intoxikation und bei Intensivpatienten ist das Risiko einer Fehlklassifikation erheblich [1].

Populationen, in denen die Formel nicht gilt:

• Intensivpatienten: Die ungebundene Fraktion ist oft höher, als die Formel vorhersagt, infolge der akuten Erkrankung und des Einflusses der Entzündung auf die Proteinbindung [1,3].
• Patienten mit gleichzeitiger Valproinsäure-Therapie: Valproat verdrängt Phenytoin aus der Proteinbindung. Die Formeln des Rechners berücksichtigen dies nicht [1].
• Schwer eingeschränkte Nierenfunktion (CrCl < 10 mL/min oder Dialyse): Die Variante für Niereninsuffizienz mit dem Koeffizienten 0,1 ist nur schwach validiert, und keine Studie hat in dieser Population eine akzeptable Leistung gezeigt [4].
• Kinder: Die Gleichung wurde an Erwachsenen abgeleitet.

Häufige Fehler:

• Die Eingabe von Albumin in g/L statt in g/dL ergibt einen zehnfach zu großen Nenner und einen fälschlich zu niedrigen korrigierten Wert.
• Eine Korrektur bei normalem Albumin und normaler Nierenfunktion ist unnötig: Der Nenner liegt dann nahe 1,0, und die Korrektur ist minimal.
• Sich bei akuter Intoxikation auf den korrigierten Wert zu verlassen, statt ungebundenes Phenytoin direkt zu messen.

Hinweise zur Anwendung im deutschsprachigen Raum

Serumalbumin wird in Laborbefunden häufig in g/L angegeben, nicht in g/dL. Der Wert muss durch 10 geteilt werden, bevor er in die Formel eingegeben wird. Ungebundenes Phenytoin kann in größeren Zentren bestimmt werden, ist aber nicht so routinemäßig verfügbar wie Gesamt-Phenytoin. Bei Status epilepticus und auf Intensivstationen, wo Phenytoin häufig intravenös eingesetzt wird, sollte ungebundenes Phenytoin als Überwachungsmethode angestrebt werden, wenn das Albumin niedrig oder die Nierenfunktion eingeschränkt ist.

Quellen

1. Barra ME m.fl. A Novel Correction Equation Avoids High-Magnitude Errors in Interpreting Therapeutic Drug Monitoring of Phenytoin Among Critically Ill Patients. Ther Drug Monit 2020. PMID: 32049893
2. Kiang TK, Ensom MH. A Comprehensive Review on the Predictive Performance of the Sheiner-Tozer and Derivative Equations for the Correction of Phenytoin Concentrations. Ann Pharmacother 2016. PMID: 26825643
3. Kane SP, Bress AP, Tesoro EP. Characterization of unbound phenytoin concentrations in neurointensive care unit patients using a revised Winter-Tozer equation. Ann Pharmacother 2013. PMID: 23606554
4. Montgomery MC m.fl. Predicting Unbound Phenytoin Concentrations: Effects of Albumin Concentration and Kidney Dysfunction. Pharmacotherapy 2019. PMID: 31067355