R-Faktor bei Leberschädigung

Klinischer Hintergrund

Bei Verdacht auf eine arzneimittelinduzierte Leberschädigung (DILI) besteht der erste Schritt nicht darin, die Ursache festzustellen, sondern das biochemische Muster zu klassifizieren. Der Grund ist praktisch: Die anschließende strukturierte Kausalitätsbewertung, in erster Linie die RUCAM, verwendet je nach hepatozellulärer, cholestatischer oder gemischter Schädigung unterschiedliche Punkteskalen. Eine falsche Mustereinordnung führt also zur falschen RUCAM-Skala und damit zu einem falschen Kausalitätsscore.

Der R-Faktor erfüllt diese Funktion. Er quantifiziert das Verhältnis zwischen dem Anstieg der Aminotransferasen und dem Anstieg der alkalischen Phosphatase (AP), beide ausgedrückt als Vielfaches des jeweiligen oberen Normwerts, und liefert einen einzelnen Quotienten, der die Schädigung einem von drei Mustern zuordnet. Das Instrument ist kein Kausalitätswerkzeug und sagt nichts darüber aus, welches Arzneimittel die Schädigung verursacht hat, ist aber Voraussetzung dafür, dass die Kausalitätsbewertung richtig ausfällt.

Berechnung des R-Faktors

Der R-Faktor wird als Quotient aus ALT und AP berechnet, beide normiert auf ihre jeweiligen oberen Normwerte:

$$R = \frac{\text{ALT} / \text{ALT ULN}}{\text{AP} / \text{AP ULN}}$$

dabei sind ALT und AP die aktuellen Serumwerte der Patientin oder des Patienten in U/L und ULN der obere Normwert (upper limit of normal) des Labors für die jeweilige Analyse. Die Klassifikation erfolgt nach folgenden Bereichen:

Der R-Faktor wurde als integraler Bestandteil der RUCAM-Methode eingeführt, die von Danan und Benichou auf der Grundlage von Schlussfolgerungen internationaler Konsensustreffen zu arzneimittelinduzierten Leberschädigungen entwickelt wurde [1]. Die Methode wurde ursprünglich auf Berichte über akute Leberschädigungen angewendet und anhand von Fällen mit positiver Rechallenge als externem Standard validiert. In der aktualisierten RUCAM von 2016 wird betont, dass eine korrekte Klassifikation des Schädigungsmusters entscheidend ist, weil sie bestimmt, welche Punkteskala für die nachfolgenden Kausalitätskriterien verwendet wird [2].

Interpretation in der Praxis

Der R-Faktor ist anhand des ersten ALT-AP-Wertepaares zu berechnen, das nach Entdeckung der Leberschädigung abgenommen wurde, bevor sich die Werte im Verlauf der Schädigung ändern. Das ist entscheidend: Das Muster kann sich im Zeitverlauf verschieben. In einer prospektiven Studie des amerikanischen DILIN-Netzwerks (Drug-Induced Liver Injury Network), die 22 Fälle statininduzierter Leberschädigung aus einer Kohorte von 1188 Patientinnen und Patienten umfasste, hatten zwei Patienten zunächst ein gemischtes Muster (R zwischen 2 und 5), entwickelten später aber cholestatische Werte mit Ikterus und Pruritus [3]. Werden Werte aus späteren Phasen des Verlaufs verwendet, besteht also das Risiko, die Schädigung falsch zu klassifizieren.

Ist das Muster festgelegt, bestimmt es, welches RUCAM-Protokoll angewendet wird: Bei hepatozellulärer Schädigung wird eine Skala verwendet, in der der Verlauf der Aminotransferasen stärker gewichtet wird, während bei cholestatischer Schädigung eine Skala verwendet wird, in der AP und Bilirubin zentraler sind. Bei gemischtem Muster wird ein Mittelwert der beiden Skalen verwendet [2].

Ein hepatozelluläres Muster (R ≥ 5) sollte zudem im Hinblick auf den Schweregrad besonders aufmerksam machen. Nach der klinischen Leitlinie des American College of Gastroenterology (ACG) von 2021 geht ein hepatozellulärer Ikterus mit einer Sterblichkeit von bis zu 10 Prozent einher, und Patientinnen und Patienten mit progredientem Ikterus mit oder ohne Koagulopathie sollten zur Beurteilung an eine spezialisierte Einrichtung überwiesen werden, einschließlich einer möglichen Abklärung für eine Lebertransplantation [4].

Validierung und Leistungsfähigkeit

Der R-Faktor ist kein Vorhersagemodell im herkömmlichen Sinn und besitzt daher keine Maße wie C-Statistik oder Kalibrierung. Seine Validität liegt darin, dass er die zugrunde liegende Pathophysiologie widerspiegelt: Eine hepatozelluläre Schädigung dominiert beim Untergang von Leberparenchym mit hoher Freisetzung von Aminotransferasen, während eine cholestatische Schädigung einen relativ höheren AP-Anstieg zeigt.

In der DILIN-Studie zur Statin-Hepatotoxizität wurde der R-Faktor konsequent angewendet, um 21 von 22 Fällen zu kategorisieren (ein Fall wurde wegen eines akut-auf-chronischen Leberversagens mit geringem Enzymanstieg ausgeschlossen) [3]. Die Verteilung ergab 12 hepatozelluläre und 9 cholestatische Fälle, wobei zwei zunächst gemischte Fälle sich später in Richtung eines cholestatischen Musters verschoben. Dies bestätigt, dass der R-Faktor in prospektiven Kohorten nützlich ist, aber auch, dass er empfindlich dafür ist, zu welchem Zeitpunkt im Verlauf die Proben abgenommen werden.

Die RUCAM-Methode insgesamt, in der der R-Faktor ein früher Schritt ist, wurde in der ursprünglichen Publikation von einem unabhängigen Team auf Reproduzierbarkeit getestet [1]. In der aktualisierten Version von 2016 wurden die Kriteriendefinitionen präzisiert, um die Interrater-Variabilität zu verringern [2].

Einschränkungen

Der R-Faktor dient ausschließlich der Beschreibung des biochemischen Musters bei akuter Leberschädigung. Er stellt keinen Kausalzusammenhang fest und darf niemals allein verwendet werden, um zu entscheiden, ob ein Arzneimittel verantwortlich ist. Für die Kausalitätsbewertung ist ein strukturiertes Instrument erforderlich, in erster Linie RUCAM, das zeitlichen Zusammenhang, Ausschluss alternativer Diagnosen, Rechallenge-Daten und weitere Kriterien einbezieht [1, 2].

Es gibt mehrere spezifische Fallstricke:

• Zeitabhängige Verschiebung. Wie oben beschrieben, kann sich das Muster im Verlauf verschieben. Spät abgenommene Werte können ein anderes Muster zeigen als das, das bei Beginn der Schädigung vorherrschte. Verwenden Sie stets das erste Probenpaar.
• Fehlende oder unvollständige Proben. Wenn nur die ALT oder nur die AP erhöht ist, lässt sich der Quotient nicht sinnvoll berechnen. Ein isolierter ALT-Anstieg ohne AP-Erhöhung spricht informell für ein hepatozelluläres Muster, doch der R-Faktor setzt beide Werte voraus.
• Bereits normalisierte Werte. Stellt sich die Patientin oder der Patient spät im Verlauf vor und die Enzyme sinken bereits, kann der R-Faktor in die Irre führen. In der DILIN-Studie wurde ein Fall von akut-auf-chronischem Leberversagen gerade deshalb ausgeschlossen, weil sich das Enzymprofil nicht klassifizieren ließ [3].
• Chronische Leberschädigung. Der R-Faktor ist für akute Schädigungen konzipiert. Bei chronischen oder intermittierenden Enzymerhöhungen ist das Muster oft weniger eindeutig und der Quotient weniger aussagekräftig.
• ULN des Labors. Der Quotient hängt vollständig davon ab, dass für ALT und AP der richtige obere Normwert verwendet wird. Hat das Labor unterschiedliche Referenzbereiche für Männer und Frauen oder wurden die Grenzen revidiert, müssen die zum Zeitpunkt der Probenentnahme geltenden Werte verwendet werden.

Quellen

1. Danan G, Benichou C. Causality assessment of adverse reactions to drugs, I. A novel method based on the conclusions of international consensus meetings: application to drug-induced liver injuries. J Clin Epidemiol. 1993;46(11):1323-1330. PMID: 8229110
2. Danan G, Teschke R. Roussel Uclaf Causality Assessment Method for Drug-Induced Liver Injury: Present and Future. Front Pharmacol. 2019;10:853. PMID: 31417407
3. Russo MW, Hoofnagle JH, Gu J, Fontana RJ, Barnhart H, Kleiner DE, Chalasani N, Bonkovsky HL. Spectrum of statin hepatotoxicity: experience of the Drug-Induced Liver Injury Network. Hepatology. 2014;60(2):679-686. PMID: 24700436
4. Chalasani NP, Maddur H, Russo MW, Wong RJ, Reddy KR. ACG Clinical Guideline: Diagnosis and Management of Idiosyncratic Drug-Induced Liver Injury. Am J Gastroenterol. 2021;116(5):878-898. PMID: 33929376