REACH-B-Score für das hepatozelluläre Karzinom (HCC)

Klinischer Hintergrund

Der REACH-B-Score wurde entwickelt, um zu identifizieren, welche Patienten mit chronischer Hepatitis B ein so niedriges Risiko für ein hepatozelluläres Karzinom (HCC) haben, dass eine intensive Überwachung nicht gerechtfertigt ist, und welche ein erhöhtes Risiko aufweisen, bei dem eine regelmäßige sonografische Überwachung und eine antivirale Behandlung erwogen werden sollten. Die Entscheidung ist ohne ein strukturiertes Instrument schwierig, weil das HCC-Risiko bei Personen mit chronischer Hepatitis B je nach Alter, Geschlecht, Virusreplikation und Leberentzündung stark variiert und weil die Kosten einer Überwachung aller Virusträger in Hochendemiegebieten nicht tragbar wären. REACH-B wurde speziell für nichtzirrhotische, therapienaive Patienten zu einer Zeit entwickelt, als eine antivirale Therapie noch nicht für alle Patienten mit chronischer Hepatitis B Standard war [1].

Berechnung des REACH-B-Scores

REACH-B ergibt sich als Summe der Punkte aus fünf Variablen:

$$\text{REACH-B} = \text{Geschlecht} + \text{Alter} + \text{ALT} + \text{HBeAg} + \text{HBV-DNA}$$

Dabei gibt das Geschlecht 0 Punkte für Frauen und 2 für Männer, das Alter wird in Stufen von 0 (30-34 Jahre) bis 6 (60-65 Jahre) bewertet, die ALT ergibt 0 für <15 U/L, 1 für 15-44 U/L und 2 für ≥45 U/L, HBeAg ergibt 0 für negativ und 2 für positiv, und die HBV-DNA ergibt 0 für <300 Kopien/mL bis zu 5 für ≥10.000.000 Kopien/mL. Die Gesamtpunktzahl reicht von 0 bis 17.

Die Entwicklungskohorte bestand aus 3.584 Patienten ohne Zirrhose aus der bevölkerungsbasierten taiwanischen REVEAL-HBV-Studie, von denen 131 im Verlauf ein HCC entwickelten. Die Validierung erfolgte in einer Kohorte von 1.505 Patienten aus Krankenhäusern in Hongkong und Südkorea, von denen 111 ein HCC entwickelten [1]. Alle Variablen waren Ausgangswerte, und die Kohorte bestand aus asiatischen Patienten ohne Zirrhose und ohne vorherige antivirale Behandlung.

Interpretation in der Praxis

REACH-B liefert eine Schätzung des HCC-Risikos nach 3, 5 und 10 Jahren. In der Validierungskohorte reichte das Risiko von 0,0 % bei der niedrigsten Punktzahl bis zu 81,6 % nach 10 Jahren bei der höchsten Punktzahl [1]. Der Score soll zur Steuerung der Überwachungsintensität dienen: Patienten mit niedriger Punktzahl können in größeren Abständen oder in manchen Fällen ohne routinemäßige sonografische Überwachung betreut werden, während Patienten mit erhöhter Punktzahl eine regelmäßige HCC-Überwachung angeboten und eine antivirale Behandlung zur Risikoreduktion erwogen werden sollte.

Da das Risiko nicht statisch ist, sollte ein Patient, der zunächst als Niedrigrisikopatient eingestuft wird, bei Veränderungen des klinischen Status neu bewertet werden, nicht zuletzt bei zunehmendem Alter, steigender ALT oder zunehmender Virusreplikation.

Validierung und Leistungsfähigkeit

In der ursprünglichen Validierungskohorte wurde eine AUROC von 0,811 (3 Jahre), 0,796 (5 Jahre) und 0,769 (10 Jahre) erreicht. Nach Ausschluss von 277 Patienten mit Zirrhose aus der Validierungskohorte verbesserte sich die Leistung auf 0,902, 0,783 bzw. 0,806 [1]. Die Kalibrierung zwischen vorhergesagtem und beobachtetem Risiko wurde mit dem nach Kaplan-Meier geschätzten HCC-Risiko als gut beschrieben.

Eine systematische Übersichtsarbeit identifizierte sechs unabhängige externe Validierungsstudien zu REACH-B in asiatischen Kohorten, in denen die C-Statistik zwischen 0,70 und 0,86 lag [2]. In kaukasischen Kohorten schnitt REACH-B hingegen schlechter ab: In vier unabhängigen Validierungen in kaukasischen oder gemischten Patientenkollektiven zeigten nur PAGE-B und das modifizierte PAGE-B eine zufriedenstellende Leistung, nicht REACH-B [2].

Jung und Mitarbeiter validierten REACH-B zusammen mit mehreren anderen HCC-Prädiktionsmodellen in einer südkoreanischen Kohorte von 1.308 Patienten (Medianalter 50 Jahre, 9,6 % entwickelten während einer medianen Nachbeobachtung von 75 Monaten ein HCC). REACH-B erreichte eine AUROC von 0,717 nach 3 Jahren und 0,699 nach 5 Jahren und lag damit niedriger als die modifizierte Version mREACH-B (0,828 bzw. 0,806). Interessanterweise verbesserte sich die Leistung von REACH-B paradoxerweise, wenn die HBV-DNA aus der Formel entfernt wurde, was zeigt, dass der Wert der viralen DNA-Konzentration für die Vorhersage verloren geht, wenn Patienten antiviral behandelt werden [3].

Einschränkungen

REACH-B gilt nur für nichtzirrhotische, therapienaive Patienten mit chronischer Hepatitis B. Dies sind die wichtigsten Einschränkungen:

• Zirrhose: Der Score wurde in einer Population ohne Zirrhose entwickelt und ist für Patienten ohne Zirrhose vorgesehen. In einer Kohorte von 1.339 Patienten mit HBV-assoziierter Zirrhose, die eine antivirale Therapie begannen, schnitten alle verfügbaren Modelle, einschließlich mREACH-B, unzureichend ab, mit C-Indizes zwischen 0,565 und 0,667. Auch Patienten, die als Niedrigrisikopatienten stratifiziert wurden, hatten eine 5-Jahres-Inzidenz des HCC von 4,9 bis 7,5 % [4]. Dies unterstreicht, dass Patienten mit Zirrhose ein bleibendes HCC-Risiko haben, das von REACH-B nicht erfasst werden kann, und deshalb unabhängig von der Punktzahl stets überwacht werden sollten.

• Antivirale Behandlung: Werden Patienten mit potenten Nukleos(t)idanaloga behandelt, wird die HBV-DNA supprimiert, und die Virusreplikation entfällt als Risikofaktor. REACH-B beruht weitgehend auf der HBV-DNA-Konzentration und dem HBeAg-Status, Variablen, die unter Behandlung ihren prädiktiven Wert verlieren. Dies war der Grund für die Entwicklung von mREACH-B, bei dem die HBV-DNA durch die mittels transienter Elastografie gemessene Lebersteifigkeit ersetzt wurde [3].

• Ethnische Zugehörigkeit: REACH-B wurde in asiatischen Kohorten entwickelt und hauptsächlich dort validiert. Bei kaukasischen Patienten schneidet der Score unbefriedigend ab, und PAGE-B ist die empfohlene Alternative für diese Population [2, 5].

• Altersspanne: Die Entwicklungskohorte wurde im Alter zwischen 30 und 65 Jahren rekrutiert. Für Patienten außerhalb dieses Altersbereichs fehlt eine Validierungsgrundlage.

Quellen

1. Yang HI m.fl. Risk estimation for hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis B (REACH-B): development and validation of a predictive score. Lancet Oncol 2011;12(6):568-574. PMID: 21497551
2. Voulgaris T m.fl. Clinical utility of hepatocellular carcinoma risk scores in chronic hepatitis B. Liver Int 2020;40(3):484-495. PMID: 31884726
3. Jung KS m.fl. Validation of hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma prediction models in the era of antiviral therapy. Hepatology 2015;62(6):1757-1766. PMID: 26249025
4. Lee JS m.fl. Suboptimal performance of hepatocellular carcinoma prediction models in patients with hepatitis B virus-related cirrhosis. Diagnostics (Basel) 2023;13(1):4. PMID: 36611295
5. Varbobitis I, Papatheodoridis GV. The assessment of hepatocellular carcinoma risk in patients with chronic hepatitis B under antiviral therapy. Clin Mol Hepatol 2016;22(3):319-326. PMID: 27729632