Rechner für die therapeutische Plasmapherese

Klinischer Hintergrund

Die therapeutische Plasmapherese beruht auf einem einfachen Prinzip: Das Plasma der Patientin oder des Patienten wird gegen Substitutionslösung ausgetauscht, um die Konzentration einer schädlichen, plasmagebundenen Substanz zu senken. Das klinische Problem besteht nicht darin, ob das Prinzip funktioniert, sondern darin, welches Austauschvolumen für eine klinisch relevante Reduktion nötig ist und wie viel nach dem Verfahren tatsächlich verbleibt. Ohne eine Schätzung des Plasmavolumens besteht für die verordnende Person das Risiko, entweder zu wenig zu behandeln, mit verbleibendem toxischem Spiegel der Zielsubstanz, oder zu viel, mit unnötiger Substitutionslösung, verlängerter Prozedurdauer und erhöhtem Risiko hämodynamischer und metabolischer Auswirkungen.

Die Berechnungsmethode dieses Rechners adressiert beide Fragen. Sie schätzt das Plasmavolumen anhand von Körpergewicht und Hämatokrit und modelliert anschließend die fraktionelle Entfernung einer plasmagebundenen Substanz als Exponentialfunktion des ausgetauschten Volumens. Das Modell setzt voraus, dass die Zielsubstanz auf das Plasma beschränkt ist und die Durchmischung während des Verfahrens augenblicklich und vollständig erfolgt.

Berechnung des Rechners für die therapeutische Plasmapherese

Das Plasmavolumen wird wie folgt berechnet:

$$V_p = 0{,}065 \times \text{Körpergewicht (kg)} \times (1 - \text{Hämatokrit})$$

wobei $V_p$ das geschätzte Plasmavolumen in Litern ist. Der Faktor 0,065 entspricht dem ungefähren Gesamtblutvolumen in Litern pro Kilogramm Körpergewicht bei Erwachsenen, und $(1 - \text{Hämatokrit})$ ergibt den Anteil des Blutvolumens, der auf das Plasma entfällt. Der Hämatokrit wird als Dezimalzahl angegeben, also 0,40 für 40 %.

Der nach dem Austausch verbleibende Anteil der Zielsubstanz wird berechnet als:

$$f_{\text{Rest}} = e^{-V_{\text{Austausch}} / V_p}$$

wobei $V_{\text{Austausch}}$ das ausgetauschte Plasmavolumen in Litern und $V_p$ das geschätzte Plasmavolumen ist. Der entfernte Anteil beträgt somit $1 - f_{\text{Rest}}$.

Die Ableitungsstudie wurde von Kaplan an der University of Connecticut durchgeführt und 1990 veröffentlicht [1]. Sie umfasste 18 Patientinnen und Patienten, die insgesamt 102 Plasmapheresebehandlungen erhielten. Die Formel wurde anhand des tatsächlichen Abfalls des Serumspiegels für fünf große Moleküle unterschiedlichen Molekulargewichts validiert: IgG, IgA, IgM, Komplementfaktor C3 und Gesamtcholesterin. Die Messungen erfolgten vor und nach jeder Sitzung, und der vorhergesagte Abfall wurde mittels linearer Korrelation mit dem beobachteten Abfall verglichen.

Interpretation in der Praxis

Das Modell liefert eine direkte Beziehung zwischen ausgetauschtem Volumen und verbleibendem Anteil der Zielsubstanz. Da die Beziehung exponentiell und nicht linear ist, nimmt der Grenznutzen mit jedem weiteren ausgetauschten Plasmavolumen stark ab. Dies ist die zentrale Erkenntnis, die der Rechner vermittelt.

Bei einem Austausch von einem Plasmavolumen werden ungefähr 63 % der Zielsubstanz entfernt. Ein zweiter Austausch unmittelbar danach entfernt ungefähr 63 % des Verbliebenen, also etwa 23 Prozentpunkte zusätzlich und nicht weitere 63 Prozentpunkte der Ausgangsmenge. Dies erklärt, warum klinische Protokolle selten mehr als 1 bis 1,5 Plasmavolumina pro Sitzung vorsehen: Die zusätzliche Entfernung bei höheren Volumina ist im Verhältnis zur verlängerten Prozedurdauer und zur Volumenbelastung gering.

Für die praktische Planung bedeutet das: Eine Patientin oder ein Patient mit 70 kg und einem Hämatokrit von 0,40 hat ein geschätztes Plasmavolumen von etwa 2,7 Litern. Ein Austausch von 3 Litern entspricht ungefähr 1,1 Plasmavolumina und lässt voraussichtlich etwa 33 % der Zielsubstanz zurück. Soll der Wert unter 20 % des Ausgangsspiegels sinken, sind mindestens 1,6 Plasmavolumina erforderlich, das heißt etwa 4,4 Liter, was häufig die obere Grenze des klinisch Vertretbaren bei einer einzelnen Sitzung darstellt.

Validierung und Leistungsfähigkeit

In Kaplans Ableitungsstudie zeigte die Formel für alle getesteten Substanzen eine gute Übereinstimmung zwischen vorhergesagtem und beobachtetem Abfall [1]. Für IgG betrug der vorhergesagte Abfall 67 ± 7 % gegenüber einem beobachteten Abfall von 64 ± 10 % (R = 0,66, n = 40, p < 0,001). Für IgA lag die Übereinstimmung bei 66 ± 8 % gegenüber 66 ± 9 % (R = 0,59, n = 36, p < 0,001) und für IgM bei 66 ± 7 % gegenüber 69 ± 8 % (R = 0,63, n = 39, p < 0,001). Komplementfaktor C3 zeigte einen vorhergesagten Abfall von 58 ± 7 % gegenüber einem beobachteten von 61 ± 5 % (R = 0,73, n = 17, p = 0,009) und Gesamtcholesterin 66 ± 3 % gegenüber 70 ± 4 % (R = 0,62, n = 28, p = 0,005).

Die Korrelationskoeffizienten liegen im Bereich von 0,59 bis 0,73, was auf eine mäßige bis gute Übereinstimmung hinweist. Die Streuung der beobachteten Werte ist jedoch erheblich, insbesondere für IgG, bei dem die Standardabweichung des beobachteten Abfalls 10 Prozentpunkte betrug. Dies spiegelt die biologische Variation des Plasmavolumens, den Grad der Durchmischung während des Verfahrens und einen möglicherweise bereits während der Sitzung laufenden extravasalen Wiederausgleich der Substanz wider.

Die Studie umfasste ausschließlich Patientinnen und Patienten eines einzelnen Zentrums, und die Validierung erfolgte nicht in einer unabhängigen Kohorte. Es gibt auch keine veröffentlichten Studien, die die Formel systematisch an modernen Apheresegeräten mit kontinuierlichem Fluss validiert haben, deren Durchmischungskinetik sich von derjenigen der 1990 verwendeten Geräte unterscheiden kann. Die klinische Anwendung sollte daher als näherungsweise Orientierung und nicht als exakte Vorhersage verstanden werden.

Einschränkungen

Die wichtigste Einschränkung ist die Annahme einer Ein-Kompartiment-Kinetik. Das Modell setzt voraus, dass die Zielsubstanz gleichmäßig im Plasma verteilt ist und dass die Durchmischung während des gesamten Verfahrens augenblicklich und vollständig erfolgt. Bei Substanzen, die in hohem Maß außerhalb des Plasmas gebunden sind, zum Beispiel IgG mit seinem erheblichen extravasalen Pool, steigt der Spiegel nach dem Verfahren wieder an, wenn die Substanz aus dem Interstitium ins Plasma umverteilt wird. Der Rechner erfasst diesen Rebound nicht, und der tatsächliche Spiegel bei der nächsten Sitzung kann höher sein, als das Modell am Ende der vorherigen Sitzung vorhergesagt hat.

Das Modell gilt ausschließlich für plasmagebundene Substanzen. Es sollte nicht verwendet werden, um die Entfernung zellgebundener Substanzen oder von Arzneimitteln mit ausgeprägter Gewebeverteilung und hohem Verteilungsvolumen abzuschätzen. Bei kleinen Molekülen, die sich rasch zwischen Plasma und Gewebe ausgleichen, ist die Plasmapherese an sich ineffektiv, und der Rechner ist sinnlos.

Die Schätzung des Plasmavolumens beruht auf einem durchschnittlichen Blutvolumen von 65 ml/kg. Bei Patientinnen und Patienten mit ausgeprägter Adipositas, Amputationen, bei Schwangeren oder Kindern kann diese Schätzung abweichen. Alternative Formeln für das Blutvolumen, zum Beispiel die Nadler-Formel, die Körpergröße und Geschlecht einbezieht, können in solchen Fällen eine individuellere Schätzung liefern [2], der Rechner verwendet jedoch durchgehend die vereinfachte Methode aus Kaplans Originalarbeit.

Schließlich modelliert der Rechner nur die fraktionelle Entfernung während einer Sitzung. Er sagt nichts über die Wahl der Substitutionslösung, die Häufigkeit der Sitzungen oder die klinische Wirkung der Behandlung insgesamt aus. Diese Entscheidungen richten sich nach der zugrunde liegenden Diagnose und den aktuellen Leitlinien, unter anderem nach der Kategorisierung der Indikationen durch die American Society for Apheresis (ASFA) [3, 4], bei der die Plasmapherese anhand des Evidenzgrads von Kategorie I (Erstlinientherapie) bis Kategorie IV (nicht indiziert) eingeteilt wird.

Quellen

1. Kaplan AA. A simple and accurate method for prescribing plasma exchange. ASAIO Trans. 1990;36(3):M597-M599. PMID: 2252761
2. Pham HP, Müller MC, Williams LA 3rd, Juffermans NP. Mathematical model and calculation to predict the effect of prophylactic plasma transfusion on change in international normalized ratio in critically ill patients with coagulopathy. Transfusion. 2016;56(4):926-932. PMID: 26718124
3. Connelly-Smith L, Alquist CR, Aqui NA, et al. Guidelines on the Use of Therapeutic Apheresis in Clinical Practice, Evidence-Based Approach from the Writing Committee of the American Society for Apheresis: The Ninth Special Issue. J Clin Apher. 2023;38(2):77-278. PMID: 37017433
4. Padmanabhan A, Connelly-Smith L, Aqui N, et al. Guidelines on the Use of Therapeutic Apheresis in Clinical Practice, Evidence-Based Approach from the Writing Committee of the American Society for Apheresis: The Eighth Special Issue. J Clin Apher. 2019;34(3):171-354. PMID: 31180581