RegiSCAR-Score für das DRESS-Syndrom

Klinischer Hintergrund

DRESS (Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen) gehört zu den schwersten arzneimittelinduzierten Hautreaktionen, mit einer in verschiedenen Kollektiven angegebenen Letalität von etwa 5 bis 10 Prozent. Die Herausforderung bei Verdacht auf DRESS besteht nicht nur darin, die Reaktion zu erkennen, sondern sie von einer Reihe von Differenzialdiagnosen abzugrenzen: Infektionen, Autoimmunerkrankungen, Malignome und andere Arzneimittelexantheme. Die Präsentation variiert stark hinsichtlich Latenz, Hautmorphologie, Ausmaß der Eosinophilie und der beteiligten Organe. Der RegiSCAR-Score wurde gerade zur Standardisierung der Diagnostik entwickelt und um den Vergleich von Fällen zwischen Zentren und in der Forschung zu ermöglichen. Der Score ist ein diagnostisches Klassifikationsinstrument und kein prognostisches Risikomodell. Er soll dem Kliniker helfen zu beurteilen, wie sicher die Diagnose DRESS ist, nicht den Verlauf vorherzusagen.

Berechnung des RegiSCAR-Scores

Der Score beruht auf einer Kombination klinischer, hämatologischer und histopathologischer Variablen, die im Verlauf erhoben werden. Die Formel lautet:

$$\text{RegiSCAR} = P_{\text{Fieber}} + P_{\text{Lymph}} + P_{\text{Eos}} + P_{\text{atyp}} + P_{\text{Haut}} + P_{\text{Organ}} + P_{\text{Erholung}} + P_{\text{Ausschluss}}$$

wobei gilt:

• $P_{\text{Fieber}}$: Fieber $\geq 38{,}5,^{\circ}\text{C}$ ergibt 0 Punkte, Fehlen/unbekannt ergibt $-1$
• $P_{\text{Lymph}}$: Lymphadenopathie in $\geq 2$ Lokalisationen, $>1$ cm, ergibt 1 Punkt
• $P_{\text{Eos}}$: Eosinophilie $0{,}7$ bis $1{,}499 \times 10^9\text{/L}$ ergibt 1 Punkt, $\geq 1{,}5 \times 10^9\text{/L}$ (oder $\geq 20$ Prozent bei Leukozyten $< 4 \times 10^9\text{/L}$) ergibt 2 Punkte
• $P_{\text{atyp}}$: atypische Lymphozyten vorhanden ergibt 1 Punkt
• $P_{\text{Haut}} = P_{\text{Ausdehnung}} + P_{\text{Morphologie}} + P_{\text{Biopsie}}$: Exanthem $> 50$ Prozent der Körperoberfläche ergibt 1 Punkt; für DRESS sprechende Morphologie ($\geq 2$ von Gesichtsödem, Infiltration, Purpura, Schuppung) ergibt 1 Punkt, nicht sprechend ergibt $-1$, unbekannt ergibt 0; durchgeführte Hautbiopsie, die nicht für DRESS spricht, ergibt $-1$
• $P_{\text{Organ}}$: 0 beteiligte Organe ergeben 0 Punkte, 1 ergibt 1, $\geq 2$ ergeben 2
• $P_{\text{Erholung}}$: Erholung $\geq 15$ Tage ergibt 0 Punkte, nein/unbekannt ergibt $-1$
• $P_{\text{Ausschluss}}$: $\geq 3$ von ANA, Blutkultur, Hepatitis-A/B/C-Serologie, Chlamydien-/Mykoplasmen-Serologie negativ und keine positiv, ergibt 1 Punkt

Die Gesamtpunktzahl reicht von $-4$ bis $+9$.

Die Entwicklungskohorte bestand aus prospektiv im RegiSCAR-Register erfassten Patienten, einer multinationalen europäischen Datenbank für schwere kutane Arzneimittelreaktionen. In der prospektiven RegiSCAR-Studie wurden zwischen 2003 und 2009 201 Verdachtsfälle registriert, von denen 117 mit dem Punktesystem als wahrscheinliches oder definitives DRESS validiert wurden [2]. Diese 117 Fälle bilden die Grundlage der klinischen Charakteristika, auf denen das Punktesystem beruht: Eosinophilie bei 95 Prozent, viszerale Beteiligung bei 91 Prozent, hohes Fieber bei 90 Prozent, atypische Lymphozyten bei 67 Prozent und Lymphadenopathie bei 54 Prozent. Die häufigsten auslösenden Arzneimittel waren Antiepileptika (35 Prozent), Allopurinol (18 Prozent) und Sulfonamide/Dapson (12 Prozent). Die mediane Latenz vom Beginn der Arzneimitteleinnahme bis zu den Symptomen betrug 22 Tage [2].

Interpretation in der Praxis

Die vier Klassen des Scores entsprechen unterschiedlichen Graden diagnostischer Sicherheit:

Ein wichtiger praktischer Aspekt ist, dass der Score für die retrospektive Beurteilung konstruiert ist. Mehrere Variablen, vor allem die Erholung $\geq 15$ Tage und der Ausschluss alternativer Ursachen, können erst im Nachhinein beurteilt werden. Dadurch eignet sich der RegiSCAR-Score gut für die Forschung und die Falldefinition, ist aber für akute Entscheidungen am Krankenbett weniger gebräuchlich. In der klinischen Akutpraxis dient der Score eher als Checkliste dafür, welche Daten erhoben werden sollen, während die endgültige Klassifikation vorgenommen wird, wenn der Verlauf abgeschlossen ist.

Validierung und Leistungsfähigkeit

Dem RegiSCAR-Score fehlen formale Maße der Diskriminationsfähigkeit im herkömmlichen Sinn (C-Statistik), da er kein Prädiktionsmodell, sondern ein diagnostisches Klassifikationssystem ist. Seine Leistung wurde stattdessen durch den Vergleich der Klassifikationsfähigkeit mit alternativen Kriterien bewertet.

In einer vergleichenden retrospektiven Studie eines indischen tertiären Zentrums wurden der RegiSCAR-Score und die japanischen Konsensuskriterien für atypisches DiHS bei 390 Patienten mit Verdacht auf kutane Arzneimittelreaktionen angewendet [3]. Davon wurden 137 (35,1 Prozent) nach RegiSCAR als DRESS klassifiziert (Punktzahl $\geq 4$), davon 53 als definitives und 84 als wahrscheinliches DRESS. Von den 50 Patienten, die die japanischen Kriterien für atypisches DiHS erfüllten, hatten 49 (98 Prozent) einen RegiSCAR-Score von $\geq 4$, was auf eine hohe Übereinstimmung in dieser Richtung hindeutet. Umgekehrt erfüllten nur 29 von 53 Patienten mit definitivem DRESS nach RegiSCAR die japanischen Kriterien, und unter allen mit RegiSCAR $\geq 4$ verfehlten die japanischen Kriterien 64,2 Prozent. Die Konkordanz zwischen den Systemen betrug 77,2 Prozent bei der Schwelle $\geq 4$ und 88,5 Prozent bei $\geq 6$ [3].

Bei der Identifizierung schwerer Fälle klassifizierte RegiSCAR 57 von 58 Patienten (98,3 Prozent) mit schwerer Reaktion als wahrscheinliches oder definitives DRESS, verglichen mit 32 von 58 (55,2 Prozent) bei den japanischen Kriterien. Der Unterschied war statistisch signifikant ($P < 0{,}001$) [3]. Dies weist darauf hin, dass der RegiSCAR-Score inklusiver ist und besonders überlegen darin, schwere Fälle nicht zu übersehen.

Eine systematische Übersichtsarbeit aus dem Jahr 2023 identifizierte 151 publizierte DRESS-Fälle mit RegiSCAR-Score $\geq 4$ aus 131 Publikationen [4]. Auch diese Übersichtsarbeit verwendete den RegiSCAR-Score als Einschlusskriterium, was seine Stellung als De-facto-Standard für die Falldefinition im Forschungskontext unterstreicht. Die Letalität in diesem Material betrug 9 Prozent, wobei Allopurinol in 23 Prozent der Fälle mit tödlichem Ausgang das auslösende Arzneimittel war [4].

Eine neuere Studie hat den CET-Score (hsCRP, Eosinophilenzahl, Gesamtkörperoberfläche) als frühes Screeninginstrument vorgeschlagen, mit dem RegiSCAR-Score als Referenzstandard [5]. Bei einem Schwellenwert von $> 2{,}12$ hatte der CET-Score eine Sensitivität von 94,3 Prozent und eine Spezifität von 60 Prozent für die Identifizierung von DRESS. Der Vorteil war ein Zeitgewinn von etwa 14,5 Stunden im Vergleich zu RegiSCAR, das Daten erfordert, die anfangs nicht verfügbar sind [5]. Dies verdeutlicht eine echte Schwäche: Der RegiSCAR-Score ist nicht für das frühe Screening konzipiert.

Einschränkungen

Der RegiSCAR-Score gilt für Verdacht auf DRESS und sollte nicht zur Klassifikation anderer schwerer kutaner Arzneimittelreaktionen wie des Stevens-Johnson-Syndroms oder der toxischen epidermalen Nekrolyse verwendet werden. Bei Overlap-Syndromen, bei denen der Patient Merkmale sowohl von DRESS als auch von SJS/TEN zeigt, wird der Score irreführend, da sich Hautmorphologie und Schleimhautbeteiligung unterscheiden.

Mehrere Variablen können beim Erstkontakt nicht beurteilt werden. Die Erholung $\geq 15$ Tage setzt voraus, dass der Patient bis zum Abheilungsstadium verfolgt wurde, und der Ausschluss alternativer Ursachen setzt voraus, dass Serologien und Kulturen zurückgekommen sind. Daher lässt sich der Score oft erst im Nachhinein vollständig berechnen, was seinen klinischen Nutzen in der Akutphase einschränkt.

Die Eosinophilie kann fehlen oder verzögert auftreten, besonders früh im Verlauf. In der Entwicklungskohorte hatten 95 Prozent eine Eosinophilie, bei manchen Patienten tritt sie jedoch erst nach Tagen bis Wochen auf. Wird der Score berechnet, bevor sich die Eosinophilie entwickelt hat, kann dies zu einer fälschlich niedrigen Punktzahl und zum Verwerfen der Diagnose führen.

Der Score berücksichtigt keine HHV-6-Reaktivierung, anders als die japanischen DiHS-Kriterien. Dies ist ein bewusster Unterschied im Aufbau, bedeutet aber, dass der RegiSCAR-Score die virusassoziierte Subgruppe von DRESS nicht erfasst, die nach Ansicht mancher Autoren mit einem schwereren Verlauf verbunden ist.

Die Organbeteiligung ist weit definiert und kann von verschiedenen Beurteilern unterschiedlich interpretiert werden. Eine Leberbeteiligung erfordert nach RegiSCAR Transaminasen $> 2 \times$ obere Referenzgrenze, während die japanischen Kriterien $> 100$ U/L als Schwelle verwenden. Dieser Unterschied beeinflusst, welche Patienten als DRESS bzw. als DiHS klassifiziert werden [3].

Schließlich wurde der Score im strengen Sinn nicht in prospektiven Studien außerhalb des europäischen RegiSCAR-Netzwerks validiert. Die indische Vergleichsstudie war retrospektiv und stammte aus einem einzigen Zentrum [3]. Daten zur Leistung in verschiedenen ethnischen Populationen oder in der hausärztlichen Versorgung fehlen.

Quellen

1. Kardaun SH, Sidoroff A, Valeyrie-Allanore L, m.fl. Variability in the clinical pattern of cutaneous side-effects of drugs with systemic symptoms: does a DRESS syndrome really exist? Br J Dermatol. 2007;156(3):609-611. PMID: 17300272
2. Kardaun SH, Sekula P, Valeyrie-Allanore L, m.fl. Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS): an original multisystem adverse drug reaction. Results from the prospective RegiSCAR study. Br J Dermatol. 2013;169(5):1071-1080. PMID: 23855313
3. Sasidharanpillai S, Ajithkumar K, Jishna P, m.fl. RegiSCAR DRESS Validation Scoring System and Japanese Consensus Group Criteria for Atypical Drug-Induced Hypersensitivity Syndrome (DiHS): A Comparative Analysis. Indian Dermatol Online J. 2022;13(1):40-45. PMID: 35198466
4. Awad A, Goh MS, Trubiano JA. Drug Reaction With Eosinophilia and Systemic Symptoms: A Systematic Review. J Allergy Clin Immunol Pract. 2023;11(6):1856-1868. PMID: 36893848
5. Singh S, Vinay K, Bishnoi A, m.fl. A prospective observational study validating the CET score as a screening tool in suspected DRESS syndrome. Int J Dermatol. 2024;63(9):1178-1184. PMID: 38415838