SAFE-Score (Steatosis-Associated Fibrosis Estimator)

Klinischer Hintergrund

Der SAFE-Score wurde entwickelt, um eine spezifische Lücke in der Primärversorgung von Patienten mit MASLD (früher als NAFLD bezeichnet) zu schließen: das Fehlen eines validierten, ausschließlich auf Routinelaborwerten beruhenden Instruments, mit dem sich Patienten mit einem so niedrigen Fibroserisiko identifizieren lassen, dass sie ohne Überweisung zu einem Hepatologen sicher nachverfolgt werden können. Eine klinisch signifikante Fibrose, definiert als Stadium F2 oder höher, ist der wichtigste einzelne prognostische Faktor für künftige leberbedingte Morbidität und Mortalität. Ärzte in der Primärversorgung haben jedoch häufig keinen Zugang zur Leberelastografie, und die Leberbiopsie ist als Screeningmethode nicht realistisch.

Die vorhandenen Instrumente sind für diesen Zweck unzureichend. Der FIB-4 wurde für Hepatitis C und HIV abgeleitet, und der NAFLD Fibrosis Score wurde für den Nachweis einer fortgeschrittenen Fibrose (F3-F4) und nicht von ≥F2 kalibriert. SAFE ist daher in erster Linie ein Ausschlussinstrument: Das Hauptziel besteht darin, mit hoher negativer prädiktiver Sicherheit Patienten mit niedrigem Risiko von denjenigen abzugrenzen, die eine weitere Abklärung benötigen, nicht darin, eine Fibrose zu diagnostizieren.

Berechnung des SAFE-Scores

$$\text{SAFE} = 2{,}97 \times \text{Alter} + 5{,}99 \times \min(\text{BMI}, 40) + 62{,}85 \times \text{Diabetes} + 154{,}85 \times \ln(\text{AST}) - 58{,}23 \times \ln(\text{ALT}) + 195{,}48 \times \ln(\text{Globulin}) - 141{,}61 \times \ln(\text{Thrombozyten}) - 75$$

wobei $\text{Globulin} = \text{Gesamteiweiß im Serum} - \text{Albumin}$ (beide in g/dL). Die Variablen sind das Alter in Jahren, der BMI in kg/m² (in der Gleichung auf höchstens 40 begrenzt), Diabetes mellitus als binäre Variable (nein = 0, ja = 1), AST und ALT in U/L sowie Thrombozyten in ×10⁹/L. Sämtliche eingehenden Werte sind in der Primärversorgung routinemäßig verfügbar.

Das Modell wurde in der Beobachtungskohorte des NASH CRN abgeleitet: 676 Patienten mit biopsiegesicherter NAFLD aus mehreren Zentren in den USA [1]. Das Medianalter betrug 49 Jahre, 62 % waren Frauen, der mediane BMI lag bei 33,6 kg/m², und 23 % hatten Typ-2-Diabetes. Der Anteil mit einer Fibrose ≥F2 betrug 45 %, was eine selektierte Spezialistenpopulation und keine Primärversorgungskohorte widerspiegelt. Die Validierung erfolgte in zwei unabhängigen Datensätzen: der FLINT-Studie (n=280, biopsiegesicherte NASH, keine Überlappung mit der Trainingskohorte) und einer Stanford-Kohorte mit Magnetresonanz-Elastografie (n=130, Grenzwert 3,4 kPa für ≥F2). Anschließend wurde der Score auf NHANES III (n=11.953) angewendet, um den Zusammenhang mit dem Langzeitüberleben zu prüfen [1].

Interpretation in der Praxis

Die Fibroseprävalenzen in der Tabelle stammen aus der externen Validierung in NHANES 2017-2020 (n=6.973), in der die Fibrose als Lebersteifigkeit ≥8,0 kPa in der transienten Elastografie definiert wurde [2]. In der Derivationsstudie betrug der NPV bei SAFE <0 in den beiden Testkohorten 88 % bzw. 92 % [1]. In der externen Validierung lag der NPV an der Niedrigrisikogrenze bei 0,96 und der PPV an der Hochrisikogrenze bei 0,28 [2].

Ein Patient mit SAFE <0 hat eine sehr geringe Wahrscheinlichkeit für eine Fibrose ≥F2 und kann in der Regel in der Primärversorgung mit Lebensstilberatung und Neubeurteilung im Verlauf nachverfolgt werden. Bei SAFE 0-100 ist das Fibroserisiko erhöht, aber nicht gesichert; hier sollte ein ergänzender Test erwogen werden, in erster Linie die Leberelastografie. Bei SAFE ≥100 ist die Wahrscheinlichkeit für ≥F2 hoch genug, um eine Überweisung zum Hepatologen zu erwägen, insbesondere wenn eine ergänzende Abklärung in der Primärversorgung nicht verfügbar ist.

Validierung und Leistungsfähigkeit

In der Derivationskohorte betrug die AUC 0,79 [1]. In den beiden Testkohorten lag die entsprechende AUC bei 0,80 bzw. 0,83, in beiden Fällen signifikant höher als für den FIB-4 und den NAFLD Fibrosis Score [1].

Die bisher größte externe Validierung führten van Kleef et al. in NHANES 2017-2020 (n=6.973) durch, einer unabhängigen Kohorte mit transienter Elastografie als Referenz [2]. Die Gesamt-AUC betrug 0,748 (95-%-KI 0,728-0,768), signifikant höher als beim FIB-4 (0,619, p<0,001) und beim NAFLD Fibrosis Score (0,718, p<0,001). In den Subgruppen mit Steatose bzw. metabolischer Dysfunktion lag die AUC bei 0,704 bzw. 0,728. Der Score klassifizierte 54,9 % als niedriges Risiko, 30,4 % als intermediäres und 14,7 % als hohes Risiko, mit tatsächlichen Fibroseprävalenzen von 4,0 %, 10,9 % bzw. 28,0 % [2].

In NHANES III hatten Teilnehmer mit SAFE <0 ein Überleben über bis zu 25 Jahre, das mit dem von Teilnehmern ohne Steatose vergleichbar war (p=0,34), während SAFE >100 mit einer adjustierten Hazard Ratio von 1,54 (p<0,01) für die Mortalität verbunden war [1]. Dies stützt die Annahme, dass die Niedrigrisikokategorie nicht nur mit dem Fehlen einer Fibrose einhergeht, sondern auch eine langfristige prognostische Bedeutung hat.

Einschränkungen

Die auffälligste Einschränkung ist die Altersabhängigkeit. In der externen Validierung wurden 90 % der Teilnehmer im Alter von 18-40 Jahren als niedriges Risiko klassifiziert, doch 66 % (89 von 134) derjenigen mit tatsächlich klinisch signifikanter Fibrose in dieser Altersgruppe wurden fälschlich als niedriges Risiko eingestuft [2]. Die Sensitivität an der Niedrigrisikogrenze betrug bei jungen Personen nur 34 %. In der ältesten Gruppe (60-80 Jahre) konnte eine Fibrose nur bei 17 % ausgeschlossen werden, was eine Überweisungsrate von bis zu 83 % bedeutet. Die beste Leistung zeigte sich in der mittleren Kohorte (40-60 Jahre) [2]. SAFE funktioniert also am besten als Ausschlussinstrument für Patienten mittleren Alters, ist bei jungen Personen unzuverlässig und als Triageinstrument bei älteren Personen ineffektiv.

Der Score wurde in einer selektierten NAFLD-Population mit hoher Fibroseprävalenz (45 %) abgeleitet. In einer Primärversorgungspopulation, in der die Prävalenz von ≥F2 deutlich niedriger ist, wird der PPV an der Hochrisikogrenze niedrig: 0,28 in der externen Validierung [2]. Bei Patienten mit SAFE ≥100 haben also nur etwas mehr als ein Viertel tatsächlich eine Fibrose ≥F2, und positive Ergebnisse sollten mit Vorsicht interpretiert und möglichst durch eine Elastografie bestätigt werden.

Das Instrument sollte nicht bei bekannter anderer Lebererkrankung wie viraler Hepatitis, alkoholbedingter Lebererkrankung oder Autoimmunhepatitis angewendet werden, da es für diese Erkrankungen nicht validiert wurde. Die Berechnung des Globulins setzt voraus, dass Gesamteiweiß im Serum und Albumin in derselben Einheit (g/dL) gemessen werden und keiner der Werte fehlt. Schließlich beruht die Gleichung auf logarithmischen Termen für AST, ALT, Globulin und Thrombozyten; Werte sehr nahe null können die Berechnung beeinflussen, auch wenn die Mindestwerte des Rechners (AST und ALT ≥1, Thrombozyten ≥5) das offensichtlichste Problem verhindern.

Quellen

1. Sripongpun P et al. The steatosis-associated fibrosis estimator (SAFE) score: A tool to detect low-risk NAFLD in primary care. Hepatology. 2023;77(1):256-267. PMID: 35477908
2. van Kleef LA et al. The Steatosis-associated fibrosis estimator (SAFE) score: validation in the general US population. Hepatology Communications. 2023;7(4):e0075. PMID: 37026734