Familiäre Hypercholesterinämie: Diagnose, Kaskadenscreening und Behandlung

Definition und Pathophysiologie

Die familiäre Hypercholesterinämie (FH) ist eine vererbte Erkrankung, die durch ab der frühen Lebensphase persistierend erhöhte Plasmakonzentrationen von Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin (LDL-C) und ein daraus resultierendes erhöhtes Risiko für eine vorzeitige atherosklerotische kardiovaskuläre Erkrankung (ASCVD), insbesondere eine koronare Herzkrankheit (KHK), gekennzeichnet ist.

Die FH beruht auf pathogenen Varianten, die Proteine des hepatischen LDL-Rezeptor-Signalwegs betreffen. Eine verminderte zelluläre Aufnahme und Clearance von LDL führt zu erhöhten zirkulierenden LDL-C-Konzentrationen. Die wesentlichen genetischen Mechanismen umfassen:

• Loss-of-function-Varianten im LDL-Rezeptor-Gen LDLR, die für die meisten Fälle verantwortlich sind.

• Varianten in APOB, die die Bindung von Apolipoprotein B an den LDL-Rezeptor beeinträchtigen.

• Gain-of-function-Varianten in PCSK9, die das Recycling und die Verfügbarkeit hepatischer LDL-Rezeptoren an der Zelloberfläche vermindern.

• Seltene biallelische Varianten in LDLRAP1, die die Endozytose des LDL-Rezeptors beeinträchtigen und einen FH-ähnlichen Phänotyp hervorrufen.

Personen mit einer einzelnen pathogenen Variante haben eine heterozygote FH (HeFH). Biallelische pathogene Varianten verursachen eine homozygote FH (HoFH), die deutlich höhere LDL-C-Konzentrationen und eine wesentlich früher einsetzende, schwerere klinische Erkrankung hervorruft.

Die HeFH betrifft etwa 1 von 250–300 Personen und ist die häufigste vererbte Stoffwechselerkrankung im Zusammenhang mit einer vorzeitigen kardiovaskulären Erkrankung. In Populationen mit einem Gründereffekt ist die Prävalenz höher. Die HoFH ist deutlich seltener und betrifft etwa 1 von 250.000–350.000 Personen.

Die lebenslange Exposition gegenüber hohen LDL-C-Konzentrationen ist für die Krankheitslast von zentraler Bedeutung. Bei unbehandelter HeFH entwickelt sich eine KHK häufig im dritten oder vierten Lebensjahrzehnt bei Männern und etwa 10 Jahre später bei Frauen. Eine unbehandelte HoFH ist mit einer ausgeprägten, vorzeitigen und progredienten ASCVD assoziiert; eine KHK und eine Aortenstenose können vor dem 20. Lebensjahr auftreten, wobei der Tod häufig vor dem 30. Lebensjahr eintritt.

Klinische Präsentation und Symptome

Heterozygote familiäre Hypercholesterinämie

Viele Personen mit HeFH sind bis zur Entwicklung einer ASCVD asymptomatisch. Der klinische Phänotyp wird hauptsächlich durch die lebenslange Erhöhung des LDL-C bestimmt und kann entdeckt werden durch:

• Eine routinemäßige Lipidbestimmung mit Nachweis einer schweren Hypercholesterinämie.

• Eine persönliche Anamnese einer vorzeitigen KHK, zerebrovaskulären Erkrankung oder peripheren Gefäßerkrankung.

• Eine Familienanamnese mit vorzeitigem Myokardinfarkt, Gefäßerkrankung oder ausgeprägter Hypercholesterinämie.

• Körperliche Befunde im Zusammenhang mit Cholesterinablagerungen.

Unbehandelte oder unzureichend behandelte Patienten können eine vorzeitige KHK entwickeln. Die Symptome hängen daher vom betroffenen Gefäßterritorium ab und können Manifestationen einer koronaren, zerebralen oder peripheren arteriellen Erkrankung umfassen, obwohl das Ausgangsmaterial die Symptommuster nicht im Detail spezifiziert.

Körperliche Manifestationen

Sehnenxanthome, insbesondere über den Strecksehnen, sind charakteristische klinische Manifestationen einer unbehandelten FH und können auftreten, wenn die Erkrankung im frühen Lebensalter nicht erkannt wird. Auch Arcus corneae und Xanthelasmen können vorkommen, sind jedoch weniger spezifisch für eine FH. Der Arcus corneae ist besonders aussagekräftig, wenn er vor dem 45. Lebensjahr auftritt.

Homozygote familiäre Hypercholesterinämie

Die HoFH präsentiert sich typischerweise mit:

• Ausgedehnten kutanen und Sehnenxanthomen.

• Stark erhöhtem LDL-C.

• Sehr früh einsetzender, progredienter ASCVD.

• Vorzeitiger Aortenstenose.

Kutane oder Sehnenxanthome vor dem 10. Lebensjahr sind ein wichtiger Hinweis auf eine HoFH, insbesondere wenn beide Eltern unbehandelte LDL-C-Konzentrationen aufweisen, die mit einer HeFH vereinbar sind.

Abklärung und körperliche Untersuchung

Die Beurteilung beginnt mit einem systematischen Lipidscreening sowie einer sorgfältigen klinischen, medizinischen, sozialen und über mehrere Generationen erhobenen Familienanamnese. Die Abklärung sollte Folgendes erfassen:

• Das Ausmaß der unbehandelten LDL-C-Erhöhung.

• Das Vorliegen und das Erkrankungsalter einer vorzeitigen KHK oder einer anderen Gefäßerkrankung.

• Eine Anamnese von Myokardinfarkt oder erhöhten Cholesterinwerten bei Verwandten.

• Das Vorliegen von Sehnenxanthomen, Arcus corneae und Xanthelasmen.

• Mögliche sekundäre Ursachen der Hypercholesterinämie.

• Die Wahrscheinlichkeit einer monogenen Erkrankung und die Notwendigkeit eines familienbasierten Screenings.

Bei der körperlichen Untersuchung sollten die Strecksehnen gezielt auf Xanthome untersucht und die Augen auf Arcus corneae und Xanthelasmen inspiziert werden. Die kardiovaskuläre Untersuchung sollte auf den Nachweis klinischer Hinweise auf eine ASCVD ausgerichtet sein und bei Verdacht auf HoFH auch eine mögliche Erkrankung der Aortenklappe berücksichtigen; spezifische Untersuchungsbefunde werden im Ausgangsmaterial jedoch nicht näher beschrieben.

Ausschluss sekundärer Ursachen

Eine LDL-C-Konzentration über 160 mg/dL sollte eine Bestimmung des Thyreoidea-stimulierenden Hormons zur Abklärung einer Hypothyreose veranlassen; außerdem sollten Leber- und Nierenerkrankungen in Betracht gezogen werden. Allgemeiner sollten sekundäre Ursachen einer Dyslipidämie ausgeschlossen werden, bevor der Phänotyp einer primären vererbten Lipiderkrankung zugeschrieben wird.

Eine korrekte Klassifikation ist wichtig, da die zugrunde liegende genetische Erkrankung Folgendes beeinflussen kann:

• Prognostische Einschätzung.

• Auswahl und Intensität der lipidsenkenden Behandlung.

• Abschätzung des ASCVD-Risikos.

• Screening und Behandlung von Familienangehörigen.

Diagnostische Kriterien

Die FH ist primär eine klinische Diagnose. Häufig verwendete diagnostische Instrumente sind die Kriterien des Dutch Lipid Clinic Network und die Simon-Broome-Kriterien. Eine genetische Untersuchung wird empfohlen, um ursächliche Varianten zu identifizieren; sie kann die diagnostische Sicherheit erhöhen, eine frühere und intensivere Behandlung unterstützen und das Kaskadenscreening erleichtern.

Kriterien des Dutch Lipid Clinic Network

Der Dutch-Score berücksichtigt Familienanamnese, persönliche Gefäßanamnese, körperliche Befunde, die unbehandelte LDL-C-Konzentration und die DNA-Analyse.

Interpretation:

• Sichere FH: mehr als 8 Punkte.

• Wahrscheinliche FH: 6–8 Punkte.

• Mögliche FH: 3–5 Punkte.

Ein unbehandeltes LDL-C über 4.9 mmol/L (190 mg/dL) erfordert eine sorgfältige Abklärung auf FH. Eine FH sollte auch bei niedrigeren LDL-C-Konzentrationen in Betracht gezogen werden, wenn eine vorzeitige ASCVD oder eine relevante Familienanamnese vorliegt.

Simon-Broome-Kriterien

Das Simon-Broome-System kombiniert Lipidschwellenwerte mit klinischen oder genetischen Befunden.

Für das familienanamnestische Cholesterinkriterium ist ein erhöhtes Cholesterin definiert als mehr als 7.5 mmol/L bei einem erwachsenen Verwandten ersten oder zweiten Grades oder mehr als 6.7 mmol/L bei einem Kind oder Geschwister unter 16 Jahren.

Genetische Untersuchung

Bei Verdacht auf FH sollte eine genetische Untersuchung erwogen oder durchgeführt werden, insbesondere wenn das Ergebnis Folgendes ermöglichen kann:

• Bestätigung einer klinischen Diagnose.

• Frühere oder aggressivere Senkung des LDL-C.

• Gezielte Untersuchung von Verwandten.

• Bessere Erkennung betroffener Familienmitglieder.

Die wichtigsten bei FH involvierten Gene sind LDLR, APOB, PCSK9 und bei seltenen rezessiven Phänotypen LDLRAP1. Eine genetische Untersuchung ist nicht immer finanzierbar, und ein negatives Ergebnis schließt eine klinisch relevante Hypercholesterinämie nicht aus. Personen ohne identifizierte pathogene Variante, einschließlich solcher mit polygen bedingter Hypercholesterinämie, können weiterhin ein erhebliches ASCVD-Risiko aufweisen und für eine Behandlung infrage kommen.

Homozygote familiäre Hypercholesterinämie

Eine HoFH sollte bei einem unbehandelten LDL-C über 10 mmol/L, etwa 400 mg/dL, insbesondere bei früh auftretenden Xanthomen oder kompatiblen elterlichen Phänotypen, vermutet werden.

Patienten mit Verdacht auf HoFH sollten an spezialisierte Lipidzentren überwiesen werden.

Biomarker und Laborbefunde

Die charakteristische Laboranomalie bei HeFH ist eine LDL-C-Konzentration über dem 95. Perzentil für Alter und Geschlecht; bei Erwachsenen liegt der typische Schwellenwert über 190 mg/dL (5.0 mmol/L). Für die diagnostische Bewertung sollte das unbehandelte LDL-C herangezogen werden.

Bei HoFH liegt das unbehandelte LDL-C im Allgemeinen über 400 mg/dL (10 mmol/L), wobei die diagnostische Beurteilung eine Integration von Lipidwerten, Phänotyp, Familienanamnese und genetischen Befunden erfordert.

Die Lipidbeurteilung sollte systematisch erfolgen und die vorherrschende Lipoproteinanomalie bestimmen. Bei erhöhtem LDL-C sollten sekundäre Ursachen in Betracht gezogen und abgeklärt werden. Das Ausgangsmaterial nennt ausdrücklich die Bestimmung des Thyreoidea-stimulierenden Hormons bei einem LDL-C über 160 mg/dL sowie die Berücksichtigung von Leber- oder Nierenerkrankungen.

Ein spezifischer FH-bezogener Biomarker über das Lipidprofil und die genetischen Befunde hinaus wird im Ausgangsmaterial nicht beschrieben.

Bildgebung und kardiovaskuläre Beurteilung

Eine FH bedingt ein hohes lebenslanges ASCVD-Risiko, insbesondere für eine KHK. Das Ausgangsmaterial betont die klinische Anamnese und die körperliche Untersuchung zur Erkennung einer vorzeitigen koronaren, zerebralen oder peripheren Gefäßerkrankung, enthält jedoch kein spezifisches Protokoll oder eine empfohlene Modalität für die routinemäßige kardiovaskuläre Bildgebung bei FH.

Bei HoFH ist eine Aortenstenose eine bekannte Manifestation des schweren Phänotyps. Das Material legt weder ein echokardiografisches Überwachungsschema noch bildgebende Schwellenwerte fest.

Kaskadenscreening und Familienmanagement

Das Kaskadenscreening ist ein zentraler Bestandteil der FH-Versorgung. Nach Identifizierung eines Indexfalls sollten Verwandte ersten Grades aktiv untersucht werden. Das Screening kann Folgendes umfassen:

• Lipidbestimmung.

• Klinische Untersuchung.

• Gezielte genetische Untersuchung, wenn eine familiäre pathogene Variante identifiziert wurde.

Ist eine ursächliche Variante bekannt, können Verwandte gezielt auf diese Variante untersucht werden. Ist eine genetische Untersuchung nicht verfügbar, wird abgelehnt oder ergibt keinen diagnostischen Befund, sollte die Familienuntersuchung auf einem klinischen Screening und einer Lipidanalyse beruhen.

Das Kaskadenscreening ist wichtig, da eine FH häufig unterdiagnostiziert und unzureichend behandelt wird, während eine frühzeitige Erkennung eine frühere Einleitung einer LDL-C-senkenden Behandlung ermöglicht. Zur Verbesserung der Erkennung in der Gesamtbevölkerung werden zudem nationale Screeningprogramme empfohlen.

Ein Stammbaum über mehrere Generationen sollte Folgendes dokumentieren:

• Familienstruktur.

• Diagnosen einer Hypercholesterinämie und ASCVD.

• Erkrankungsalter.

• Todesursachen und Sterbealter, sofern bekannt.

• Verwandte, bei denen eine Lipid- oder genetische Untersuchung erforderlich sein könnte.

Die Identifizierung einer FH bei einem Familienmitglied sollte die Untersuchung von Verwandten und eine fortgesetzte familienbasierte Fallfindung auslösen, sobald weitere betroffene Personen identifiziert werden.

Behandlung und Management

Allgemeine Grundsätze

Die wichtigsten Ziele bestehen in der Verringerung der lebenslangen LDL-C-Exposition und der Prävention einer vorzeitigen ASCVD. Die Behandlung sollte so bald wie möglich nach der Diagnose beginnen. Das Management umfasst:

• Lebensstilmodifikation.

• Eine hochintensive Statintherapie.

• Die Hinzunahme von Ezetimib, wenn das LDL-C über dem leitliniengerechten Zielwert bleibt.

• Die Hinzunahme eines PCSK9-Inhibitors bei Patienten mit sehr hohem Risiko, die trotz maximal tolerierter Statintherapie plus Ezetimib weiterhin oberhalb des Zielwerts liegen.

• Überweisung an Spezialisten bei HoFH sowie bei schwerer oder therapieresistenter Erkrankung.

• Familienbasiertes Kaskadenscreening.

Eine frühzeitige Erkennung und Behandlung kann die Lebenserwartung bei FH normalisieren, obwohl die Erkrankung weiterhin deutlich unterdiagnostiziert und unzureichend behandelt wird.

Heterozygote familiäre Hypercholesterinämie

Nach der Diagnose wird eine hochintensive Statintherapie umgehend empfohlen. Ezetimib sollte hinzugefügt werden, wenn der LDL-C-Zielwert nicht erreicht wird. Bei Patienten mit FH und sehr hohem Risiko wird ein PCSK9-Inhibitor empfohlen, wenn das Behandlungsziel trotz maximal tolerierter Statintherapie in Kombination mit Ezetimib nicht erreicht wird.

Das Ausgangsmaterial nennt keine LDL-C-Zielwerte und keine individuellen Dosierungen von Statinen, Ezetimib oder PCSK9-Inhibitoren.

Homozygote familiäre Hypercholesterinämie

Die HoFH erfordert die Behandlung in einem spezialisierten Zentrum. Die Behandlung sollte ab dem Zeitpunkt der Diagnose Lebensstilmaßnahmen, Statine und Ezetimib umfassen.

Weitere Optionen sind:

• Ein PCSK9-Inhibitor, wenn eine Restaktivität des LDL-Rezeptors vorhanden ist.

• Eine Lipoproteinapherese bei einem LDL-C über 300 mg/dL (8 mmol/L).

• Lomitapid oder Evinacumab, sofern verfügbar und zugänglich, wenn das LDL-C trotz Behandlung über 115 mg/dL (3 mmol/L) bleibt.

• Eine Lebertransplantation als letzte Möglichkeit bei progredientem Krankheitsverlauf.

Das Ausgangsmaterial enthält keine Angaben zu Dosierungen, Anwendungsschemata oder detaillierten Anforderungen an die Sicherheitsüberwachung dieser Behandlungen.

Schwangerschaft und Stillzeit

Eine Schwangerschaft führt zu erheblichen Veränderungen der Lipidwerte, einschließlich ungefährer Anstiege von:

• LDL-C um 30–50%.

• HDL-Cholesterin um 20–40%.

• Triglyzeriden um 50–100%.

Übliche Referenzbereiche sind während der Schwangerschaft daher nur eingeschränkt aussagekräftig.

Statine bleiben während der Stillzeit kontraindiziert. Eine Fortführung der Statintherapie während der Schwangerschaft kann bei Frauen mit FH oder bestehender ASCVD erwogen werden, wobei das Ausgangsmaterial die Notwendigkeit einer individualisierten Behandlung betont. Eine unbeabsichtigte Empfängnis während der Einnahme eines Statins erfordert keinen Schwangerschaftsabbruch, sollte jedoch eine engmaschige Nachsorge nach sich ziehen.

Gallensäurebinder und eine LDL-Apherese können während der Schwangerschaft bei Frauen mit FH erwogen werden. PCSK9-Inhibitoren und Ezetimib werden wegen unzureichender klinischer Daten während der Schwangerschaft nicht empfohlen. Bempedoinsäure ist strikt kontraindiziert, und während ihrer Anwendung wird eine zuverlässige Kontrazeption empfohlen.

Arzneimittel und praktische Behandlungsaspekte

Leitlinienempfehlungen

Das Ausgangsmaterial unterstützt die folgenden Empfehlungen:

• Bei Erwachsenen mit einem unbehandelten LDL-C über 4.9 mmol/L (190 mg/dL) sollte insbesondere nach Ausschluss sekundärer Ursachen eine FH vermutet werden.

• Eine FH sollte auch bei niedrigeren LDL-C-Werten in Betracht gezogen werden, wenn eine vorzeitige ASCVD oder eine suggestive Familienanamnese vorliegt.

• Es sollte ein validiertes klinisches Instrument wie die Kriterien des Dutch Lipid Clinic Network oder die Simon-Broome-Kriterien verwendet werden.

• Soweit praktikabel und klinisch angemessen, sollte eine genetische Untersuchung zur Identifizierung ursächlicher Varianten durchgeführt werden.

• Nach der Diagnose sollte umgehend eine hochintensive Statintherapie eingeleitet werden.

• Ezetimib sollte hinzugefügt werden, wenn der LDL-C-Zielwert nicht erreicht wird.

• Bei FH mit sehr hohem Risiko sollte ein PCSK9-Inhibitor hinzugefügt werden, wenn maximal toleriertes Statin plus Ezetimib nicht ausreichen.

• Patienten mit vermuteter oder bestätigter HoFH sollten an spezialisierte Lipidzentren überwiesen werden.

• Bei HoFH mit einem LDL-C über 300 mg/dL (8 mmol/L) sollte eine Lipoproteinapherese erwogen werden.

• Bei unzureichend kontrollierter HoFH sollten Lomitapid oder Evinacumab erwogen werden, sofern diese Behandlungen verfügbar und zugänglich sind.

• Bei Familienangehörigen betroffener Indexfälle sollte ein Kaskadenscreening durchgeführt werden.

• Nationale Screeningprogramme sollten entwickelt und unterstützt werden, um die Früherkennung zu verbessern.

• Während der Schwangerschaft sollten gegebenenfalls Gallensäurebinder oder eine LDL-Apherese erwogen werden; PCSK9-Inhibitoren und Ezetimib sollten wegen begrenzter klinischer Daten vermieden werden, und Bempedoinsäure darf nicht angewendet werden.

Prognose und Verlaufskontrolle

Eine unbehandelte HeFH ist mit einer vorzeitigen KHK assoziiert, wobei das Risiko insbesondere im dritten bis vierten Lebensjahrzehnt bei Männern und etwa ein Jahrzehnt später bei Frauen deutlich wird. Eine frühzeitige Diagnose und wirksame Behandlung können die Lebenserwartung wieder annähernd normalisieren.

Die HoFH hat eine deutlich schlechtere Prognose. Unbehandelte Patienten entwickeln häufig vor dem 20. Lebensjahr eine KHK und eine Aortenstenose und können vor dem 30. Lebensjahr versterben. Der schwere Phänotyp erfordert eine Behandlung durch Spezialisten und eine intensive, häufig kombinierte LDL-C-senkende Therapie.

Die Verlaufskontrolle sollte longitudinal erfolgen und Folgendes umfassen:

• Das Ansprechen des LDL-C auf die Behandlung.

• Die Verträglichkeit der lipidsenkenden Therapie.

• Die Entwicklung oder Progression einer ASCVD.

• Die Notwendigkeit einer Therapieintensivierung.

• Die Adhärenz gegenüber der Behandlung und den Lebensstilmaßnahmen.

• Das Screening von Verwandten und den Abschluss des Kaskadenscreenings.

• Eine erneute Beurteilung während Schwangerschaft und Stillzeit, sofern relevant.

Das Ausgangsmaterial legt keine Intervalle für die Therapiekontrolle und kein detailliertes Schema für die kardiovaskuläre Bildgebung fest. Die Langzeitbehandlung sollte dennoch aktiv fortgeführt werden, da das Risiko die kumulative LDL-C-Exposition widerspiegelt und eine FH häufig später als optimal erkannt wird.