Familiäres und genetisches Screening bei vorzeitiger kardiovaskulärer Erkrankung

Definition und Geltungsbereich

Das familiäre und genetische Screening in der kardiovaskulären Medizin umfasst die systematische Untersuchung von Angehörigen und anderen Personen, die eine erbliche Prädisposition für kardiovaskuläre Erkrankungen tragen könnten. Es kombiniert eine strukturierte Familienanamnese, die klinische Beurteilung, kardiale Untersuchungen, genetische Beratung und gegebenenfalls molekulargenetische Testungen.

Der Ansatz ist insbesondere bei Kardiomyopathien, Kanalopathien, erblichen Aortenerkrankungen, ausgewählten angeborenen Herzfehlern, pulmonal-arterieller Hypertonie und thromboembolischen Erkrankungen relevant. Die meisten bekannten erblichen kardiovaskulären Erkrankungen werden autosomal-dominant vererbt; dabei hat eine betroffene heterozygote Person ein 50%iges Risiko, die betreffende Variante an jedes Kind weiterzugeben. Andere Vererbungsmuster, de-novo-Varianten, unvollständige Penetranz und variable phänotypische Ausprägung erschweren jedoch die Risikovorhersage.

Eine familiäre Häufung kann auch gemeinsame Umwelt- oder Verhaltensfaktoren widerspiegeln und nicht auf eine monogene Erkrankung zurückzuführen sein. Diese Unterscheidung ist bei vorzeitiger koronarer Herzkrankheit, Hypertonie, Typ-2-Diabetes und Hyperlipidämie bedeutsam. Dabei handelt es sich meist um polygen bedingte Erkrankungen, doch bleibt die Familienanamnese für die klinische Risikoeinschätzung nützlich.

Pathophysiologie und genetische Grundlagen

Penetranz und variable Ausprägung

Eine pathogene Variante führt nicht zwangsläufig zu einer klinischen Erkrankung. Die Penetranz ist unvollständig und altersabhängig; Schweregrad und Manifestationen können sich zwischen Trägern erheblich unterscheiden. Daher schließt ein unauffälliger Untersuchungsbefund oder eine unauffällige kardiale Untersuchung zu einem bestimmten Zeitpunkt eine spätere Erkrankung bei einem Risikoverwandten nicht zuverlässig aus.

Bei erblichen Kardiomyopathien folgt die phänotypische Ausprägung im Allgemeinen über die Lebenszeit einem sigmoidalen Verlauf. Im ersten Lebensjahrzehnt ist die Ausprägung relativ selten, nimmt im Erwachsenenalter zunehmend zu und flacht im höheren Lebensalter ab, wobei Diagnosen auch nach dem 65. Lebensjahr noch gestellt werden können. Die Gesamtpenetranz in Kardiomyopathie-Familien kann bis zum Alter von 70 Jahren 70–90% erreichen. Bei der hypertrophen Kardiomyopathie (HCM) kann die Ausprägung in Kindheit und frühem Erwachsenenalter rascher erfolgen; männliches Geschlecht, diskrete elektrokardiografische Auffälligkeiten und bestimmte Gene können eine frühere Manifestation vorhersagen. Bei vielen Kardiomyopathien manifestieren Frauen die Erkrankung später als Männer; in einigen Studien war der Zeitpunkt um etwa 10 Jahre verschoben.

Vererbungsmuster

Bei vielen Kardiomyopathien und Kanalopathien überwiegt der autosomal-dominante Erbgang. Eine scheinbar sporadische Erkrankung kann jedoch zurückzuführen sein auf:

• Eine unvollständige Penetranz einer von einem Elternteil geerbten Variante.

• Eine de-novo-Variante.

• Seltener eine autosomal-rezessive Vererbung.

• X-chromosomale oder andere nicht autosomal-dominante Mechanismen.

• Eine komplexe oder multifaktorielle genetische Architektur.

Das Vererbungsmuster beeinflusst Umfang und Dauer der angemessenen Familienüberwachung. Heterozygote Träger bei einer eindeutig rezessiv vererbten Kardiomyopathie benötigen beispielsweise möglicherweise nicht dieselbe Nachsorge wie Personen mit Risiko in einer autosomal-dominanten Familie. Heterozygote Träger einer X-chromosomalen Erkrankung können dagegen erst später einen Phänotyp entwickeln und eine verzögerte oder individuell angepasste Untersuchung benötigen.

Krankheitsspezifische genetische Architektur

Die HCM ist überwiegend mit Varianten assoziiert, die sarkomerische Proteine betreffen, insbesondere MYH7 und MYBPC3. Bei etwa 40–60% der untersuchten Patienten wird eine einzelne, als krankheitsursächlich eingestufte Variante identifiziert, wobei die Nachweisrate je nach Kohorte variiert. Eine ursächliche Variante wird eher bei einem jungen Patienten mit eindeutiger Familienanamnese gefunden und seltener bei einem älteren Patienten mit nicht klassischen Merkmalen.

Die dilatative Kardiomyopathie (DCM) weist eine deutlich vielfältigere genetische Grundlage auf. Pathogene oder wahrscheinlich pathogene Varianten in relevanten DCM-Genen wurden in einer großen Studie bei etwa 22% der Fälle identifiziert; bei weiteren 44% wurden Varianten unklarer Signifikanz gefunden. Verkürzende Varianten in TTN gehören zu den häufigsten bekannten genetischen Befunden und machen je nach untersuchter Population etwa 10–20% der Fälle aus. Andere Gene können zu deutlich kleineren Fallanteilen beitragen.

Einige genetische Erkrankungen ahmen den Phänotyp einer konventionellen Kardiomyopathie nach. Diese „Genokopien“ sind klinisch bedeutsam, da sie sich hinsichtlich Vererbungsrisiko, Prognose und Behandlung unterscheiden können. Bei der HCM weisen weniger als 5% der Erwachsenen und bis zu 25% der Kinder möglicherweise eine ursächliche Variante in einem Gen auf, das mit einem Phänokopien-Syndrom assoziiert ist. Die HCM im Kindesalter besitzt ein breiteres ätiologisches Spektrum, einschließlich angeborener Stoffwechselerkrankungen, Fehlbildungssyndromen und neuromuskulärer Erkrankungen; außerhalb des Säuglingsalters bleibt eine sarkomerische Erkrankung die häufigste Ursache.

Klinische Präsentation und Symptome

Angehörige von Patienten mit erblichen kardiovaskulären Erkrankungen können sein:

• Klinisch betroffen und symptomatisch.

• Klinisch betroffen, aber asymptomatisch.

• Genetisch betroffen ohne etablierten Phänotyp.

• Vorübergehend phänotypnegativ, aber aufgrund der altersabhängigen Penetranz weiterhin gefährdet.

• Tatsächlich nicht betroffen und genetisch nicht prädisponiert.

Kardiomyopathien

Die DCM weist häufig eine lange klinisch stumme Phase auf. Die erste manifeste Erscheinung kann eine symptomatische Herzinsuffizienz, eine Arrhythmie oder ein embolisches Ereignis sein. Eine klinisch nachweisbare Erkrankung kann auch zufällig im Rahmen einer Routine- oder präprozeduralen Untersuchung entdeckt werden, häufig nachdem diskrete EKG-Veränderungen eine Echokardiografie veranlasst haben.

Die HCM kann bis zur Adoleszenz oder ins Erwachsenenalter klinisch stumm bleiben; Symptome oder klinische Zeichen können im frühen oder mittleren Erwachsenenalter oder später auftreten. Das Ausgangsmaterial enthält kein detailliertes Symptomprofil und keine ausführlichen Befunde der körperlichen Untersuchung bei HCM; ihre klinische Bedeutung beim Familienscreening liegt jedoch in der Möglichkeit einer verzögerten Manifestation und schwerwiegender Verläufe, einschließlich plötzlichen Todes und symptomatischer Herzinsuffizienz.

Eine arrhythmogene Kardiomyopathie kann im Rahmen der Familienuntersuchung und genetischer Testungen bereits vor dem Auftreten von Symptomen festgestellt werden. Das Familienscreening kann zudem zur Stratifizierung des arrhythmischen Risikos beitragen.

Vorzeitige atherosklerotische kardiovaskuläre Erkrankung

Eine vorzeitige kardiovaskuläre Erkrankung bezeichnet im Allgemeinen eine klinisch manifeste Erkrankung vor dem 65. Lebensjahr bei Frauen oder vor dem 55. Lebensjahr bei Männern. Eine Familienanamnese mit vorzeitiger kardiovaskulärer Erkrankung ist bei den Nachkommen mit einem erhöhten Risiko assoziiert und wird als risikoverstärkender Faktor herangezogen, wenn bei Erwachsenen mit grenzwertigem oder intermediärem Risiko über eine präventive Behandlung entschieden wird.

Evaluation und körperliche Untersuchung

Familienanamnese

Eine Familienanamnese über mehrere Generationen bildet die Grundlage der Beurteilung. Sie sollte idealerweise als Stammbaum erfasst werden und Folgendes umfassen:

• Die Familienstruktur.

• Kardiovaskuläre Diagnosen.

• Plötzliche Todesfälle.

• Herzinsuffizienz.

• Arrhythmien.

• Embolische Ereignisse.

• Alter bei Krankheitsbeginn.

• Alter und Todesursachen.

• Personen, bei denen kardiale Untersuchungen oder genetische Testungen durchgeführt wurden.

• Ethnische oder geografische Faktoren, sofern sie für die Interpretation relevant sind.

Bei der Beurteilung genetischer Kardiomyopathien wird eine Familienanamnese über mindestens drei Generationen empfohlen. Dieses Vorgehen hilft zu klären, ob die Erkrankung familiär ist, deutet auf den wahrscheinlichen Erbgang hin und identifiziert Angehörige, bei denen eine Untersuchung erforderlich sein könnte.

Die Tatsache, dass nur eine betroffene Person bekannt ist, schließt eine genetische Ursache nicht aus. Eine sporadische HCM kann auf einer unvollständigen Penetranz oder einer de-novo-Variante beruhen; auch eine sporadische DCM kann eine genetische Grundlage haben.

Klinische Beurteilung

Allen erstgradig Verwandten von Patienten mit Kardiomyopathie sollte ein klinisches Screening mit EKG und kardialer Bildgebung angeboten werden, unter Verwendung der Echokardiografie und/oder der kardiovaskulären Magnetresonanztomografie (CMR). Das genaue Untersuchungsprogramm sollte individualisiert werden nach:

• Alter.

• Kardiomyopathie-Subtyp.

• Familienanamnese.

• Vererbungsmuster.

• Alter bei Krankheitsbeginn bei betroffenen Angehörigen.

• Schweregrad und Komplikationen in der Familie.

• Genotyp und erwarteter Penetranz.

• Vorliegen von Auffälligkeiten bei früheren Untersuchungen.

Die körperliche Untersuchung ist Bestandteil des klinischen Screenings, insbesondere wenn keine genetische Testung verfügbar ist oder nicht durchgeführt wird; das Ausgangsmaterial spezifiziert jedoch weder Untersuchungsbefunde noch ein detailliertes Untersuchungsprotokoll.

Diagnostische Strategie

Erstbeurteilung des Probanden

Der betroffene Patient beziehungsweise Indexpatient sollte vor Beginn der Familientestung einer umfassenden klinischen Beurteilung unterzogen werden. Die diagnostische Abklärung sollte den Phänotyp charakterisieren, nach sekundären Befunden suchen und klären, ob die Präsentation mit einer monogenen Erkrankung vereinbar ist.

Bei HCM ist eine diagnostische genetische Testung besonders aussagekräftig, wenn der Phänotyp charakteristisch ist, der Patient jung ist oder eine ausgeprägte Familienanamnese vorliegt. Im Kindesalter ist eine gründliche Beurteilung besonders wichtig, da die phänotypische Differenzialdiagnose breiter ist und metabolische, Fehlbildungs- und neuromuskuläre Erkrankungen einschließt.

Klinisches Screening von Angehörigen

Das klinische Screening besteht im Wesentlichen aus:

• Körperlicher Untersuchung.

• 12-Kanal-EKG.

• Echokardiografie.

• CMR bei entsprechender Indikation.

• Langzeit-EKG oder anderen zusätzlichen Untersuchungen, die anhand von Alter, Genotyp und familiärem Phänotyp gesteuert werden.

Eine einmalige unauffällige Untersuchung hat bei einer Erkrankung mit altersabhängiger Penetranz nur einen begrenzten Ausschlusswert. Zunächst phänotypnegative Angehörige benötigen daher möglicherweise eine langfristige Überwachung.

Genetische Testung

Genetische Testungen sollten in einem multidisziplinären Umfeld mit ausgewiesener Expertise in folgenden Bereichen durchgeführt werden:

• Genetische Beratung.

• Testmethodik.

• Interpretation von Sequenzvarianten.

• Klinische Anwendung der Ergebnisse.

• Beratung vor und nach der Testung.

Die Ersttestung sollte sich auf Gene konzentrieren, für die belastbare Belege für eine Assoziation mit dem vorliegenden Phänotyp bestehen. Wird keine Ursache gefunden, bleibt der Verdacht auf eine monogene Erkrankung jedoch hoch, kann je nach Familienstruktur und klinischem Kontext eine umfangreichere Sequenzierung oder Analyse erwogen werden.

Die genetische Testung einer betroffenen Person kann einen unmittelbaren Nutzen bieten durch:

• Unterstützung oder Bestätigung der Diagnose.

• Prognostische Einschätzung.

• Einfluss auf die Therapieauswahl.

• Klärung reproduktiver Optionen.

• Identifizierung überwachungsbedürftiger Angehöriger.

• Vermeidung eines unnötigen lebenslangen Screenings bei Angehörigen, bei denen ein Trägerstatus für die familiäre Variante ausgeschlossen wurde.

Eine Testung kann auch dann sinnvoll sein, wenn sie das Management des Probanden voraussichtlich nicht verändert, da ein molekulargenetischer Befund die Beurteilung der Angehörigen wesentlich beeinflussen kann.

Varianteninterpretation

Die Klassifikation einer Variante entscheidet darüber, ob eine Kaskadentestung angeboten werden kann. Wird bei der betroffenen Person eine pathogene oder wahrscheinlich pathogene Variante identifiziert, können Angehörige gezielt auf diese spezifische Variante getestet werden.

Eine Variante unklarer Signifikanz sollte bei gesunden Angehörigen nicht für prädiktive Testungen verwendet werden. Bei ausgewählten betroffenen Personen oder bei Eltern kann dennoch eine Segregationsanalyse durchgeführt werden, um zu klären, ob die Variante pathogen ist. Den Familienmitgliedern muss erklärt werden, dass eine solche Testung der Klärung der Varianteninterpretation und nicht der Diagnosestellung dient.

Die Variantenklassifikation sollte regelmäßig überprüft werden, da Änderungen der Interpretation die Empfehlungen zum Familienscreening beeinflussen können.

Biomarker und Laborbefunde

Das Ausgangsmaterial enthält keine spezifischen Empfehlungen zu Biomarkern oder Laboruntersuchungen für das familiäre und genetische Screening. Die wesentlichen beschriebenen Screeninguntersuchungen sind die klinische Beurteilung, das EKG und die kardiale Bildgebung, ergänzt durch Langzeit-EKG oder andere Untersuchungen bei entsprechender Indikation.

Management genetisch gefährdeter Angehöriger

Genotyp-positiv, Phänotyp-positiv

Angehörige, die die familiäre pathogene Variante tragen und einen klinischen Phänotyp aufweisen, sollten entsprechend dem Phänotyp behandelt werden. Das Ausgangsmaterial führt aus, dass die Behandlung auf dem manifesten Phänotyp beruhen sollte, enthält jedoch keine detaillierten Arzneimittelregime, Kriterien für die Device-Therapie oder krankheitsspezifischen Behandlungsalgorithmen.

Diese Personen sollten fortlaufend klinisch beurteilt werden, im Allgemeinen einschließlich EKG, multimodaler Bildgebung und zusätzlicher Untersuchungen entsprechend Alter, Genotyp und familiärem Phänotyp. Außerdem sollten sie hinsichtlich der Möglichkeit beraten werden, die Variante an Nachkommen weiterzugeben.

Genotyp-positiv, Phänotyp-negativ

Ein Träger einer familiären pathogenen Variante bleibt gefährdet, da Penetranz sowie Zeitpunkt und Schweregrad der Manifestation nicht zuverlässig vorhergesagt werden können. Eine aktuell unauffällige Untersuchung macht daher eine Überwachung nicht überflüssig.

Die serielle Verlaufskontrolle sollte in der Regel EKG und kardiale Bildgebung umfassen. Zusätzliche Untersuchungen wie ein Langzeit-EKG sollten abhängig von Alter, familiärem Phänotyp und Genotyp ausgewählt werden. Bei Familien mit kardiomyopathieassoziierten pathogenen oder wahrscheinlich pathogenen Varianten erstreckt sich die Überwachung von der Kindheit bis ins höhere Lebensalter.

Genotyp-negativ

Ein Angehöriger, der die gesicherte familiäre pathogene Variante nicht trägt und keinen klinischen Phänotyp aufweist, kann im Allgemeinen dahingehend beruhigt werden, dass weder für ihn selbst noch für seine Kinder ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung der familiären Kardiomyopathie besteht. Solche Personen können in der Regel aus der routinemäßigen longitudinalen Überwachung entlassen werden; sie sollten jedoch angewiesen werden, sich bei Auftreten von Symptomen oder bei neuen klinisch relevanten Informationen in der Familie erneut vorzustellen.

Diese Entwarnung gilt nur, wenn die familiäre Variante mit ausreichender Sicherheit etabliert wurde und der Angehörige eine angemessene gezielte Testung erhalten hat. Sie gilt nicht, wenn beim Probanden lediglich eine Variante unklarer Signifikanz vorliegt oder keine ursächliche Variante identifiziert wurde.

Angehörige in genotypnegativen oder nicht untersuchten Familien

Wenn beim Probanden keine pathogene oder wahrscheinlich pathogene Variante identifiziert wurde oder keine genetische Testung durchgeführt worden ist, steht keine prädiktive genetische Testung zur Verfügung. Bei gefährdeten Angehörigen ist dann die serielle klinische Beurteilung die einzige Strategie.

Das klinische Screening beginnt im Allgemeinen bei erstgradig Verwandten und wird auf weitere Angehörige ausgeweitet, wenn neue Diagnosen gestellt werden. In Familien ohne bekannte krankheitsverursachende Variante sollten Kinder wegen der altersabhängigen Penetranz fortlaufend überwacht werden. Die Überwachung von Erwachsenen sollte anhand der Familienanamnese und weiterer Risikofaktoren festgelegt werden.

Wenn nur eine betroffene Person identifiziert wird und keine genetische Variante gefunden wird, können Häufigkeit und Dauer der Verlaufskontrollen reduziert werden. Wenn eine umfassende Untersuchung des Probanden und ein aussagekräftiger Familienstammbaum darauf hindeuten, dass die Kardiomyopathie isoliert auftritt, kann bei erstgradig Verwandten im Alter von 50 Jahren oder älter mit dauerhaft unauffälligen kardialen Untersuchungen ein Absetzen der regelmäßigen Überwachung erwogen werden.

Screeningintervalle

Für alle Familien gilt nicht dasselbe Intervall. Die folgenden Zeitpläne fassen die für Kardiomyopathie-Familien beschriebenen Intervalle zusammen.

Das Screening kann früher als in den regulären Zeitplänen beginnen, wenn eine früh einsetzende HCM, insbesondere schwere Verläufe in der Familie, oder eine erhebliche elterliche Besorgnis vorliegt. Bei familiärer HCM kann die Untersuchung von Kindern ab der Diagnose des Probanden beginnen und sollte im Allgemeinen spätestens zur Pubertät erfolgen; bei höherem Risiko ist eine frühere Untersuchung angemessen.

Reproduktive Beratung

Eine bestätigte familiäre pathogene Variante hat Auswirkungen auf die Familienplanung. Zu den Optionen gehören:

• Pränatale Testung während einer bestehenden Schwangerschaft mittels Amniozentese oder Chorionzottenbiopsie.

• Präimplantationsdiagnostik nach In-vitro-Fertilisation mit Implantation von Embryonen, die die familiäre pathogene Variante nicht tragen.

Eine genetische Beratung vor einer Schwangerschaft sollte in einem spezialisierten kardiogenetischen Zentrum oder einem entsprechend angebundenen multidisziplinären Netzwerk erfolgen. Die Beratung sollte Übertragungsrisiko, variable Ausprägung, Grenzen der Vorhersage sowie die medizinischen und psychologischen Implikationen der Testung thematisieren.

Genetische Beratung und praktische Erwägungen

Vor und nach der Testung ist eine genetische Beratung erforderlich. Sie sollte Folgendes erklären:

• Die Möglichkeit eines positiven, negativen oder unklaren Ergebnisses.

• Den Unterschied zwischen einer pathogenen Variante und einer Variante unklarer Signifikanz.

• Die durch unvollständige Penetranz bedingten Einschränkungen.

• Dass sich nicht zuverlässig vorhersagen lässt, wann eine Erkrankung auftritt oder wie schwer sie verlaufen wird.

• Die Bedeutung für Kinder und andere Angehörige.

• Die Auswirkungen der Ergebnisse auf die Überwachung.

• Reproduktive Optionen.

• Mögliche psychologische Folgen.

Die Testung sollte so angeboten werden, dass die Belastung durch eine langfristige Überwachung berücksichtigt wird. Eine definitive familiäre Diagnose kann genotypnegativen Angehörigen und ihren Kindern unnötige longitudinale Screenings ersparen, während ein ungeklärtes genetisches Risiko eine fortgesetzte klinische Beurteilung erforderlich macht.

Ein breites populationsbezogenes Screening auf kardiomyopathieassoziierte Gene und eine opportunistische Analyse kardialer Gene, die bei einer Testung aus einer anderen Indikation identifiziert werden, sind derzeit nicht ausreichend evidenzbasiert, um ein günstiges Verhältnis von Nutzen und Schaden zu belegen. Solche Ansätze sollten daher auf Forschungssettings beschränkt bleiben, sofern der klinische Kontext und lokale Empfehlungen nichts anderes nahelegen.

Familienscreening bei vorzeitiger atherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankung

Die Familienanamnese ist ein routinemäßiger Bestandteil der präventiven kardiovaskulären Beurteilung. Eine mütterliche oder väterliche kardiovaskuläre Erkrankung ist bei den Nachkommen mit einer etwa 1,5- bis 2-fachen Risikoerhöhung assoziiert; besonders hoch ist das Risiko, wenn die Erkrankung bei der Mutter vor dem 50. Lebensjahr oder beim Vater vor dem 55. Lebensjahr auftrat.

Eine Familienanamnese mit vorzeitiger atherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankung ist ein risikoverstärkender Faktor, der bei Erwachsenen mit grenzwertigem oder intermediärem geschätztem Risiko die Einleitung oder Intensivierung einer Statintherapie unterstützen kann. Internationale Leitlinien betrachten eine vorzeitige atherosklerotische kardiovaskuläre Erkrankung oder eine genetische Dyslipidämie in der Familie ebenfalls als Indikation zur Bestimmung von Lipiden und anderen Risikofaktoren sowie als relative Indikation zur Messung von Lipoprotein(a).

Monogene Risikovarianten können in klassischen Mendel-Mustern eine schwere Erkrankung verursachen. Für die kardiovaskuläre Praxis relevante Beispiele sind Varianten in LDLR, APOB und PCSK9, die eine familiäre Hypercholesterinämie verursachen. Das Kaskadenscreening in betroffenen Familien ist ein wichtiger Bestandteil der Abklärung.

Polygene Risikoscores fassen die Effekte zahlreicher häufiger Varianten zusammen. Sie wurden mit subklinischen Erkrankungen und koronaren Ereignissen in Verbindung gebracht; in den zitierten Daten zeigte sich pro Anstieg des Scores um eine Standardabweichung eine etwa 1,5-fache Risikoerhöhung. Ihr zusätzlicher prädiktiver Wert über etablierte Risikofaktoren hinaus war jedoch im Allgemeinen marginal, ihre Anwendbarkeit ist durch die Repräsentation verschiedener Abstammungsgruppen eingeschränkt und ihre Kosteneffektivität bleibt unklar. Ihre Rolle in der routinemäßigen Primärprävention ist daher weiterhin nicht geklärt.

Leitlinienempfehlungen

Die wesentlichen Empfehlungen lauten:

• Erheben Sie eine ausführliche Familienanamnese, möglichst über mindestens drei Generationen, und dokumentieren Sie Krankheitsereignisse sowie das Alter bei Erkrankungsbeginn oder Tod.

• Bieten Sie allen erstgradig Verwandten von Patienten mit Kardiomyopathie ein EKG und eine kardiale Bildgebung an.

• Bieten Sie Angehörigen eine genetische Kaskadentestung an, wenn eine definitive familiäre pathogene oder wahrscheinlich pathogene Variante identifiziert wurde.

• Führen Sie genetische Testungen auf Kardiomyopathien in einem multidisziplinären Umfeld mit angemessener Expertise in Beratung und Varianteninterpretation durch.

• Verwenden Sie für die genetische Ersttestung einen phänotyporientierten Ansatz und führen Sie eine umfassendere Analyse durch, wenn der klinische Verdacht trotz unauffälliger Ersttestung hoch bleibt.

• Verwenden Sie eine Variante unklarer Signifikanz nicht für prädiktive Testungen bei nicht betroffenen Angehörigen.

• Setzen Sie die klinische Überwachung bei Angehörigen fort, deren Risiko genetisch nicht geklärt werden kann.

• Entlassen Sie genotypnegative Angehörige ohne Phänotyp aus der routinemäßigen Überwachung, wenn in der Familie eine ursächliche Variante bestätigt ist; weisen Sie sie jedoch auf eine erneute Beurteilung bei Auftreten von Symptomen oder neuen familiären Informationen hin.

• Führen Sie bei genotyppositiven Angehörigen longitudinale Untersuchungen fort, auch wenn sie derzeit phänotypnegativ sind.

• Individualisieren Sie die Screeningintervalle entsprechend Alter, Erkrankungssubtyp, Genotyp, Familienanamnese, Penetranz und Komplikationen.

• Bieten Sie Trägern kardiomyopathieassoziierter pathogener oder wahrscheinlich pathogener Varianten sowie Angehörigen aus Familien mit gesicherter Kardiomyopathie eine fortlaufende Überwachung von der Kindheit bis ins hohe Alter an.

• Erwägen Sie nach angemessener Beratung reproduktionsgenetische Optionen, einschließlich pränataler Testung und Präimplantationsdiagnostik.

• Verwenden Sie eine Familienanamnese mit vorzeitiger atherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankung als risikoverstärkenden Faktor in der Präventionsbeurteilung und untersuchen Sie Lipide sowie andere relevante Risikofaktoren.

• Erwägen Sie die Messung von Lipoprotein(a), wenn in der Familie eine vorzeitige atherosklerotische kardiovaskuläre Erkrankung oder eine genetische Dyslipidämie vorliegt.

• Beschränken Sie ein breites populationsbezogenes oder opportunistisches Screening auf Kardiomyopathie-Gene auf Forschungskontexte, solange das Verhältnis von Nutzen und Schaden nicht ausreichend definiert ist.

Prognose und Verlaufskontrolle

Ziel des Familienscreenings ist es, Erkrankungen zu erkennen, bevor schwerwiegende Komplikationen auftreten, und eine rechtzeitige Einleitung einer angemessenen Behandlung zu ermöglichen. Eine frühe Erkennung kann dazu beitragen, ungünstige Verläufe zu begrenzen, insbesondere den plötzlichen Tod und die symptomatische Herzinsuffizienz.

Die Prognose lässt sich nicht allein aus dem Vorliegen oder Fehlen einer familiären Variante ableiten. Auch bei Trägern ist die Penetranz variabel, und Zeitpunkt sowie Schweregrad der Manifestation sind schwer vorherzusagen. Umgekehrt bedeutet ein zunächst unauffälliger Phänotyp nicht zwangsläufig eine lebenslange Krankheitsfreiheit, sofern nicht nachgewiesen wurde, dass die betreffende Person die bekannte familiäre pathogene Variante nicht trägt.

Die Verlaufskontrolle sollte daher risikobasiert und longitudinal erfolgen. Genotyppositive Angehörige benötigen regelmäßige EKG- und Bildgebungskontrollen sowie bei entsprechender Indikation Langzeit-EKG oder andere Untersuchungen. Angehörige aus Familien ohne geklärte genetische Ursache benötigen eine fortgesetzte klinische Beurteilung, da eine unauffällige Erstuntersuchung eine spätere Erkrankung nicht zuverlässig ausschließt. Genotypnegative Angehörige aus einer genotyppositiven Familie können dagegen im Allgemeinen aus der routinemäßigen Überwachung entlassen werden, wodurch eine unnötige medizinische und psychische Belastung reduziert wird.

Das Screeningprogramm sollte erneut überprüft werden, wenn:

• Ein neues Familienmitglied eine Kardiomyopathie entwickelt.

• Ein plötzlicher Todesfall, eine Arrhythmie, eine Herzinsuffizienz oder ein embolisches Ereignis auftritt.

• Sich die Klassifikation einer Variante ändert.

• Zusätzliche genetische Informationen verfügbar werden.

• Neue Auffälligkeiten im EKG, in der Bildgebung oder im ambulanten Monitoring auftreten.

• Das Vererbungsmuster der Familie klarer wird.

Ein koordiniertes kardiogenetisches Angebot ist daher für das langfristige Management zentral. Es integriert Familienanamnese, Phänotyp, Genotyp, Beratung, Überwachung und Familienplanung über die gesamte Lebenszeit der Familie.