Noradrenalin, Dobutamin und Levosimendan: Praktische Infusionsanwendung in der Kardiologie

Definition und Pathophysiologie

In der Behandlung der akuten Herzinsuffizienz und des kardiogenen Schocks kommen vasoaktive Substanzen zum Einsatz, wenn eine eingeschränkte linksventrikuläre systolische Funktion mit einem niedrigen Herzzeitvolumen und einer Hypotonie (z. B. systolischer Blutdruck < 90 mmHg) einhergeht, die zu einer Minderperfusion der vitalen Organe führt. Inotrope Substanzen und Vasopressoren dienen der Überbrückung dieser kritischen Hämodynamik.

Dobutamin ist ein Agonist an den beta1- und beta2-adrenergen Rezeptoren mit variablen Effekten auf die alpha-Rezeptoren. Die Stimulation der Beta-Rezeptoren führt über eine Erhöhung des intrazellulären cAMP und Kalziums sowie über die direkte Aktivierung spannungsabhängiger Kalziumkanäle zu einer gesteigerten Inotropie und Chronotropie. In niedrigen Dosierungen bewirkt die Stimulation von beta2- und alpha-Rezeptoren eine Vasodilatation, die den peripheren Gefäßwiderstand und die Nachlast senkt und indirekt das Herzzeitvolumen steigert. Unter höheren Dosierungen kann eine Vasokonstriktion mit abnehmender venöser Kapazität und steigendem rechten Vorhofdruck resultieren.

Levosimendan erhöht die myokardiale Kontraktilität und bewirkt eine periphere Vasodilatation. Der zugrundeliegende Mechanismus umfasst eine Kalzium-sensibilisierende Bindung an das troponin C in den kardialen Myofilamenten (kalziumabhängig, systolisch) sowie die Aktivierung von Kaliumkanälen in der glatten Gefäßmuskulatur. Zusätzlich besitzt Levosimendan eine gewisse Phosphodiesterase-IIIa-Inhibitor-Aktivität, die möglicherweise für die inotrope Wirkung beim Patienten mitverantwortlich ist. Ein aktiver, acetylierter Metabolit mit einer Halbwertszeit von über 80 Stunden sorgt dafür, dass hämodynamische Effekte noch Tage nach Beendigung der Infusion anhalten.

Noradrenalin fungiert als Vasopressor zur Aufrechterhaltung des systemischen Blutdrucks, wenn exzessive periphere Vasodilatation und Hypotonie vorliegen oder durch andere Inotropa induziert werden.

Klinisches Bild und Symptome

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Beurteilung und klinische Untersuchung

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Diagnostik

Inotrope und vasodilatierende Substanzen besitzen nicht nur therapeutischen, sondern auch diagnostischen Nutzen im Herzkatheterlabor. Bei Patienten mit Low-Flow/Low-Gradient-Aortenklappenstenose (LF/LG AS) kann bis zu einem Drittel der Fälle durch die Gorlin-Formel fälschlicherweise eine schwere Aortenklappenstenose diagnostiziert werden. Um eine echte von einer pseudo-schweren Aortenklappenstenose zu unterscheiden, kann Dobutamin infundiert werden. Hierbei startet die Infusion bei 5 µg/kg/min und wird alle 5 Minuten um 3 bis 10 µg/kg/min gesteigert. Der Test wird beendet, sobald eine Maximaldosis von 40 µg/kg/min erreicht ist, die Herzfrequenz > 140 Schläge/min beträgt, das Herzzeitvolumen um 50 % gestiegen ist oder der mittlere Gradient > 40 mmHg liegt. Eine echte schwere Aortenklappenstenose liegt vor bei einer finalen Klappenöffnungsfläche (AVA) < 1.2 cm2 und einem mittleren Gradienten > 30 mmHg. Vor der Dobutamin-Infusion sollte ein Koronarangiogramm erfolgen, um eine Ischämie auszuschließen. Bei systemischer Hypertonie und schwerer Aortenklappenstenose kann zudem eine Nachlastsenkung mit Natriumnitroprussid zur Bestimmung des Stenosegrades nützlich sein.

Biomarker und Laborbefunde

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Therapie und Management

Allgemeine Prinzipien der vasoaktiven Therapie

Inotrope Substanzen sollten Patienten mit systolischer linksventrikulärer Dysfunktion, niedrigem Herzzeitvolumen und niedrigem systolischem Blutdruck (z. B. < 90 mmHg) mit resultierender Minderperfusion der vitalen Organe vorbehalten bleiben. Sie müssen mit Vorsicht angewendet werden, beginnend bei niedrigen Dosen mit engmaschiger Überwachung und vorsichtiger Auftitration.

Inotrope Substanzen mit adrenergen Wirkmechanismen können Sinustachykardien auslösen, die ventrikuläre Antwortrate bei Vorhofflimmern erhöhen, myokardiale Ischämien und Arrhythmien induzieren sowie die Mortalität steigern. Eine exzessive periphere Vasodilatation mit Hypotonie ist eine wesentliche Limitation bei der Anwendung von Phosphodiesterase-III-Inhibitoren oder Levosimendan, insbesondere bei hohen Dosierungen oder bei Gabe eines Bolus. Bei Patienten, die unter einer Beta-Blocker-Therapie stehen, können Dobutamin und andere adrenerge Inotropa in ihrer Wirkung abgeschwächt sein (kompetitiver Antagonismus), weshalb hier oft höhere Dosen benötigt werden. In diesen Fällen können Levosimendan oder Phosphodiesterase-III-Inhibitoren aufgrund ihrer unabhängigen Wirkmechanismen gegenüber Dobutamin bevorzugt werden.

Spezielle Aspekte bei Schwangerschaft und pulmonaler Hypertonie

Bei schwangeren Patientinnen mit akuter Herzinsuffizienz kann die Diagnosestellung eine Herausforderung darstellen, da Symptome und Zeichen der Herzinsuffizienz fälschlicherweise als physiologische Veränderungen der Schwangerschaft interpretiert werden können. Im Falle eines kardiogenen Schocks werden Dobutamin, Milrinon und Levosimendan empfohlen. Levosimendan wird hierbei als kontinuierliche Infusion ohne initiale Loading-Dosis verabreicht. Dobutamin stellt eine Option dar, während Adrenalin vermieden werden sollte. Milrinon kann als Alternative dienen, wenn der Nutzen das Risiko überwiegt, da es die Plazenta passiert. Bei schwerem, refraktärem kardiogenen Schock sollte der Einsatz mechanischer Kreislaufunterstützung, bevorzugt veno-arterielle ECMO (VA-ECMO), erwogen werden. Bei Schock ist eine dringliche Entbindung per Kaiserschnitt zu empfehlen.

Im perioperativen Verlauf bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) und sich entwickelnder rechtsventrikulärer Herzinsuffizienz sollte die Diuretikadosis optimiert und bei Bedarf intravenöse Prostacyclin-Analoga unter Anleitung eines erfahrenen Arztes initiiert werden. Zudem sollten Inodilatatoren (Dobutamin, Milrinone, Levosimendan), die das Herzzeitvolumen erhöhen und den pulmonalvaskulären Widerstand senken, perioperativ entsprechend dem hämodynamischen Status des Patienten erwogen werden.

Palliativer Einsatz und fortgeschrittene Herzinsuffizienz

Intravenöse Inotrope wie Dobutamin, Milrinon und Levosimendan haben keinen Nachweis für eine Verbesserung klinischer Endpunkte bei Herzinsuffizienzpatienten, können jedoch als palliative Strategie bei älteren Patienten mit schweren Symptomen in Betracht gezogen werden.

Medikamente, Dosierungen und praktische Aspekte

Dobutamin

Dobutamin ist der am häufigsten verwendete positive Inotrop in Europa und den USA, obwohl Evidenz darauf hindeutet, dass es die Mortalität erhöht. Dosierungen von 1 bis 2 µg/kg/min können die Nierenperfusion bei Patienten mit kardiogenem Schock verbessern, während für tiefere Hypoperfusion höhere Dosen (5 bis 10 µg/kg/min) notwendig sein können. Bei gleichzeitiger Beta-Blocker-Therapie können Dosen von 10 bis 20 µg/kg/min erforderlich sein. Eine Tachyphylaxie kann bei Infusionen über 24 bis 48 Stunden auftreten, teilweise bedingt durch Rezeptordesensibilisierung. Dobutamin oder Dopamin sind bei signifikanter Hypotonie und bei relevanter Nierenfunktionsstörung die bevorzugten Inotrope. Die niedrigste effektive Dosis sollte unter kontinuierlicher Blutdruck- und Rhythmusüberwachung verwendet werden. Das Ausschleichen sollte schrittweise erfolgen, wobei der klinische Status bei jeder Dosisanpassung neu bewertet werden sollte. Temporäre Anpassungen der Nachlastsenker oder Diuretika können das Ausschleichen erleichtern. Unerwünschte Wirkungen umfassen Tachykardie, gesteigerte ventrikuläre Antwort bei Vorhofflimmern, vermehrte atriale und ventrikuläre Arrhythmien, Myokardischämie und mögliche Kardiomyozytennekrosen durch direkte toxische Effekte und Apoptose-Induktion.

Levosimendan

Levosimendan wird bei Patienten mit reduzierter linksventrikulärer systolischer Funktion und Hypoperfusion in Abwesenheit von schwerer Hypotonie eingesetzt. Obwohl ein Bolus von 12 bis 24 µg/kg über 10 Minuten verabreicht werden kann, beginnen viele Kliniker direkt mit einer kontinuierlichen Infusion von 0,05 bis 0,10 µg/kg/min, die bis auf 0,2 µg/kg/min auftitriert werden kann. In klinischen Studien führte Levosimendan zu einer signifikanten Steigerung des Herzzeitvolumens, einer Senkung des pulmonalkapillären Verschlussdrucks (PCWP) und der Nachlast sowie zu einer Verbesserung der Dyspnoe. Die potenten vasodilatierenden Effekte können eine signifikante Hypotonie verursachen; dieses Risiko kann durch die Aufrechterhaltung adäquater Füllungsdrücke reduziert werden. Aufgrund seiner langen Wirkdauer sollte es bei niedrigem Blutdruck nicht angewendet werden. Die Wirksamkeit bleibt auch in Gegenwart von Beta-Blockern erhalten.

Noradrenalin und andere Vasopressoren

Noradrenalin wird als Vasopressor bei akuter Herzinsuffizienz eingesetzt, wenn ein Vasopressorbedarf besteht, um bei Hypotonie den systemischen Gefäßwiderstand zu erhöhen und die Organperfusion aufrechtzuerhalten.

Übersicht der Infusionsraten vasoaktiver Substanzen

Leitlinienempfehlungen

Für den perioperativen Einsatz bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) und rechtsventrikulärer Herzinsuffizienz existieren spezifische Empfehlungen. Die Fortführung der chronischen PAH-Therapie im perioperativen Verlauf bei nicht-kardiochirurgischen Eingriffen wird empfohlen (Klasse I, Evidenzlevel C). Ebenso wird eine hämodynamische Überwachung von Patienten mit schwerer PAH für mindestens 24 Stunden postoperativ empfohlen (Klasse I, Evidenzlevel C). Bei Fortschreiten der rechtsventrikulären Herzinsuffizienz postoperativ wird die Optimierung der Diuretikadosis und gegebenenfalls die Einleitung intravenöser Prostacyclin-Analoga durch erfahrene Ärzte empfohlen (Klasse I, Evidenzlevel C). Der perioperative Einsatz von Inodilatatoren (Dobutamin, Milrinon, Levosimendan) zur Steigerung des Herzzeitvolumens und Senkung des pulmonalvaskulären Widerstands sollte entsprechend dem hämodynamischen Status erwogen werden (Klasse IIa, Evidenzlevel C).

Prognose und Nachsorge

Das Quellmaterial stellt für Levosimendan im Vergleich zu Dobutamin und Placebo widersprüchliche prognostische Daten zur Verfügung. Frühe klinische Studien suggerierten zunächst eine Reduktion von Arrhythmien und ein verbessertes Überleben unter Levosimendan im Vergleich zu Placebo und Dobutamin. Die REVIVE-II-Studie (600 Patienten) zeigte unter Levosimendan im Vergleich zur Standardtherapie eine signifikante Verbesserung des klinischen Status, der seriellen BNP-Werte und der Krankenhausaufenthaltsdauer. Allerdings traten auch mehr Episoden von Hypotonie, Vorhofflimmern und ventrikulärer Ektopie auf, begleitet von einem nicht-signifikanten Anstieg früher Todesfälle an den Tagen 14 bis 90. In der SURVIVE-Studie (1327 Patienten mit systolischer Dysfunktion, niedrigem Herzzeitvolumen und Dyspnoe in Ruhe trotz Diuretika und Vasodilatatoren) konnte eine frühe Reduktion der Mortalität unter Levosimendan im Vergleich zu Dobutamin nicht bis zum Tag 180 aufrechterhalten werden. Levosimendan war mit einer höheren Inzidenz von Vorhofflimmern, jedoch mit einer geringeren Inzidenz von Herzinsuffizienzverschlechterungen (WHF) assoziiert. Generell erhöhen Inotrope mit adrenergen Wirkmechanismen die Mortalität. Bei Patienten mit fortgeschrittener Herzinsuffizienz verbessern intravenöse Inotrope die klinischen Endpunkte nicht, können jedoch als palliative Strategie bei schweren Symptomen dienen.