Vasospastische (Prinzmetal-)Angina: Provokationstests und Behandlung

Definition und Pathophysiologie

Die vasospastische Angina (VA), früher als Prinzmetal- oder variante Angina bezeichnet, ist eine myokardiale Ischämie, die durch eine vorübergehende abnorme Vasokonstriktion einer oder mehrerer Koronararterien verursacht wird. Ein epikardialer Spasmus führt zu einem reversiblen funktionellen Verschluss und verursacht meist eine transmurale Ischämie. Die daraus resultierenden Störungen der linksventrikulären Funktion können zu Myokardinfarkt, ventrikulärer Tachykardie, Kammerflimmern oder plötzlichem Herztod führen.

Der Spasmus kann die epikardialen Koronararterien, die koronare Mikrozirkulation oder beide betreffen. Epikardiale und mikrovaskuläre Angina können koexistieren; diese Kombination ist mit einer ungünstigeren Prognose verbunden. Eine VA kann bei obstruktiver koronarer Herzkrankheit (KHK), bei nichtobstruktiven Koronararterien oder bei Patienten mit intermediären Läsionen auftreten, die keine physiologisch relevante Flusslimitierung verursachen.

Die Mechanismen sind nicht vollständig geklärt. Zu den vermuteten Faktoren gehören eine Hyperkontraktilität oder Überempfindlichkeit der koronaren glatten Gefäßmuskulatur gegenüber vasokonstriktorischen Stimuli, darunter adrenerge Agonisten, Leukotriene und Serotonin. Bei Patienten mit KHK kann eine endotheliale Schädigung normale vasodilatatorische Reaktionen in Vasokonstriktion umwandeln; eine endotheliale Dysfunktion allein reicht jedoch nicht aus, sodass ein zusätzlicher Trigger erforderlich ist. Mögliche Trigger sind Thrombusbildung und sympathische Aktivierung. Die Rho-Kinase kann die Empfindlichkeit der glatten Gefäßmuskulatur gegenüber Calcium durch Hemmung der Myosinphosphataseaktivität erhöhen.

Patienten mit VA sind im Allgemeinen jünger als Patienten mit atherosklerotischen akuten Koronarsyndromen ohne ST-Hebung. Zigarettenrauchen ist ein charakteristischer Zusammenhang, während andere konventionelle koronare Risikofaktoren fehlen können. Die Erkrankung ist in Japan und Südkorea häufiger als in westlichen Populationen; auch ein Mehrgefäßspasmus während der Provokationstestung wird bei ostasiatischen Populationen häufiger berichtet.

Eine VA kann als Teil eines generalisierten vasospastischen Syndroms mit Migräne oder Raynaud-Phänomen auftreten. Zusammenhänge wurden auch mit aspirininduziertem Asthma, 5-Fluorouracil und Cyclophosphamid beschrieben. Bei Migräne eingesetzte Ergotderivate und zur Behandlung von Depressionen verwendete Serotoninantagonisten können Episoden auslösen.

Klinische Präsentation und Symptome

Das charakteristische Symptom ist eine schwere Angina in Ruhe. Episoden häufen sich häufig zwischen Mitternacht und 8 AM und können von einer vorübergehenden ST-Strecken-Hebung begleitet sein. Die Symptome können dramatisch sein, viele Episoden verlaufen jedoch klinisch stumm und werden nur durch eine elektrokardiografische Überwachung erkannt.

Eine Synkope kann durch einen vorübergehenden atrioventrikulären Block, eine Asystolie oder eine ventrikuläre Tachykardie verursacht werden. Ein prolongierter Spasmus kann einen akuten Myokardinfarkt verursachen, einschließlich eines Myokardinfarkts ohne obstruktive Koronararterien (MINOCA). Kammerflimmern und plötzlicher Herztod sind wichtige mögliche Komplikationen.

Etwa ein Drittel der Patienten kann eine schwere fixe Koronarobstruktion aufweisen. Bei diesen Patienten kann ein gemischtes Syndrom vorliegen: Belastungsangina und eine ST-Streckensenkung infolge der fixen Erkrankung sowie Ruheangina und eine durch den Spasmus verursachte ST-Strecken-Hebung.

Das Fehlen einer obstruktiven Erkrankung weist im Allgemeinen auf einen günstigeren Verlauf hin als eine VA mit schweren fixen Läsionen. Patienten, die während spontaner Episoden schwere Arrhythmien entwickeln, stellen jedoch eine Hochrisikogruppe dar.

Evaluation und körperliche Untersuchung

Die kardiale Untersuchung ist in der Regel unauffällig, wenn der Patient keine Ischämie erlebt. Bei einer Minderheit der Patienten finden sich klinische Hinweise auf einen systemischen Vasospasmus, insbesondere Migräne oder ein Raynaud-Phänomen.

Anamnestisch sollte geklärt werden:

• Ob die Anfälle in Ruhe auftreten, insbesondere nachts oder in den frühen Morgenstunden.

• Schweregrad, Dauer, Häufung und Reproduzierbarkeit der Symptome.

• Begleitende Synkopen oder Palpitationen, die auf eine Bradyarrhythmie oder ventrikuläre Tachyarrhythmie hinweisen können.

• Nikotinexposition.

• Symptome oder Diagnosen, die auf Migräne oder ein Raynaud-Phänomen hindeuten.

• Exposition gegenüber potenziell pharmakologischen Auslösern, darunter Ergotderivate, Serotoninantagonisten, 5-Fluorouracil und Cyclophosphamid.

• Früherer Myokardinfarkt, dokumentiertes Kammerflimmern oder bekannte obstruktive KHK.

Wann immer möglich, sollte während einer Anginaepisode ein Ruhe-EKG mit 12 Ableitungen abgeleitet werden. Da viele Episoden stumm oder intermittierend verlaufen, schließt ein unauffälliger Befund zwischen den Attacken eine VA nicht aus.

Diagnostische Kriterien

Der diagnostische Rahmen von COVADIS umfasst drei Bereiche:

• Nitratansprechende Angina, insbesondere während spontaner Episoden.

• Vorübergehende ischämische EKG-Veränderungen, bestehend aus einer ST-Strecken-Hebung oder -Senkung von mindestens 0.1 mV.

• Nachweis eines Koronarspasmus, definiert als ein vorübergehender Koronarverschluss, der mit Angina und EKG-Veränderungen einhergeht und entweder spontan oder nach einem Provokationsreiz auftritt.

Eine definitive Diagnose wird wahrscheinlicher, wenn das klinische Syndrom, die vorübergehende EKG-Veränderung und der angiografische Nachweis eines Spasmus übereinstimmen. Bei Patienten mit kompatiblen Symptomen und charakteristischen vorübergehenden EKG-Veränderungen wird eine invasive funktionelle Angiografie eingesetzt, um die Diagnose zu bestätigen und den Schweregrad der begleitenden atherosklerotischen Erkrankung zu beurteilen.

Diagnostik

Elektrokardiografie

Die wichtigste elektrokardiografische Auffälligkeit ist eine episodische ST-Strecken-Hebung während des Ruheschmerzes. ST-Strecken-Veränderungen können in allen Ableitungen auftreten, abhängig von der betroffenen Koronararterie. Eine vorübergehende ST-Streckensenkung kann ebenfalls auftreten, insbesondere bei mikrovaskulärem Spasmus oder einer fixen obstruktiven Erkrankung.

Bei Verdacht auf VA wird ein Ruhe-EKG mit 12 Ableitungen während der Angina empfohlen. Da asymptomatische Episoden häufig sind, kann eine ambulante EKG-Überwachung klinisch stumme Episoden erfassen, wobei die Ausgangsliteratur keine spezifischen Überwachungsprotokolle angibt.

Eine erhöhte QT-Dispersion wurde als Marker beschrieben, der mit dem Risiko eines plötzlichen Herztods assoziiert ist.

Koronarangiografie

Ein vorübergehender Koronarspasmus während der Koronarangiografie ist das diagnostische Kennzeichen. Die Angiografie kann Folgendes zeigen:

• Fokale oder diffuse vorübergehende Einengungen.

• Spasmen in einer oder mehreren epikardialen Arterien.

• Fixierte atherosklerotische Plaques, die in einigen Fallserien bei etwa der Hälfte der Patienten vorliegen.

• Schwere proximale obstruktive Läsionen bei einer beträchtlichen Untergruppe.

Der Spasmus ist nach Gabe von Nitraten reversibel. Die Angiografie ist daher nicht nur zur Dokumentation einer dynamischen Obstruktion wichtig, sondern auch zur Charakterisierung einer fixierten KHK, die wesentliche Auswirkungen auf Prognose und Behandlung hat.

Invasive funktionelle Koronaruntersuchung

Eine invasive funktionelle Angiografie wird bei Patienten mit Verdacht auf VA empfohlen, die unter rezidivierender Ruheangina und vorübergehenden ST-Strecken-Veränderungen leiden, welche sich unter Nitraten oder Calciumantagonisten zurückbilden, und bei denen keine eindeutige diagnostische Bestätigung vorliegt.

Bei Patienten mit persistierenden Symptomen und Verdacht auf ANOCA oder INOCA können invasive funktionelle Koronartests behandelbare koronare vasomotorische Endotypen identifizieren und ein symptomorientiertes Management verbessern. Die Untersuchung kann Folgendes umfassen:

• Epikardialen Koronarspasmus.

• Mikrovaskulären Spasmus.

• Koronare Flussreserve.

• Mikrozirkulatorischen Widerstand.

• Fractional Flow Reserve.

Bei Patienten mit Myokardinfarkt und nichtobstruktiven Koronararterien, bei denen koronare vasomotorische Störungen vermutet werden, wird eine Provokationstestung empfohlen, um die Ursache festzustellen, eine Hochrisikogruppe zu identifizieren und die Behandlung zu steuern.

Provokationstestung

Eine Provokationstestung sollte selektiv durchgeführt werden. Sie ist für Patienten vorgesehen, bei denen eine VA vermutet, aber noch nicht bestätigt wurde und bei denen keine obstruktive KHK vorliegt. Sie ist außerdem bei ausgewählten Patienten mit MINOCA und Verdacht auf koronare vasomotorische Störungen relevant.

Die etablierten Provokationsverfahren sind:

• Intrakoronare Acetylcholin-Gabe.

• Intrakoronare Ergonovin-Gabe.

• Hyperventilationstest.

Intrakoronares Acetylcholin ist die am besten etablierte Methode zur Untersuchung der endothelabhängigen koronaren vasomotorischen Funktion. Bei der Abklärung eines Koronarspasmus als Ursache eines Kammerflimmerns bei fehlender obstruktiver KHK oder Kardiomyopathie können auch steigende intrakoronare Dosen von Acetylcholin oder Ergonovin eingesetzt werden.

Ein positiver Test weist einen vorübergehenden Spasmus nach, der mit Angina und entsprechenden EKG-Veränderungen einhergeht. Bei geeigneter Patientenauswahl ohne obstruktive koronare Atherosklerose wurde die Provokationstestung als sicher beschrieben; zudem kann sie eine Hochrisikogruppe identifizieren.

Klinische Bedeutung und Limitationen der Provokationstestung

Eine Provokationstestung sollte nicht unselektiert eingesetzt werden. Die Ausgangsliteratur unterstützt ihre Anwendung insbesondere in folgenden Situationen:

• Die Symptome sind mit einer VA vereinbar, die Diagnose ist jedoch noch nicht bestätigt.

• Eine obstruktive KHK wurde ausgeschlossen oder liegt nicht vor.

• Bei MINOCA besteht der Verdacht auf eine koronare vasomotorische Dysfunktion.

• Kammerflimmern ist ohne obstruktive KHK oder Kardiomyopathie aufgetreten und ein Koronarspasmus ist als Ursache möglich.

Der wichtigste klinische Nutzen besteht in der diagnostischen Klärung und der Auswahl einer Therapie entsprechend der zugrunde liegenden Pathophysiologie. In Kombination mit einer invasiven Untersuchung der koronaren Funktion kann die Testung zudem einen epikardialen Spasmus von einer mikrovaskulären Dysfunktion unterscheiden.

Biomarker und Laborbefunde

Die Ausgangsliteratur nennt kein charakteristisches Biomarkerprofil und keinen spezifischen Labortest für VA. Ein prolongierter Spasmus kann zu einem akuten Myokardinfarkt führen; in diesem Fall können Biomarker einer myokardialen Schädigung erhöht sein. Spezifische Biomarkergrenzwerte oder eine bestimmte Laborstrategie werden jedoch nicht angegeben.

Behandlung und Management

Akutbehandlung einer Episode

Sublinguales oder intravenöses Nitroglycerin lindert den Koronarspasmus und die Angina im Allgemeinen rasch. Die Ausgangsliteratur nennt keine spezifische sublinguale Dosis für VA.

Eine langfristige Nitrattherapie ist weniger zuverlässig, da eine Nitrattoleranz ihre Wirksamkeit begrenzt. Nitrate können daher zur Akutlinderung nützlich sein, sollten jedoch nicht als wichtigste langfristige Präventivtherapie betrachtet werden.

Calciumantagonisten

Calciumantagonisten (CCBs) bilden die Grundlage der Behandlung. Sie werden bei isolierter VA empfohlen, um Symptome zu kontrollieren, rezidivierende Ischämien zu verhindern und das Risiko potenziell tödlicher Komplikationen zu senken.

Die Ausgangsliteratur nennt keine spezifischen CCB-Wirkstoffe, Dosierungen, Aufdosierungsschemata oder Kombinationen. Die Behandlung sollte daher entsprechend der Symptomkontrolle und Verträglichkeit individualisiert werden.

Rauchstopp

Der Rauchstopp ist ein zentraler Bestandteil des Managements. Patienten mit VA sollte nachdrücklich empfohlen werden, das Rauchen aufzugeben. Eine Remission tritt bei Personen, die das Rauchen einstellen, häufiger ein.

Statine

Eine Statintherapie wurde bei Patienten mit VA mit einer Verringerung schwerer unerwünschter kardiovaskulärer Ereignisse in Verbindung gebracht. Der Mechanismus ist nicht geklärt, könnte jedoch die Verhinderung der Plaqueentwicklung oder -progression sowie potenziell günstige Effekte auf endotheliale Dysfunktion, Entzündung und den Rho-Kinase-Signalweg umfassen.

Die Ausgangsliteratur nennt weder ein bestimmtes Statin noch eine bestimmte Dosis.

Acetylsalicylsäure

Acetylsalicylsäure sollte bei isolierter VA nicht routinemäßig eingesetzt werden. Sie kann ischämische Episoden verschlechtern, möglicherweise weil bereits relativ geringe Veränderungen der Prostazyklinsynthese den Koronarton beeinflussen können. Acetylsalicylsäure sollte Patienten mit relevanter Koronarstenose oder einer anderen eindeutigen Indikation im Zusammenhang mit einer ausgeprägten atherosklerotischen Erkrankung vorbehalten bleiben.

Betablocker

Das Ansprechen auf Betablocker ist variabel. Patienten mit begleitender fixer obstruktiver Erkrankung und Belastungsangina können profitieren, da eine Betablockade den myokardialen Sauerstoffbedarf senken kann. Nichtselektive Betablocker können den Spasmus dagegen verschlimmern, indem sie die β2-vermittelte koronare Vasodilatation blockieren und eine α-vermittelte Vasokonstriktion unopponiert lassen.

Der Einsatz von Betablockern bei isolierter VA erfordert daher besondere Vorsicht; die Ausgangsliteratur nennt keinen spezifisch bevorzugten Wirkstoff und keine bestimmte Dosis.

Andere antianginöse Wirkstoffe

Cilostazol und Nicorandil können rezidivierende Episoden verhindern. Nicorandil ist laut Ausgangsliteratur in den Vereinigten Staaten nicht verfügbar. Spezifische Dosierungen werden nicht angegeben.

Revaskularisation

Eine PCI und gelegentlich eine CABG können erwogen werden, wenn eine VA mit einer umschriebenen, proximalen, fixierten obstruktiven Läsion koexistiert, die den Koronarfluss begrenzt. Bei isoliertem Koronarspasmus ohne begleitende fixe obstruktive Erkrankung ist eine Revaskularisation kontraindiziert, da der Eingriff die zugrunde liegende dynamische vasomotorische Störung nicht behandelt.

Implantierbarer Kardioverter-Defibrillator

Patienten, die trotz maximaler medikamentöser Therapie ein ischämieassoziiertes Kammerflimmern erlitten haben, sollten einen implantierbaren Kardioverter-Defibrillator (ICD) erhalten. Die Indikation ist insbesondere relevant, wenn rezidivierende ischämische Episoden trotz einer gegen den Koronarspasmus gerichteten Behandlung fortbestehen.

Leitlinienempfehlungen

Die wesentlichen Empfehlungen der Ausgangsliteratur sind im Folgenden zusammengefasst.

Eine Provokationstestung mit Acetylcholin, Ergonovin oder Hyperventilation ist für geeignete Patienten ohne obstruktive KHK vorgesehen, wenn eine VA vermutet, aber noch nicht bestätigt wurde. Bei MINOCA mit Verdacht auf vasomotorische Störungen empfehlen Leitlinien eine Provokationstestung, um die Ursache festzustellen und die Therapie zu steuern.

Akute und langfristige Managementstrategie

Das Management sollte die Behandlung des akuten Anfalls, die Unterdrückung rezidivierender Spasmen, die Modifikation auslösender Faktoren und die Abklärung von Komplikationen kombinieren.

Ein integriertes Vorgehen umfasst:

• Erkennen des charakteristischen Ruheschmerzsyndroms und Ableitung eines EKGs während der Symptome.

• Rasche Nitratbehandlung einer akuten Episode.

• Einleitung einer CCB-Therapie als wichtigste Präventionsstrategie.

• Nachdrückliche Beratung zum Rauchstopp.

• Überprüfung potenziell auslösender Medikamente und Expositionen.

• Koronarangiografische Abklärung bei entsprechender Indikation zur Darstellung sowohl des Spasmus als auch einer fixierten KHK.

• Selektive Provokationstestung bei unklarer Diagnose und fehlender obstruktiver KHK.

• Abklärung ventrikulärer Arrhythmien, insbesondere bei Patienten mit Synkope, dokumentierter ventrikulärer Tachykardie oder Kammerflimmern.

• Revaskularisation nur bei gleichzeitiger diskreter, flusslimitierender fixer Läsion.

• Implantation eines ICD bei Patienten mit ischämieassoziiertem Kammerflimmern trotz maximaler medikamentöser Behandlung.

Prognose und Nachsorge

Eine VA weist in den ersten sechs Monaten nach der Erstmanifestation häufig eine aktive Phase auf, in der Anginaepisoden und kardiale Ereignisse häufig sein können. Anschließend können Symptome und Ereignisse abnehmen, obwohl eine rezidivierende vasospastische Aktivität nach Monaten oder Jahren relativer Beschwerdefreiheit erneut auftreten kann. Solche Rezidive sprechen im Allgemeinen auf eine erneute oder intensivierte CCB-Therapie an.

Die Fünfjahresüberlebensrate wird mit etwa 90–95% angegeben, ein Myokardinfarkt tritt jedoch bei bis zu 20% der Patienten auf. Die Prognose ist günstiger, wenn keine oder nur eine geringfügige fixe Koronarobstruktion vorliegt, und ungünstiger, wenn schwere obstruktive Läsionen koexistieren. Der Verlauf des Syndroms sowie Ausmaß und Schweregrad der zugrunde liegenden KHK beeinflussen die Spätmortalität und das Infarktrisiko wesentlich.

Patienten, die während spontaner Anfälle schwere Arrhythmien entwickeln, haben ein erhöhtes Risiko für einen plötzlichen Herztod. Diese Gruppe erfordert eine besonders sorgfältige Nachsorge, die Beurteilung rezidivierender Ischämien und Arrhythmien sowie die Erwägung einer ICD-Therapie, wenn Kammerflimmern trotz maximaler medikamentöser Behandlung persistiert.

Die Nachsorge sollte eine erneute Beurteilung folgender Aspekte umfassen:

• Rezidivierende Ruheangina oder nächtliche Symptomcluster.

• Adhärenz zur CCB-Therapie.

• Raucherstatus.

• Exposition gegenüber potenziellen pharmakologischen Triggern.

• Hinweise auf eine fixe KHK und deren Progression.

• Synkopen, Palpitationen, ventrikuläre Tachykardie oder Kammerflimmern.

• Notwendigkeit einer erneuten diagnostischen Abklärung, wenn die Symptome nach einem längeren beschwerdefreien Intervall wieder auftreten.

Die klinischen Ergebnisse sind bei isoliertem Koronarspasmus ohne signifikante KHK besonders günstig, obwohl die Angina weiterhin häufig sein kann. Da nach einer symptomfreien Phase ein Rezidiv auftreten kann, bleibt auch nach einer scheinbaren Remission eine kontinuierliche klinische Überwachung angezeigt.