Antianginöse Therapie: Betablocker, Kalziumkanalblocker, Nitrate und Ranolazin

Definition und therapeutische Ziele

Die antianginöse Therapie beim chronischen Koronarsyndrom (CCS) zielt in erster Linie darauf ab, die myokardiale Ischämie zu reduzieren und Anginasymptome zu lindern, bei gleichzeitig guter Verträglichkeit und Adhärenz. Die Auswahl sollte individuell unter Berücksichtigung von Blutdruck, Herzfrequenz, linksventrikulärer Funktion, Komorbiditäten, Begleitmedikation, potenziellen Arzneimittelinteraktionen, dem vermuteten Ischämiemechanismus, den Präferenzen des Patienten, der lokalen Verfügbarkeit und den Kosten erfolgen.

Das pathophysiologische Substrat der Angina kann sich zwischen den Patienten unterscheiden. Eine myokardiale Ischämie kann überwiegend durch eine obstruktive epikardiale koronare Herzkrankheit, einen Koronarvasospasmus, eine mikrovaskuläre Dysfunktion oder Kombinationen dieser Mechanismen verursacht sein. Die Arzneimittelauswahl kann daher an den vermuteten Mechanismus angepasst werden. In direkten Vergleichsstudien konnte keine antianginöse Wirkstoffklasse eine konsistente Überlegenheit bei der Symptomlinderung zeigen; häufig sind Kombinationen erforderlich.

Das zentrale therapeutische Ziel ist die Symptomkontrolle und nicht die Modifikation langfristiger kardiovaskulärer Endpunkte. Mit der wichtigen Ausnahme der Betablocker bei ausgewählten Patienten nach akutem Myokardinfarkt (MI) konnte für antianginöse Arzneimittel beim CCS keine Verbesserung langfristiger kardiovaskulärer Endpunkte nachgewiesen werden.

Allgemeine Strategie

Bei den meisten Patienten besteht die initiale Therapie aus einem Betablocker und/oder einem Kalziumkanalblocker (CCB). Wenn die Symptome unzureichend kontrolliert bleiben, sollte die Behandlung erneut bewertet und angepasst werden. Eine Eskalation von der Monotherapie zur Kombinationstherapie ist sinnvoll, wobei die optimale initiale Kombinationstherapie weiterhin unklar ist.

Die Kombination eines Betablockers mit einem Dihydropyridin-CCB ist für viele Patienten geeignet. Langwirksame Nitrate oder Ranolazin können ergänzt werden, wenn die Symptome persistieren oder wenn Herzfrequenz, Blutdruck, linksventrikuläre Dysfunktion, Kontraindikationen oder eine Unverträglichkeit die Dosiseskalation der Betablocker- oder CCB-Therapie begrenzen. Nicorandil und Trimetazidin sind bei ausgewählten Patienten zusätzliche Optionen.

Die Therapieentscheidungen sollten mit der Behandlung auslösender Faktoren wie Anämie, unkontrollierter Hypertonie, Thyreotoxikose, Tachyarrhythmie, unkontrollierter Herzinsuffizienz und begleitender Klappenerkrankung abgestimmt werden. Die Modifikation von Risikofaktoren, körperliche Aktivität, Ernährungs- und Lebensstilmaßnahmen, eine hochintensive Statintherapie und eine angemessene antithrombotische Behandlung bilden den übergeordneten Managementrahmen.

Das Ansprechen auf die Behandlung sollte nach Therapiebeginn und nach jeder Anpassung überprüft werden. Persistierende Symptome trotz angemessen titrierter medikamentöser Therapie sollten eine Koronarangiografie und eine mögliche Revaskularisation erwägen lassen. Eine Revaskularisation kann nach gemeinsamer Entscheidungsfindung zur Symptomlinderung gewählt werden, insbesondere bei hoher Anginabelastung oder Beschwerden bereits bei geringer Belastung; ihre Bedeutung für die Verbesserung von Mortalität oder MI-Endpunkten ist begrenzter und hängt von der Koronaranatomie und der klinischen Situation ab.

Betablocker

Wirkmechanismus und klinische Bedeutung

Betablocker reduzieren den myokardialen Sauerstoffbedarf und lindern Symptome durch Senkung der Herzfrequenz und Begrenzung der adrenergen Stimulation. Bei Verordnung zu antianginösen Zwecken beim CCS liegt die Zielherzfrequenz in Ruhe im Allgemeinen bei 55–60 Schlägen pro Minute.

Betablocker haben zudem bei ausgewählten Patientengruppen prognostischen Nutzen. Ihr Nutzen ist bei Patienten mit Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion (HFrEF) und koronarer Herzkrankheit (KHK) sowie nach akuten Koronarsyndromen bei Patienten mit reduzierter linksventrikulärer Ejektionsfraktion (LVEF) gut belegt. In der zitierten nordamerikanischen Leitliniendiskussion werden sie außerdem bei Patienten innerhalb eines Jahres nach MI und bei einer LVEF ≤50% empfohlen.

Demgegenüber ist der Nutzen von Betablockern bei Patienten mit KHK ohne vorausgegangenen MI und mit normaler LVEF unklar. Ebenso sind die Evidenz für eine routinemäßige Langzeittherapie mit Betablockern nach einem unkomplizierten akuten Koronarsyndrom bei einer LVEF >40% nicht eindeutig. Beobachtungsstudien haben widersprüchliche Ergebnisse geliefert, und die angemessene Therapiedauer bei Patienten mit vorausgegangenem MI und erhaltener LVEF ist weiterhin ungeklärt.

Praktische Auswahl

Betablocker können besonders geeignet sein, wenn eine Angina gemeinsam mit folgenden Bedingungen auftritt:

• Tachykardie

• Hypertonie

• Hyperadrenerge Symptomatik

• Vorausgegangener MI

• HFrEF

• Bestimmten Tachyarrhythmien

Weniger geeignet können sie sein bei:

• Niedriger Herzfrequenz

• Niedrigem Blutdruck

• Sick-Sinus-Syndrom

• Atrioventrikulären Überleitungsstörungen

• Peripherer arterieller Verschlusskrankheit, bei der Vorsicht geboten ist

• Chronisch obstruktiver Lungenerkrankung, insbesondere bei nichtkardioselektiven Substanzen

• Bronchospasmus oder schwerer obstruktiver Atemwegserkrankung

• Diabetes, bei dem Vorsicht erforderlich ist

Bei Patienten mit Diabetes können Betablocker mit vasodilatierenden Eigenschaften wie Carvedilol, Nebivolol oder Labetalol bevorzugt werden, da sie neutrale oder günstige metabolische Effekte aufweisen.

Betablocker sollten bei Vorliegen eines Sick-Sinus-Syndroms oder atrioventrikulärer Überleitungsstörungen nicht angewendet werden. Die Kombination mit Verapamil oder Diltiazem erfordert besondere Vorsicht, da eine ausgeprägte Bradykardie, eine Beeinträchtigung der Erregungsleitung und eine negative Inotropie auftreten können.

Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion

Betablocker sind aufgrund ihres prognostischen Nutzens eine zentrale Therapie bei Patienten mit HFrEF und KHK. Bei HFrEF gehören Betablocker neben einem ACE-Hemmer oder einem Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitor und einem Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten zur grundlegenden krankheitsmodifizierenden Therapie. Diese Medikamente sollten bis zu den in klinischen Studien verwendeten Dosen oder, wenn die Zieldosen nicht erreicht werden können, bis zur maximal verträglichen Dosis auftitriert werden.

Wenn Betablocker bei einem Patienten mit HFrEF und Sinusrhythmus kontraindiziert sind, kann Ivabradin erwogen werden, insbesondere bei einer Herzfrequenz >70 Schlägen pro Minute. Andere antianginöse Arzneimittel können bei persistierenden Symptomen eingesetzt werden; ihre Effekte auf Herzinsuffizienz- und Koronarendpunkte sind jedoch neutral oder unzureichend belegt.

Kalziumkanalblocker

Klinische Bedeutung

CCB sind wirksame antianginöse Arzneimittel und geeignete Alternativen zu Betablockern für die Initialtherapie. Sie können auch in Kombination mit Betablockern eingesetzt werden, insbesondere bei Auswahl eines Dihydropyridin-CCB.

CCB sind insbesondere geeignet, wenn eine Angina gemeinsam mit Hypertonie oder Vasospasmen auftritt oder wenn Betablocker schlecht vertragen werden oder kontraindiziert sind. Bei Koronarvasospasmen gelten CCB ausdrücklich als therapeutische Optionen. Bei Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung mit Bronchospasmus oder Asthma werden Nifedipin, Amlodipin, Verapamil oder Diltiazem als mögliche Optionen genannt. Beim Raynaud-Syndrom können Nifedipin oder Amlodipin bevorzugt werden.

Dihydropyridin-Kalziumkanalblocker

Die Kombination eines Betablockers mit einem Dihydropyridin-CCB gilt für viele Patienten als geeignete Kombination. Diese Kombination kann besonders nützlich sein, wenn die Angina mit einer Hypertonie einhergeht. Bei Patienten mit schwerer Hypertonie und Angina wird die Kombination aus Amlodipin und Carvedilol als potenziell wirksam eingestuft.

Dihydropyridin-CCB sollten bei Patienten mit niedrigem Blutdruck vorsichtig eingesetzt werden. Sie können gegenüber Nichtdihydropyridin-Substanzen bevorzugt werden, wenn eine Betablockertherapie erforderlich ist, insbesondere weil Verapamil und Diltiazem eine stärkere Herzfrequenzsenkung und negative Inotropie verursachen.

Nichtdihydropyridin-Kalziumkanalblocker

Verapamil und Diltiazem senken die Herzfrequenz und können nützlich sein, wenn Betablocker kontraindiziert sind oder die Symptome trotz einer Therapie mit Nitraten und Betablockern persistieren. Sie werden auch bei vasospastischer Angina erwogen.

Verapamil und Diltiazem sind bei HFrEF jedoch kontraindiziert, da sie herzinsuffizienzbedingte Ereignisse erhöhen. CCB erfordern bei HFrEF generell Vorsicht, und Nichtdihydropyridin-CCB sollten bei Patienten mit mittelgradiger oder schwerer linksventrikulärer Dysfunktion, Sinusbradykardie oder atrioventrikulären Überleitungsstörungen vermieden werden, sofern keine zwingende und sorgfältig überwachte Indikation besteht.

Kurzwirksames Nifedipin sollte im Rahmen eines akuten Koronarsyndroms vermieden werden.

Nitrate

Kurzwirksame Nitrate

Kurzwirksame Nitrate werden zur sofortigen Linderung einer Angina empfohlen und können auch prophylaktisch eingesetzt werden, wenn Symptome zu erwarten sind. Sublinguales Nitroglycerin oder ein bukkales Spray ist die initiale Behandlung akuter ischämischer Beschwerden.

Bei akuten Koronarsyndromen gilt das folgende Dosierungsschema:

• Nitroglycerin 0.3–0.6 mg sublingual oder als bukkales Spray

• Bei persistierenden Symptomen Wiederholung in 5-Minuten-Intervallen bis zu drei Dosen

• Bei anhaltenden Symptomen nach drei Dosen Beginn einer intravenösen Nitroglycerintherapie mit 5–10 µg/min

• Steigerung der Infusion um 10 µg/min alle 3–5 Minuten möglich

• Beendigung der Titration bei Sistieren der Symptome, Abfall des systolischen Blutdrucks unter 90 mmHg oder Erreichen einer Infusionsrate von 200 µg/min

Intravenöse Nitrate werden insbesondere bei rezidivierender Angina, unkontrollierter Hypertonie oder Zeichen einer Herzinsuffizienz erwogen. Sie können auch bei vasospastischer Angina eingesetzt werden.

Kurzwirksame Nitrate sollten bei Herzinsuffizienz vorsichtig angewendet werden, da eine Hypotonie auftreten kann.

Langwirksame Nitrate

Langwirksame Nitrate sind bei persistierenden Symptomen trotz Betablocker- und/oder CCB-Therapie nützlich und können bei entsprechend ausgewählten Patienten Teil der Initialtherapie sein. Sie können mit einem Betablocker oder CCB kombiniert oder eingesetzt werden, wenn diese Substanzen kontraindiziert sind oder schlecht vertragen werden.

Zur Verringerung der Nitrattoleranz sollte ein nitratfreies oder nitratarmes Intervall in das Dosierungsschema integriert werden. Langwirksame orale oder transdermale Nitrate können eingeführt werden, nachdem intravenöses Nitroglycerin die Symptome kontrolliert hat, auch wenn der Patient 12–24 Stunden symptomfrei geblieben ist.

Kontraindikationen und Vorsichtsmaßnahmen

Nitrate sollten nicht verabreicht werden bei:

• Hypotonie

• Kürzlicher Einnahme eines Phosphodiesterase-5-Inhibitors

• Rechtsventrikulärem Infarkt

• Schwerer Aortenstenose

Für die Phosphodiesterase-5-Inhibitoren gelten folgende Zeitintervalle:

• Sildenafil oder Vardenafil innerhalb der vorausgegangenen 24 Stunden

• Tadalafil innerhalb der vorausgegangenen 48 Stunden

Nitrate werden außerdem bei hypertropher Kardiomyopathie oder in Kombination mit Phosphodiesterase-Inhibitoren nicht empfohlen.

Ranolazin

Klinische Bedeutung

Ranolazin ist eine antianginöse Option, die als Add-on-Therapie eingesetzt werden kann, wenn die Symptome unter Betablockern und/oder CCB unzureichend kontrolliert bleiben. Bei entsprechend ausgewählten Patienten kann es auch frühzeitig eingesetzt werden.

Ein praktischer Vorteil liegt in seiner Eignung, wenn eine Intensivierung der herzfrequenz- oder blutdrucksenkenden Behandlung begrenzt ist durch:

• Bradykardie

• Niedrigen Blutdruck

• Linksventrikuläre Dysfunktion

• Unverträglichkeit von Betablockern oder CCB

Ranolazin ist daher ein sinnvoller Bestandteil einer Kombinationstherapie bei Patienten mit niedriger Herzfrequenz und/oder niedrigem Blutdruck. Es kann auch bei mikrovaskulärer Angina erwogen werden.

Das zitierte Material beschreibt Ranolazin als Substanz, die die myokardiale Ischämie auf zellulärer Ebene reduziert. Zusätzlich wurde eine geringfügige Senkung des glykierten Hämoglobins beobachtet; vorläufige Daten deuten darauf hin, dass die antianginöse Wirkung bei Personen mit höherem HbA1c möglicherweise etwas stärker ist. Diese metabolischen Beobachtungen begründen keine prognostische Indikation.

Evidenz bei nichtobstruktiver Erkrankung

Bei Patienten mit Symptomen und Zeichen einer Ischämie, jedoch ohne obstruktive KHK, ist das Ansprechen auf eine antianginöse Therapie variabel. Eine kleine Pilotstudie bei Frauen mit dokumentierter mikrovaskulärer Angina zeigte unter Ranolazin eine Verbesserung des Funktionsstatus und der Lebensqualität; eine anschließende placebokontrollierte Studie bei Patienten mit Angina und eingeschränkter koronarer Flussreserve in der Magnetresonanztomografie konnte jedoch keinen Nutzen nachweisen.

Daher kann Ranolazin bei ausgewählten Patienten versucht werden, das Ansprechen sollte jedoch individuell beurteilt werden.

Kombinationstherapie

Ranolazin kann mit einem Betablocker, CCB oder langwirksamen Nitrat kombiniert werden. Es ist besonders nützlich, wenn eine weitere Dosissteigerung dieser Substanzen durch Hypotonie, Bradykardie, linksventrikuläre Dysfunktion oder Nebenwirkungen begrenzt ist.

Andere antianginöse Arzneimittel

Obwohl der Schwerpunkt dieses Kapitels auf Betablockern, CCB, Nitraten und Ranolazin liegt, können weitere Substanzen eine Rolle spielen:

• Ivabradin: Kann als Add-on-Therapie bei Patienten mit einer LVEF <40% und unzureichender Symptomkontrolle erwogen werden. Es kann auch als Alternative zu Betablockern bei HFrEF eingesetzt werden, wenn Betablocker kontraindiziert sind, bei Patienten im Sinusrhythmus mit einer Herzfrequenz >70 Schlägen pro Minute. Als Add-on-Therapie wird es bei Patienten mit einer LVEF >40% ohne klinische Herzinsuffizienz nicht empfohlen. Es sollte nicht mit Verapamil, Diltiazem oder anderen starken CYP3A4-Inhibitoren kombiniert werden.

• Nicorandil: Kann als Add-on-Therapie oder bei ausgewählten Patienten als Initialtherapie erwogen werden. Bei Koronararterienspasmus kann es besonders relevant sein.

• Trimetazidin: Kann als Add-on-Therapie oder bei ausgewählten Patienten als Bestandteil der Initialtherapie erwogen werden. Es ist eine sinnvolle Option, wenn Herzfrequenz oder Blutdruck andere Therapien begrenzen, und kann bei Patienten mit HFrEF und CCS, die bereits Betablocker erhalten, additive Effekte haben.

Patientenspezifische Therapieüberlegungen

Akute antiischämische Behandlung beim Nicht-ST-Streckenhebungs-Akutsyndrom

Die initiale Behandlung ischämischer Beschwerden umfasst Bettruhe und eine antiischämische Medikation. Sauerstoff wird bei Hypoxämie eingesetzt, die im zitierten Material als arterielle Sauerstoffsättigung <90% definiert ist, und/oder bei Patienten mit Herzinsuffizienz und pulmonalen Rasselgeräuschen.

Nitrate

Sublinguale oder intravenöse Nitrate können bei Angina eingesetzt werden. Eine intravenöse Therapie ist insbesondere bei rezidivierenden Beschwerden, unkontrollierter Hypertonie oder Zeichen einer Herzinsuffizienz geeignet. Die Behandlung muss bei Hypotonie, rechtsventrikulärem Infarkt, schwerer Aortenstenose oder kürzlicher Einnahme eines Phosphodiesterase-5-Inhibitors vermieden werden.

Betablocker

Betablocker sollten bei ischämischen Beschwerden im Allgemeinen frühzeitig begonnen und, sofern angezeigt, als chronische Therapie fortgeführt werden. Im Rahmen des akuten Koronarsyndroms wird bei oraler Therapie üblicherweise eine Herzfrequenz von 50–60 Schlägen pro Minute angestrebt.

Sie sollten vermieden werden bei:

• PR-Intervall >0.24 Sekunden

• Atrioventrikulärem Block zweiten oder dritten Grades

• Herzfrequenz <50 Schlägen pro Minute

• Systolischem Blutdruck <90 mmHg

• Schock

• Herzinsuffizienz der Killip-Klasse III oder IV

• Schwerer obstruktiver Atemwegserkrankung

• Akuter oder schwerer Herzinsuffizienz

• Niedrigem Herzzeitvolumen

Eine intravenöse Einleitung kann bei schwerer Ischämie erwogen werden, jedoch nur in Abwesenheit dieser Kontraindikationen.

Kalziumkanalblocker

Verapamil oder Diltiazem können erwogen werden, wenn Symptome oder elektrokardiografische Ischämiezeichen nach einer maximal dosierten Therapie mit Nitraten und Betablockern persistieren oder wenn eine der beiden Klassen kontraindiziert ist. Sie können auch bei vasospastischer Angina erwogen werden.

Sie sollten bei Hypotonie, Lungenödem und linksventrikulärer Dysfunktion vermieden werden. Kurzwirksames Nifedipin sollte nicht eingesetzt werden.

Analgesie bei therapierefraktären Schmerzen

Wenn starke Thoraxschmerzen trotz drei Dosen sublingualen Nitroglycerins persistieren oder eine rezidivierende Ischämie trotz adäquater antiischämischer Behandlung anhält, kann bei Fehlen von Kontraindikationen intravenöses Morphin eingesetzt werden. Die zitierte Dosis beträgt 1–5 mg alle 5–30 Minuten. Bei Hypotonie, Atemdepression, Verwirrtheit oder Bewusstseinsstörung sollte es vermieden werden. Eine gleichzeitige Gabe kann die Resorption verzögern und die thrombozytenhemmende Wirkung oraler P2Y12-Inhibitoren abschwächen.

Leitlinienempfehlungen

Die wesentlichen Empfehlungen zur antianginösen Therapie beim CCS sind im Folgenden zusammengefasst.

Bei Patienten mit HFrEF und KHK sind Betablocker aufgrund ihres prognostischen Nutzens von zentraler Bedeutung. Diltiazem und Verapamil sind bei HFrEF kontraindiziert. Bei HFpEF können Betablocker, langwirksame Nitrate, CCB, Ivabradin, Ranolazin, Trimetazidin und Nicorandil zur Linderung einer Angina erwogen werden; von diesen antianginösen Arzneimitteln ist jedoch kein Nutzen hinsichtlich Herzinsuffizienz- oder Koronarendpunkten zu erwarten.

Monitoring und Nachsorge

Bei der Nachsorge sollte Folgendes beurteilt werden:

• Häufigkeit, Dauer, Schweregrad und Auslöser der Angina

• Belastbarkeit und funktionelle Einschränkung

• Anwendung von Nitroglycerin als Bedarfsmedikation

• Herzfrequenz und Blutdruck in Ruhe

• Symptome einer Hypotonie oder Bradykardie

• Adhärenz und Verträglichkeit

• Hinweise auf eine Herzinsuffizienz

• Entwicklung von Überleitungsstörungen oder Bronchospasmus, sofern relevant

• Notwendigkeit einer Eskalation zur Kombinationstherapie oder Revaskularisation

Die Behandlung sollte angepasst werden, wenn die Symptome unzureichend kontrolliert bleiben oder Nebenwirkungen auftreten. Besondere Aufmerksamkeit ist bei der Kombination von Substanzen erforderlich, die die Herzfrequenz oder die atrioventrikuläre Überleitung verlangsamen, beispielsweise bei Betablockern zusammen mit Verapamil oder Diltiazem.

Patienten mit neu aufgetretenen oder zunehmenden Symptomen sollten einer Risikostratifizierung, vorzugsweise mittels bildgebender Stresstestung, unterzogen werden. Persistierende Symptome trotz medikamentöser Therapie, insbesondere bei Patienten mit Verdacht auf eine Angina oder Ischämie bei nichtobstruktiven Koronararterien, können eine invasive koronare Funktionstestung rechtfertigen, um behandelbare Endotypen zu identifizieren und Symptome sowie Lebensqualität zu verbessern.

Prognose

Die prognostische Bedeutung der antianginösen Therapie hängt von der zugrunde liegenden kardialen Erkrankung ab. Betablocker verbessern die Prognose bei HFrEF und bei ausgewählten Patienten nach MI, insbesondere bei reduzierter LVEF. Ihr langfristiger Nutzen nach einem unkomplizierten akuten Koronarsyndrom bei erhaltener LVEF bleibt unklar, und die angemessene Therapiedauer ist nicht geklärt.

Bei den meisten anderen antianginösen Arzneimitteln, einschließlich CCB, Nitraten und Ranolazin, besteht der wichtigste gesicherte Nutzen in der Symptomlinderung. Bei Patienten mit Diabetes und KHK, die keine Kandidaten für eine Revaskularisation sind, können Betablocker, CCB, Nitrate, Ranolazin und Ivabradin die Symptome lindern; in dem zitierten Material verbessern diese Substanzen jedoch weder die Mortalität noch die Rate ischämischer Ereignisse.

Daher sollte eine Symptomverbesserung nicht mit einer Modifikation des Koronarrisikos gleichgesetzt werden. Die Langzeitbehandlung muss weiterhin auf die bestehende Atherosklerose und die damit verbundenen Risikofaktoren ausgerichtet sein, einschließlich einer hochintensiven lipidsenkenden Therapie und einer angemessenen antithrombotischen Behandlung. Eine persistierende oder refraktäre Angina sollte eine erneute Beurteilung der Diagnose, des Mechanismus, der Therapieadhärenz und der möglichen Rolle einer Revaskularisation veranlassen.