Colchicin und antiinflammatorische Therapie bei koronarer Herzkrankheit

Definition und Pathophysiologie

Atherosklerose und akute Koronarsyndrome weisen wichtige entzündliche Komponenten auf. Entzündungsprozesse tragen durch die Aktivierung angeborener Immunwege, die Zytokinsignalisierung und die Rekrutierung inflammatorischer Zellen in vaskuläre Läsionen zur Atherothrombose bei. Der Interleukin-1β-Signalweg mit nachgeschalteten Effekten unter Beteiligung von Interleukin-6 und C-reaktivem Protein war ein wichtiges therapeutisches Ziel.

Dieses Konzept ist klinisch relevant, da das kardiovaskuläre Risiko trotz einer adäquaten lipidsenkenden und anderer leitliniengerechter Therapien fortbestehen kann. Eine antiinflammatorische Behandlung zielt darauf ab, dieses Residualrisiko zu reduzieren, ohne notwendigerweise die Lipidkonzentrationen, den Blutdruck oder andere konventionelle Risikofaktoren zu verändern.

Colchicin ist ein etabliertes antiinflammatorisches Arzneimittel, das möglicherweise die Inflammasomaktivität hemmt, die Signalübertragung von Interleukin-1β und Interleukin-6 reduziert, das C-reaktive Protein senkt und die Chemotaxis von Neutrophilen zu Entzündungsherden beeinträchtigt. Die kardiovaskulären Effekte von Colchicin scheinen daher eher auf einer Modulation der vaskulären Entzündung als auf einer Lipidsenkung zu beruhen.

Andere antiinflammatorische Strategien erzielten weniger günstige Ergebnisse. Canakinumab, ein gegen Interleukin-1β gerichteter monoklonaler Antikörper, lieferte einen Wirksamkeitsnachweis, wurde jedoch wegen letaler Infektionen und hoher Kosten nicht zur routinemäßigen koronaren Prävention weiterentwickelt. Niedrig dosiertes Methotrexat reduzierte kardiovaskuläre Ereignisse nicht, und mehrere andere Substanzen, darunter Pexelizumab, Losmapimod und Darapladib, zeigten in den untersuchten Situationen keinen klinischen Nutzen.

Klinische Anwendung und Patientengruppen

Die Evidenz für eine antiinflammatorische Behandlung bei koronarer Herzkrankheit betrifft im Wesentlichen zwei Patientengruppen:

• Patienten nach kürzlich überstandenem Myokardinfarkt oder akutem Koronarsyndrom.

• Patienten mit stabiler oder chronischer atherosklerotischer koronarer Herzkrankheit, von denen viele bereits ein akutes Koronarsyndrom durchgemacht haben.

Die verfügbare Evidenz unterstützt die Erwägung von niedrig dosiertem Colchicin als Ergänzung, nicht als Ersatz, der etablierten Sekundärprävention. Die potenzielle Rolle von Colchicin ist am größten, wenn das kardiovaskuläre Risiko trotz optimaler oder maximal verträglicher leitliniengerechter Therapie hoch bleibt oder wenn trotz einer solchen Behandlung rezidivierende kardiovaskuläre Ereignisse auftreten.

Die Studien erbrachten keinen Nachweis für einen Mortalitätsvorteil. Daher muss bei der Verordnung von Colchicin das Verhältnis zwischen einer Reduktion ischämischer Ereignisse und möglichen infektiösen oder anderen nichtkardiovaskulären unerwünschten Ereignissen berücksichtigt werden.

Wirkmechanismen

Colchicin

Colchicin scheint mehrere für die koronare Herzkrankheit relevante antiinflammatorische Wirkungen auszuüben:

• Reduktion der Inflammasomaktivierung.

• Hemmung der Interleukin-1β-vermittelten Entzündungssignalisierung.

• Reduktion von Interleukin-6 und C-reaktivem Protein.

• Hemmung der Migration von Neutrophilen zu Entzündungsherden.

Diese Wirkungen unterscheiden sich mechanistisch von der lipidsenkenden Wirkung der Statine. Dennoch können Statine und einige kardiometabolische Therapien ebenfalls antiinflammatorische oder pleiotrope Effekte haben, und Colchicin wurde als zusätzliche Therapie begleitend zur Standardbehandlung untersucht.

Hemmung von Interleukin-1β

Canakinumab reduzierte inflammatorische Biomarker, ohne die Lipidwerte oder andere wesentliche koronare Risikofaktoren zu beeinflussen. Bei Patienten mit vorausgegangenem Myokardinfarkt und Residualentzündung, definiert durch hsCRP ≥2 mg/L, führte es zu einer moderaten Reduktion eines kombinierten Endpunkts aus kardiovaskulärem Tod, nichttödlichem Myokardinfarkt und nichttödlichem Schlaganfall. Die klinische Entwicklung von Canakinumab für diese Indikation wurde wegen Sicherheitsbedenken, insbesondere letaler Infektionen, sowie wegen der Kosten nicht fortgeführt.

Evidenz bei akuten Koronarsyndromen und kürzlich erlittenem Myokardinfarkt

COLCOT

In die COLCOT-Studie wurden 4745 Patienten innerhalb von 30 Tagen nach einem Myokardinfarkt aufgenommen. Die Teilnehmer erhielten einmal täglich 0.5 mg Colchicin oder Placebo.

Der primäre kombinierte Endpunkt umfasste kardiovaskulären Tod, reanimierten Herzstillstand, Myokardinfarkt, Schlaganfall und dringliche koronare Revaskularisation. Während einer medianen Nachbeobachtungsdauer von etwa 2.3 Jahren betrug die Ereignisrate unter Colchicin 5.5% gegenüber 7.1% unter Placebo. Die Hazard-Ratio betrug 0.77 bei einem 95%-Konfidenzintervall von 0.61–0.96.

Die Studie zeigte keinen Unterschied in der Gesamtmortalität. Eine Pneumonie trat bei Patienten unter Colchicin häufiger auf, blieb jedoch selten. Diarrhö wurde bei 9.7% der mit Colchicin behandelten Patienten und bei 8.9% der mit Placebo behandelten Patienten berichtet, ohne statistisch signifikanten Unterschied.

Der beobachtete Nutzen zeigte sich in einer breiten Gruppe von Patienten nach kürzlich erlittenem Myokardinfarkt und erforderte keine Auswahl anhand der Ausgangswerte des C-reaktiven Proteins.

Weitere Evidenz bei akuten Koronarsyndromen

Eine kleinere Studie mit 795 Patienten mit akutem Koronarsyndrom erreichte ihren primären Endpunkt nicht. Dieser umfasste die Gesamtmortalität, ein akutes Koronarsyndrom, eine ischämiebedingte dringliche Revaskularisation oder einen ischämischen Schlaganfall. Dieses Ergebnis zeigt, dass die Evidenz bei akuten Koronarsyndromen nicht einheitlich ist, obwohl die größere COLCOT-Studie die wichtigste unterstützende Evidenz für die Behandlung nach einem Myokardinfarkt liefert.

Evidenz bei chronischer koronarer Herzkrankheit

LoDoCo2

In die LoDoCo2-Studie wurden etwa 5500–5522 Patienten mit stabiler atherosklerotischer koronarer Herzkrankheit aufgenommen, die seit mindestens sechs Monaten klinisch stabil waren. Etwa 84% hatten bereits ein akutes Koronarsyndrom durchgemacht. Die Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder 0.5 mg Colchicin oral einmal täglich oder Placebo.

Der primäre kombinierte Endpunkt umfasste kardiovaskulären Tod, spontanen Myokardinfarkt, ischämischen Schlaganfall oder eine ischämiebedingte koronare Revaskularisation. Während einer medianen Nachbeobachtungsdauer von etwa 2.4 Jahren trat der primäre Endpunkt bei 6.8% der Patienten unter Colchicin und bei 9.6% unter Placebo auf. Die Hazard-Ratio betrug 0.69 bei einem 95%-Konfidenzintervall von 0.57–0.83.

Auch der sekundäre kombinierte Endpunkt aus kardiovaskulärem Tod, nichttödlichem Myokardinfarkt oder nichttödlichem Schlaganfall war reduziert: 4.2% gegenüber 5.7%, entsprechend einer Hazard-Ratio von 0.72 bei einem 95%-Konfidenzintervall von 0.57–0.92.

In dieser Studie bestand kein signifikanter Unterschied hinsichtlich Pneumonien oder gastrointestinaler Erkrankungen. Die nichtkardiovaskuläre Mortalität war unter Colchicin jedoch numerisch höher, mit etwa 0.7 gegenüber 0.5 Ereignissen pro 100 Personenjahre; die Hazard-Ratio betrug 1.51 bei einem 95%-Konfidenzintervall von 0.99–2.31. Dieses Signal muss bei der Übertragung der Ergebnisse in die Routineversorgung berücksichtigt werden.

Ergebnisse der Studien im Überblick

Eine Metaanalyse mit mehr als 12,000 Patienten mit atherothrombotischer koronarer Herzkrankheit ergab, dass Colchicin mit einem geringeren Risiko für mehrere einzelne ischämische Endpunkte assoziiert war:

Die verfügbaren Daten sprechen somit für eine Reduktion ausgewählter nichttödlicher ischämischer Ereignisse, insbesondere von Myokardinfarkt, Schlaganfall und ischämiebedingter Revaskularisation. Eine Reduktion des kardiovaskulären Todes oder der Gesamtmortalität ist nicht belegt.

Behandlung und Management

Stellenwert in der Sekundärprävention

Colchicin sollte erst erwogen werden, nachdem die etablierten Bestandteile der Sekundärprävention berücksichtigt worden sind. Das Ausgangsmaterial beschreibt Colchicin ausdrücklich als Ergänzung zu anderen Präventionstherapien bei Patienten, die trotz einer maximal verträglichen leitliniengerechten medikamentösen Behandlung ein hohes Risiko aufweisen.

Zur standardmäßigen koronaren Prävention gehören Therapien mit nachgewiesenem kardiovaskulärem Nutzen. Auch für Acetylsalicylsäure und Statine sind antiinflammatorische pleiotrope Effekte bekannt, obwohl ihre wesentlichen klinischen Wirkungen über die Entzündungshemmung hinausgehen.

Bei Patienten nach einem kürzlich erlittenen akuten Koronarsyndrom kann niedrig dosiertes Colchicin zur Langzeitbehandlung erwogen werden, insbesondere unter einer der folgenden Bedingungen:

• Andere kardiovaskuläre Risikofaktoren sind weiterhin unzureichend kontrolliert.

• Trotz optimaler Therapie treten rezidivierende kardiovaskuläre Ereignisse auf.

Dosierung

Die in den Outcome-Studien untersuchte kardiovaskuläre Dosierung beträgt:

Die verfügbare Evidenz zur koronaren Herzkrankheit bezieht sich auf eine niedrig dosierte Behandlung. In der Metaanalyse zeigte sich kein signifikanter Anstieg gastrointestinaler Ereignisse, wenn die Tagesdosis 0.5 mg nicht überschritt.

Praktische Aspekte

Der potenzielle Nutzen muss gegenüber folgenden Aspekten abgewogen werden:

• In COLCOT beobachtete Zunahme von Pneumonien.

• Signal für eine erhöhte nichtkardiovaskuläre Mortalität in LoDoCo2.

• Fehlender Nachweis eines Nutzens hinsichtlich der Gesamtmortalität.

• Notwendigkeit, Patienten zu identifizieren, die besonders anfällig für infektiöse oder andere nichtkardiale unerwünschte Wirkungen sein könnten.

Die Rolle von Colchicin bei Patienten mit immunvermittelten entzündlichen Erkrankungen und hohem kardiovaskulärem Risiko ist weiterhin unklar. Trotz der günstigen Ergebnisse der großen Studien sind für seine routinemäßige tägliche Anwendung weitere Erfahrungen und klinische Untersuchungen erforderlich.

Leitlinienempfehlungen

Die im Ausgangsmaterial beschriebenen aktuellen Empfehlungen unterstützen folgendes Vorgehen:

• Bei Patienten mit etablierter atherosklerotischer koronarer Herzkrankheit kann niedrig dosiertes Colchicin mit 0.5 mg einmal täglich erwogen werden, insbesondere wenn andere Risikofaktoren unzureichend kontrolliert sind oder trotz optimaler Behandlung kardiovaskuläre Ereignisse rezidivieren.

• Nach einem akuten Koronarsyndrom kann niedrig dosiertes Colchicin zur Langzeitbehandlung erwogen werden, insbesondere bei Patienten mit anhaltend hohem Risiko trotz leitliniengerechter Therapie.

• Colchicin sollte als Ergänzung zu einer umfassenden Sekundärprävention eingesetzt werden und nicht als Ersatz für eine lipidsenkende, antithrombotische oder andere indizierte Behandlung.

• Das Nutzen-Risiko-Profil sollte individuell beurteilt werden, da die Reduktion ischämischer Ereignisse nicht zu einer gesicherten Verringerung der Gesamtmortalität geführt hat und infektiöse oder andere nichtkardiovaskuläre unerwünschte Ereignisse einen Teil des Nutzens aufwiegen können.

Therapien ohne gesicherten Stellenwert zur Prävention koronarer Ereignisse

Canakinumab

Canakinumab reduzierte inflammatorische Biomarker und führte bei Patienten mit vorausgegangenem Myokardinfarkt und hsCRP ≥2 mg/L zu einer moderaten Reduktion eines kombinierten Endpunkts aus kardiovaskulärem Tod, Myokardinfarkt und Schlaganfall. Die Entwicklung zur koronaren Prävention wurde wegen letaler Infektionen und hoher Kosten eingestellt.

Methotrexat

Niedrig dosiertes Methotrexat mit einer Zieldosis von 15–20 mg einmal wöchentlich reduzierte den kombinierten Endpunkt aus kardiovaskulärem Tod, nichttödlichem Myokardinfarkt, nichttödlichem Schlaganfall oder Revaskularisation wegen instabiler Angina pectoris nicht. Die Studie wurde wegen Aussichtslosigkeit vorzeitig beendet, und die Behandlung führte nicht zu der erwarteten Veränderung inflammatorischer Biomarker.

Weitere Substanzen

Pexelizumab reduzierte in den untersuchten Situationen weder die Infarktgröße noch die Mortalität. Losmapimod reduzierte nach einem akuten Myokardinfarkt weder den kurzfristigen kardiovaskulären Tod noch Myokardinfarkt oder schwere rezidivierende Ischämien. Darapladib veränderte den kombinierten Endpunkt aus kardiovaskulärem Tod, Myokardinfarkt oder Schlaganfall nicht.

Diese negativen Ergebnisse unterstreichen, dass das Vorliegen einer Entzündung bei Atherosklerose allein keinen Wirksamkeitsnachweis für jedes antiinflammatorische Arzneimittel darstellt.

Biomarker und Laborbefunde

Das hochsensitive C-reaktive Protein wurde zur Identifizierung einer Residualentzündung eingesetzt, insbesondere in Studien zu Canakinumab. Die CANTOS-Population bestand aus Patienten mit vorausgegangenem Myokardinfarkt und hsCRP ≥2 mg/L.

Die Studien zu Colchicin nach kürzlich erlittenem Myokardinfarkt erforderten keine erhöhten Werte des C-reaktiven Proteins für die Auswahl der Behandlung. Der in COLCOT beobachtete kardiovaskuläre Nutzen war daher nicht auf eine durch Biomarker definierte entzündliche Subgruppe beschränkt.

Inflammatorische Biomarker sind für den Nachweis pharmakodynamischer Effekte und zur Definition von Studienpopulationen hilfreich. Das Ausgangsmaterial legt jedoch keinen spezifischen hsCRP-Schwellenwert für die Auswahl von Patienten zur Behandlung mit Colchicin in der klinischen Routine fest.

Prognose und Nachsorge

Eine antiinflammatorische Behandlung mit Colchicin reduziert bei ausgewählten Patienten nach kürzlich erlittenem Myokardinfarkt oder mit chronischer atherosklerotischer koronarer Herzkrankheit das Risiko mehrerer nichttödlicher kardiovaskulärer Ereignisse. Weder COLCOT noch LoDoCo2 zeigten jedoch eine Reduktion der Gesamtmortalität, und LoDoCo2 führte zu Bedenken hinsichtlich der nichtkardiovaskulären Mortalität.

Bei der Nachsorge sollten daher sowohl die kardiovaskuläre Wirksamkeit als auch die Behandlungssicherheit beurteilt werden. Besondere Aufmerksamkeit gilt infektiösen Komplikationen, einschließlich Pneumonien, sowie anderen nichtkardiovaskulären unerwünschten Ereignissen. Anhaltende oder rezidivierende kardiovaskuläre Ereignisse sollten zu einer erneuten Bewertung der Adhärenz, der Intensität der lipidsenkenden Therapie, anderer modifizierbarer Risikofaktoren und des gesamten Sekundärpräventionsschemas führen, bevor oder parallel dazu eine Behandlung mit Colchicin erwogen wird.

Der langfristige Stellenwert einer antiinflammatorischen Therapie entwickelt sich weiter. Colchicin verfügt derzeit über die stärkste Evidenz für eine klinische Anwendung; weitere Untersuchungen sind jedoch erforderlich, um Patienten mit der höchsten Wahrscheinlichkeit eines Nutzens sowie Patienten mit erhöhtem Risiko für infektiöse oder andere nichtkardiovaskuläre Komplikationen zu identifizieren.