4Ts-Score für heparininduzierte Thrombozytopenie

Klinischer Hintergrund

Die heparininduzierte Thrombozytopenie (HIT) ist eine prothrombotische Nebenwirkung von Heparin, verursacht durch Antikörper gegen Komplexe aus Plättchenfaktor 4 (PF4) und Heparin. Der Zustand muss von anderen Thrombozytopenien bei heparinbehandelten Patienten abgegrenzt werden, da sich Management und Therapie grundlegend unterscheiden: Die HIT erfordert das sofortige Absetzen von Heparin und den Wechsel auf ein Nicht-Heparin-Antikoagulans, während eine Thrombozytopenie anderer Ursache ein Fortführen des Heparins erlauben kann. Ein klinisches Vortestbewertungssystem, das die Wahrscheinlichkeit einer HIT stratifiziert, bevor Labortests angefordert werden, verringert unnötige Tests und das fälschliche Absetzen von Heparin bei Patienten mit niedriger Wahrscheinlichkeit. Der 4Ts-Score erfüllt genau diese Funktion.

Berechnung des 4Ts

Der 4Ts-Score ist die Summe von vier Variablen, die jeweils mit 0 bis 2 Punkten bewertet werden:

$$\text{4Ts} = T_{\text{Thrombozytopenie}} + T_{\text{Zeitpunkt}} + T_{\text{Thrombose}} + T_{\text{andere Ursache}}$$

Die Variablen und ihre Punktbewertung:

Die Gesamtpunktzahl 0–8 wird in drei Wahrscheinlichkeitsbänder eingeteilt: niedrig 0–3, intermediär 4–5, hoch 6–8.

Das Punktesystem wurde von Warkentin und Mitarbeitern entwickelt und prospektiv in zwei klinischen Settings validiert: 100 konsekutiven Patienten, die wegen Verdacht auf HIT an das Hamilton General Hospital in Kanada überwiesen wurden, sowie 236 Patienten in Greifswald, Deutschland [1]. In beiden Kohorten korrelierte der Score mit den Ergebnissen der Labortestung auf HIT-Antikörper mit hoher diagnostischer Spezifität. Ein niedriger Score hatte in beiden Zentren einen hohen negativen prädiktiven Wert (98,4 % bzw. 100 %), während der positive prädiktive Wert für intermediäre und hohe Scores zwischen den Zentren variierte, was verdeutlicht, dass der Score stärker im Ausschluss als in der Bestätigung einer HIT ist [1].

Interpretation in der Praxis

Die American Society of Hematology (ASH) 2018 gibt eine starke Empfehlung, den 4Ts-Score einer unsystematischen Gesamteinschätzung ("Gestalt") bei der Abschätzung der Vortestwahrscheinlichkeit einer HIT vorzuziehen, und rät stark von Labortestung und empirischer HIT-Therapie bei Patienten mit niedrigem 4Ts-Score ab [3].

Validierung und Leistungsfähigkeit

Eine systematische Übersichtsarbeit und Metaanalyse von 13 Studien mit insgesamt 3068 Patienten mit Verdacht auf HIT ergab, dass 55,8 % als niedrige Wahrscheinlichkeit klassifiziert wurden [2]. Der negative prädiktive Wert eines niedrigen Scores lag bei 0,998 (95 % KI 0,970–1,000) und blieb unabhängig davon, wer die Punktevergabe vornahm, von der HIT-Prävalenz oder der Populationszusammensetzung hoch. Der positive prädiktive Wert eines intermediären Scores betrug nur 0,14 (95 % KI 0,09–0,22) und der eines hohen Scores 0,64 (95 % KI 0,40–0,82) [2]. Das bedeutet, dass ein hoher Score in etwa zwei von drei Fällen bestätigt wird, während ein intermediärer Score in den meisten Populationen keine HIT widerspiegelt.

In einer prospektiven Studie mit 310 Patienten mit Verdacht auf HIT (Prävalenz 14,7 %) hatte der 4Ts-Score mit dem Schwellenwert $\geq$4 eine Sensitivität von 97,7 % (95 % KI 86,2–99,8) und eine Spezifität von 32,9 % (95 % KI 27,2–39,1) [4]. Die AUC unter der ROC-Kurve betrug 0,76 (95 % KI 0,69–0,83) und war gleichwertig mit dem detaillierteren HEP-Punktesystem (AUC 0,81, $P = 0{,}12$) [4].

Einschränkungen

Der 4Ts-Score hat seine größten Schwächen auf Intensivstationen. In einer Substudie der PROTECT-Studie mit 794 medizinisch-chirurgischen Intensivpatienten wurde der 4Ts-Score unabhängig von Studienkoordinatoren (in Echtzeit) und von zwei Bewertern (retrospektiv) vergeben [5]. Die Rohübereinstimmung war gut, aber die korrigierte Übereinstimmung (gewichtetes κ) variierte zwischen 0,13 und 0,93 zwischen den Bewertern. Die Domäne mit der größten Uneinigkeit war "Andere Ursache der Thrombozytopenie", ein wiederkehrendes Problem auf der Intensivstation, wo häufig mehrere konkurrierende Ursachen für eine Thrombozytopenie vorliegen [5]. Von 474 Patienten mit zentraler Begutachtung hatten 85,9 % einen niedrigen 4Ts-Score, und 1,5 % davon waren SRA-positiv. Bei der Post-hoc-Begutachtung hätten diese fälschlich niedrig bewerteten Fälle hochgestuft werden können, wenn Informationen über eine Heparinexposition vor der Intensivaufnahme verfügbar gewesen wären, was auf ein systematisches Risiko der Unterschätzung der "Zeitpunkt"-Domäne bei unvollständiger Vorgeschichte hinweist [5].

In derselben prospektiven Studie, die den 4Ts-Score mit dem HEP-Score verglich, schnitt der 4Ts-Score bei Intensivpatienten signifikant schlechter ab (AUC 0,79 vs. 0,86 für HEP, $P = 0{,}03$) sowie bei weniger erfahrenen Klinikern (AUC 0,73 vs. 0,80, $P = 0{,}03$) [4]. Der HEP-Score kann daher auf Intensivstationen und für Kliniker, die selten mit einer HIT zu tun haben, erwogen werden.

Der Score gilt nicht für pädiatrische Populationen ohne gesonderte Validierung und wurde nicht für Patienten evaluiert, die ausschließlich einer prophylaktischen Dosis NMH ohne andere bekannte Heparinexposition ausgesetzt waren. Zudem erfordert die Domäne "Zeitpunkt des Thrombozytenabfalls" korrekte Informationen über eine frühere Heparinexposition, einschließlich UFH und Katheterspülungen, die in der Patientenakte oft fehlen. Ohne diese Informationen kann der Score systematisch unterschätzt werden.

Quellen

1. Lo GK, Juhl D, Warkentin TE, Sigouin CS, Eichler P, Greinacher A. Evaluation of pretest clinical score (4 T's) for the diagnosis of heparin-induced thrombocytopenia in two clinical settings. J Thromb Haemost 2006;4(4):759–765. PMID: 16634744
2. Cuker A, Gimotty PA, Crowther MA, Warkentin TE. Predictive value of the 4Ts scoring system for heparin-induced thrombocytopenia: a systematic review and meta-analysis. Blood 2012;120(20):4160–4167. PMID: 22990018
3. Cuker A, Arepally GM, Chong BH, Cines DB, Greinacher A, Gruel Y, Linkins LA, Rodner SB, Selleng S, Warkentin TE. American Society of Hematology 2018 guidelines for management of venous thromboembolism: heparin-induced thrombocytopenia. Blood Adv 2018;2(22):3360–3392. PMID: 30482768
4. Pishko AM, Fardin S, Lefler DS, Paydary K, Vega R, Arepally GM, Crowther M, Rice L, Cines DB, Cuker A. Prospective comparison of the HEP score and 4Ts score for the diagnosis of heparin-induced thrombocytopenia. Blood Adv 2018;2(22):3155–3162. PMID: 30463915
5. Crowther M, Cook D, Guyatt G, Zytaruk N, McDonald E, Williamson D m.fl. Heparin-induced thrombocytopenia in the critically ill: interpreting the 4Ts test in a randomized trial. J Crit Care 2014;29(3):470.e7–470.e15. PMID: 24726205