Absolute Lymphozytenzahl (ALC)

Klinischer Hintergrund

Die absolute Lymphozytenzahl (ALC) ist einer der am leichtesten verfügbaren Marker der Immunfunktion und ist implizit in jedem großen Blutbild mit Differenzialblutbild enthalten. Dennoch wird die ALC nicht immer explizit im Laborbefund angegeben, insbesondere dann nicht, wenn das Analysegerät die Lymphozyten als prozentualen Anteil der gesamten Leukozyten ausweist. In diesem Fall muss der Arzt die absolute Zahl selbst berechnen, um beurteilen zu können, ob eine Lymphopenie vorliegt.

Die Notwendigkeit, die absolute Zahl und nicht nur den prozentualen Anteil zu kennen, ergibt sich daraus, dass der prozentuale Anteil von der Zusammensetzung der übrigen Leukozyten abhängt. Ein Patient mit Neutrophilie kann trotz einer normalen absoluten Lymphozytenzahl einen niedrigen Lymphozytenanteil aufweisen, und umgekehrt kann ein Patient mit Neutropenie einen hohen Lymphozytenanteil haben, ohne eine Lymphozytose zu zeigen. Es ist die absolute Zahl, nicht der Anteil, die mit der klinischen Prognose korreliert.

Die ALC hat drei wesentliche klinische Einsatzbereiche: die Prognoseabschätzung bei Sepsis und anderen schweren Infektionen, die Risikostratifizierung bei COVID-19 und die Überwachung immunsupprimierter Patienten, einschließlich bei hämatologischen Erkrankungen und nach Transplantation.

Berechnung der absoluten Lymphozytenzahl (ALC)

Die Formel ist eine einfache Umrechnung vom relativen Anteil zur absoluten Zahl:

$$\text{ALC} = \text{Leukozytenzahl} \times \text{Lymphozyten-}$$

wobei die Leukozytenzahl in $10^3/\mu\text{L}$ angegeben wird, der Lymphozytenanteil als Dezimalzahl ausgedrückt wird (z. B. 20 % = 0,20) und das Ergebnis in Zellen/$\mu$L erhalten wird. Beträgt die Leukozytenzahl beispielsweise $7{,}0 \times 10^3/\mu\text{L}$ und machen die Lymphozyten 15 % des Differenzialblutbildes aus, so ergibt sich die ALC zu $7{,}0 \times 0{,}15 \times 10 = 10{,}5 \times 10^3/\mu\text{L}$, das heißt 1 050 Zellen/$\mu$L.

Der klinische Referenzwert für die Lymphopenie stammt aus einer dänischen populationsbasierten prospektiven Kohortenstudie von Warny et al., die 98 344 Personen aus der Copenhagen General Population Study einschloss, untersucht zwischen November 2003 und Juli 2013 [1]. Die Lymphopenie wurde dort als Lymphozytenzahl unterhalb der 2,5. Perzentile definiert, was $< 1{,}1 \times 10^9/\text{L}$ ($< 1,100$ Zellen/$\mu$L) entsprach, während der Referenzbereich bei $1{,}1$ bis $3{,}7 \times 10^9/\text{L}$ lag. Es besteht kein internationaler Konsens über einen exakten Grenzwert, und verschiedene Labore verwenden Cutoff-Werte zwischen 1 000 und 1 500 Zellen/$\mu$L [1].

Interpretation in der Praxis

In akuten Situationen trägt vor allem der Schweregrad der Lymphopenie prognostische Information. Bei COVID-19 zeigten Wagner et al. in einer retrospektiven Kohorte stationärer Patienten, dass eine Lymphozytopenie bei Aufnahme signifikant häufiger bei Patienten auftrat, die eine Intensivbehandlung benötigten (Odds Ratio 3,40, 95 % KI 1,06 bis 10,96), sowie bei denjenigen, die während des Aufenthalts eine akute Nierenschädigung entwickelten (Odds Ratio 4,29, 95 % KI 1,35 bis 13,57) [2]. Die absolute Lymphozytenzahl war bei intensivpflichtigen Patienten niedriger ($P = 0{,}01$).

Validierung und Performance

In der dänischen Populationskohorte war die Lymphopenie ($< 1,1 \times 10^9/\text{L}$) mit einer multivariabel adjustierten Hazard Ratio von 1,41 (95 % KI 1,28 bis 1,56) für jegliche Infektion und von 1,70 (95 % KI 1,37 bis 2,10) für infektionsbedingten Tod assoziiert, verglichen mit Personen im Referenzbereich [1]. Die Assoziation blieb bestehen, wenn nur Ereignisse mehr als zwei Jahre nach der Blutentnahme analysiert wurden, was dagegen spricht, dass die Ergebnisse lediglich eine zum Zeitpunkt der Blutentnahme nicht diagnostizierte Infektion widerspiegeln. Adjustiert wurde für Alter, Geschlecht, Rauchen, Alkohol, BMI, CRP, Neutrophilenzahl, kürzlich durchgemachte Infektion, Charlson-Komorbiditätsindex, Autoimmunerkrankung, Medikamentengebrauch und Immundefizienz/hämatologische Erkrankung.

Bei Sepsis wurde die ALC bei Entlassung in einer großen amerikanischen Kohorte von 155 988 Sepsis-Hospitalisierungen an Veterans-Affairs-Krankenhäusern (2013 bis 2018) untersucht [3]. Eine Lymphopenie bei Entlassung trat bei 28,1 % der Patienten auf. In multivariablen Modellen lieferte die ALC jedoch über die klinischen Charakteristika hinaus wenig zusätzliche prognostische Information zur Vorhersage der 90-Tage-Mortalität oder der Wiederaufnahme. Das Neutrophilen-Lymphozyten-Verhältnis (NLR) und das Hämoglobin waren die Blutbildparameter mit dem größten Zusatznutzen. Dies weist darauf hin, dass die ALC isoliert betrachtet ein schwächerer prognostischer Marker bei Sepsis ist als zusammengesetzte Parameter und dass ihr klinischer Wert im akuten Stadium liegt und nicht in der poststationären Nachsorge.

Limitationen

Der Rechner setzt voraus, dass sowohl die Leukozytenzahl als auch der Lymphozytenanteil korrekt bestimmt wurden. Bei extremer Leukozytose oder Leukopenie, bei Vorliegen von Blasten oder bei automatisierter Differenzierung, wenn das Gerät abnorme Zellen markiert, kann der prozentuale Anteil irreführend sein. Ein manuelles Differenzialblutbild liefert dann eine zuverlässigere Grundlage für die Berechnung.

Die ALC ist eine statische Momentaufnahme. Die Lymphozytenzahlen schwanken im Zeitverlauf, und in der dänischen Kohorte wurde bei wiederholten Messungen nach einem Median von 10,5 Jahren ein Regressionsverdünnungsverhältnis von 0,68 gemessen [1]. Ein einzelner niedriger Messwert sollte daher bei Bedarf bestätigt werden.

Die dänische Kohorte bestand aus einer Allgemeinbevölkerung mit einem Durchschnittsalter von 58 Jahren und 44,9 % Männern [1]. Die Ergebnisse lassen sich nicht ohne Weiteres auf spezifische Patientengruppen wie Transplantatempfänger, Patienten unter Zytostatika oder Kinder extrapolieren, bei denen sich Referenzbereiche und klinische Interpretation unterscheiden. Bei mechanischer Beatmung, akuter Blutung oder massiver Flüssigkeitszufuhr können die Leukozytenzahl und damit die berechnete ALC unabhängig vom immunologischen Zustand beeinflusst werden.

Schließlich ist die Assoziation zwischen Lymphopenie und Infektionsrisiko beobachtender Natur, und eine Kausalität lässt sich nicht ableiten [1]. Die Lymphopenie kann ein Marker für den Schweregrad einer zugrunde liegenden Erkrankung sein und nicht ein unabhängiger Risikofaktor.

Quellen

1. Warny M, Helby J, Nordestgaard BG, Birgens H, Bojesen SE. Lymphopenia and risk of infection and infection-related death in 98,344 individuals from a prospective Danish population-based study. PLoS Med. 2018. PMID: 30383787
2. Wagner J, DuPont A, Larson S, Cash B, Farooq A. Absolute lymphocyte count is a prognostic marker in Covid-19: A retrospective cohort review. Int J Lab Hematol. 2020. PMID: 32779838
3. Denstaedt SJ, Cano J, Wang XQ, Donnelly JP, Seelye S, Prescott HC. Blood count derangements after sepsis and association with post-hospital outcomes. Front Immunol. 2023. PMID: 36936903