BeAM-Wert (Glukosedifferenz Abend zu Morgen)

Klinischer Hintergrund

Wenn das Basalinsulin auf den Nüchternzielwert auftitriert wird, das HbA1c jedoch erhöht bleibt, stellt sich eine klinische Schlüsselfrage: Soll die Basaldosis weiter gesteigert werden, oder sollen die postprandialen Glukoseexkursionen angegangen werden? Das Basalinsulin über seinen wirksamen Dosisbereich hinaus weiter zu titrieren, birgt das Risiko nächtlicher Hypoglykämien und einer Gewichtszunahme ohne nennenswerte HbA1c-Senkung. Post-hoc-Analysen von Insulin-glargin-Studien zeigen, dass der Nutzen weiterer Dosissteigerungen bereits bei etwa 0,5 Einheiten/kg/Tag nachlässt, mit minimaler zusätzlicher Senkung der Nüchternglukose als Rechtfertigung für eine Dosissteigerung [1]. Der BeAM-Wert wurde gerade dafür entwickelt, der Primärversorgung ein einfaches Messinstrument an die Hand zu geben, das auf Selbstmessungen des Blutzuckers (SMBG) beruht, um zu erkennen, wann die verbleibende Hyperglykämie postprandial bedingt ist und somit eine prandiale Therapie ergänzt werden sollte, statt die Basaldosis weiter zu erhöhen [1].

Berechnung des BeAM-Werts

$$\text{BeAM} = \text{Glukose vor dem Schlafengehen} - \text{Morgenglukose (nüchtern)}$$

Der BeAM-Wert wird als Differenz zwischen dem Glukosewert vor dem Schlafengehen und der nüchternen Morgenglukose berechnet, beide in mg/dL. Die Überlegung ist, dass der Abendwert die kumulative postprandiale Glukosebelastung über den Tag approximiert, während der Morgenwert die Wirksamkeit des Basalinsulins auf die Nüchternglukose widerspiegelt. Ein hoher positiver BeAM-Wert weist darauf hin, dass die Tagesexkursionen im Verhältnis zur Nüchternglukose groß sind und dass die postprandiale Hyperglykämie die verbleibende Hyperglykämie dominiert.

Die Herleitungsstudie war eine gepoolte Analyse von sechs RCTs der Phase 3 oder Phase 4, in denen Erwachsene mit Typ-2-Diabetes zusätzlich zur bestehenden oralen antidiabetischen Therapie Insulin glargin oder NPH-Insulin erhielten, mit Titrationsprotokollen gegen eine Nüchternglukose $\leq$100 mg/dL [1]. In die explorative Analyse gingen 1 188 Patienten mit BeAM $\geq$0 mg/dL in Woche 24 ein; in die Hauptanalyse (Patienten mit HbA1c >7,0 % in Woche 24 trotz optimiertem Basalinsulin) gingen 492 Patienten ein. Eine Proof-of-Concept-Analyse verwendete Daten aus drei Studien, in denen eine einzelne prandiale Insulin-glulisin-Injektion zu optimiertem Insulin glargin hinzugefügt wurde (n=299) [1].

Interpretation in der Praxis

Der BeAM-Wert wird auf Grundlage der Herleitungsstudie und späterer Analysen in drei Bänder eingeteilt:

In der Post-hoc-Analyse von LixiLan-L wurde der Schwellenwert 55 mg/dL zur Stratifizierung der Patienten verwendet, und ein BeAM-Wert $<55$ mg/dL war mit einer besseren glykämischen Kontrolle assoziiert (mehr Patienten erreichten ein HbA1c $<7,0$ %), einem geringeren Hypoglykämierisiko und einem höheren Anteil an Patienten, die zusammengesetzte Endpunkte ohne Gewichtszunahme erreichten [2]. Der Unterschied zwischen 50 und 55 mg/dL ist marginal und spiegelt unterschiedliche analytische Entscheidungen in den beiden Studien wider und keine biologisch bedeutsame Grenze.

Ein negativer BeAM-Wert wird als relative Kontraindikation gegen eine Intensivierung des prandialen Insulins vorgeschlagen. In einer Analyse von 358 Patienten aus den OPAL- und POC-Studien hatten 31 Patienten zu Studienbeginn einen negativen BeAM; die Ergänzung von prandialem Insulin erbrachte in dieser Gruppe keine HbA1c-Verbesserung, während Patienten mit hohem BeAM ($>50$ mg/dL) eine signifikante HbA1c-Senkung aufwiesen [3]. Patienten mit negativem BeAM waren tendenziell jünger, hatten eine kürzere Diabetesdauer und ein niedrigeres HbA1c zu Studienbeginn, und ihre erhöhte Morgenglukose kann ein Dawn-Phänomen, nächtliche Kalorienaufnahme oder eine übermäßige basale Dosierung widerspiegeln [3].

Validierung und Leistungsfähigkeit

Der BeAM-Wert ist kein formell validierter Risikoscore mit festgelegter c-Statistik. Die Herleitungsstudie zeigte eine signifikant positive Korrelation zwischen dem BeAM in Woche 24 und dem postprandialen Beitrag zur Hyperglykämie (Pearson r=0,375 in der explorativen Analyse, r=0,396 in der Hauptanalyse, beide p$<$0,001) [1]. Der BeAM stieg während der Basalinsulintitration von etwa 28 auf 62 mg/dL (explorative Analyse) und von 33 auf 71 mg/dL (Hauptanalyse), was widerspiegelt, dass die Nüchternglukose gesenkt wird, während die postprandialen Exkursionen bestehen bleiben [1].

Die Proof-of-Concept-Analyse zeigte, dass der BeAM bei Hinzufügung von prandialem Insulin von 77,0 auf 40,4 mg/dL gesenkt wurde (n=299), was die Interpretation stützt, dass der BeAM eine behandelbare postprandiale Komponente widerspiegelt [1]. In der LixiLan-L-Analyse reduzierte die Kombination aus Insulin glargin/Lixisenatid den BeAM stärker als Glargin allein, und Patienten, die einen BeAM $<55$ mg/dL erreichten, hatten unabhängig vom Behandlungsarm bessere Ergebnisse hinsichtlich sowohl HbA1c als auch Hypoglykämie [2]. Eine unabhängige externe Validierung in einer separaten Kohorte wurde nicht veröffentlicht; sämtliche veröffentlichten Analysen beruhen auf Post-hoc-Analysen von Phase-3-Daten, die häufig vom Hersteller gesponsert wurden.

Einschränkungen

Der BeAM-Wert gilt ausschließlich für Erwachsene mit Typ-2-Diabetes, die unter Basalinsulin trotz Titration eine verbleibende Hyperglykämie aufweisen. Er wurde nicht für Typ-1-Diabetes, für Patienten mit vorbestehendem prandialem Insulin oder für Patienten mit instabilem Essverhalten evaluiert, bei denen Abend- bzw. Morgenwerte keinen normalen Tagesrhythmus widerspiegeln.

Da der Wert auf zwei einzelnen SMBG-Messungen pro Tag beruht, ist er empfindlich gegenüber Messfehlern und Tagesschwankungen. Einzelne nächtliche Hypoglykämien können den Morgenwert drücken und dadurch den BeAM artefaktiell aufblähen. Ebenso kann eine späte abendliche Nahrungsaufnahme den Abendwert anheben, ohne dass das postprandiale Profil des Tages abnorm ist. Wiederholte Messungen über mehrere Tage verbessern die Zuverlässigkeit, doch besteht kein Konsens über die erforderliche Anzahl an Messungen.

Die Schwellenwerte von 50 bzw. 55 mg/dL stammen aus explorativen und Post-hoc-Analysen und wurden nicht gegen harte klinische Endpunkte in prospektiven Studien validiert. Dem Instrument fehlt zudem eine formelle Kalibrierung gegenüber der kontinuierlichen Glukosemessung (CGM), die deutlich mehr Informationen über das Tagesprofil liefert und zunehmend die diskreten SMBG-Messungen in der klinischen Praxis ersetzt.

Der ADA/EASD-Konsensus von 2022 empfiehlt generell, bei Patienten unter Basalinsulin mit einem HbA1c über dem Ziel einen GLP-1-Rezeptoragonisten vor dem prandialen Insulin zu erwägen, unter Berücksichtigung von Hypoglykämierisiko und Gewicht [4]. Der BeAM-Wert kann die Entscheidung stützen, ob eine postprandiale Therapie überhaupt indiziert ist, doch die Leitlinien geben keinen spezifischen BeAM-Schwellenwert für die Wahl zwischen einem GLP-1-Rezeptoragonisten und prandialem Insulin an.

Quellen

1. Zisman A m.fl. BeAM value: an indicator of the need to initiate and intensify prandial therapy in patients with type 2 diabetes mellitus receiving basal insulin. BMJ Open Diabetes Res Care. 2016;4(1):e000171. PMID: 27110368
2. Zisman A m.fl. Bedtime-to-Morning Glucose Difference and iGlarLixi in Type 2 Diabetes: Post Hoc Analysis of LixiLan-L. Diabetes Ther. 2018;9(5):2155–2162. PMID: 30218434
3. Siegmund T m.fl. A higher blood glucose level pre-breakfast in comparison to bedtime is a contraindication for intensification of prandial insulin therapy in patients with type 2 diabetes, The impact of a negative BeAM value. J Clin Transl Endocrinol. 2018;14:34–38. PMID: 30416973
4. Davies MJ m.fl. Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes, 2022. A Consensus Report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care. 2022;45(11):2753–2786. PMID: 36148880