Binet-Stadieneinteilung der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL)

Klinischer Hintergrund

Die Binet-Stadieneinteilung erfüllt zum Diagnosezeitpunkt der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) zwei Funktionen: Sie liefert eine grobe prognostische Einschätzung und bildet zusammen mit dem Symptombeginn die Grundlage für die Entscheidung, wann eine Behandlung einzuleiten ist. Diese Entscheidung ist ohne ein strukturiertes Instrument schwierig, weil die CLL einen außerordentlich heterogenen klinischen Verlauf aufweist, von Patienten, deren Überleben sich nicht von einer alters- und geschlechtsgematchten Normalbevölkerung unterscheidet, bis hin zu Patienten mit einem medianen Überleben von nur zwei Jahren. Gleichzeitig ist die Standardversorgung der asymptomatischen Erkrankung die aktive Überwachung, sodass eine fehlerhafte Risikobeurteilung bei Diagnose entweder zu einer zu frühen Behandlung mit unnötigen Nebenwirkungen oder zu einem verzögerten Behandlungsbeginn bei Patienten führt, die sie tatsächlich benötigen.

Das Instrument beruht ausschließlich auf der klinischen Palpation und dem Routineblutbild, was im Herleitungsprozess eine bewusste Entscheidung war: Das System sollte ohne Bildgebung oder Knochenmarkpunktion anwendbar sein [1].

Berechnung der Binet-Stadieneinteilung

Fünf Lymphknoten- und Organregionen werden palpatorisch beurteilt: zervikale Lymphknoten, axilläre Lymphknoten, inguinale Lymphknoten (ein- oder beidseitig zählt als eine Region), Milz und Leber. Jede befallene Region ergibt einen Punkt. Hinzu kommen Hämoglobin und Thrombozytenzahl als Schwellenwertvariablen.

$$\text{Befallene Regionen} = n_{\text{cervikala}} + n_{\text{axillära}} + n_{\text{inguinala}} + n_{\text{mjälte}} + n_{\text{lever}}$$

wobei jeder Term 0 oder 1 beträgt. Die Stadieneinteilung richtet sich anschließend nach:

$$\text{Stadium A}: \text{Befallene Regionen} < 3 ;\wedge; \text{Hb} \geq 10 ;\wedge; \text{Thrombozyten} \geq 100 \times 10^9/\text{L}$$

$$\text{Stadium B}: \text{Befallene Regionen} \geq 3 ;\wedge; \text{Hb} \geq 10 ;\wedge; \text{Thrombozyten} \geq 100 \times 10^9/\text{L}$$

$$\text{Stadium C}: \text{Hb} < 10 ;\vee; \text{Thrombozyten} < 100 \times 10^9/\text{L}$$

Stadium C gilt also unabhängig von der Zahl der befallenen Regionen, was widerspiegelt, dass Anämie und Thrombozytopenie die dominierenden prognostischen Faktoren sind und über die Zahl der Lymphknotenregionen gestellt werden.

Die Herleitungskohorte bestand aus zwei französischen Patientenserien: einer retrospektiven mit 99 Patienten und einer prospektiven mit 196 Patienten [1]. Eine multivariate Cox-Analyse des Überlebens identifizierte Thrombozytopenie und Anämie als die stärksten Risikofaktoren. Unter Patienten ohne Anämie oder Thrombozytopenie war die Zahl der befallenen Regionen signifikant mit der Prognose assoziiert. Das System wurde unmittelbar an einer externen Kohorte von 146 Patienten von Montserrat und Rozman validiert [1].

Interpretation in der Praxis

Stadium A bedeutet nicht, dass der Patient frei von Progressionsrisiko ist. Die individuelle Variabilität ist groß, und ein erheblicher Anteil der Patienten im Stadium A wird innerhalb von fünf Jahren eine Behandlung benötigen. Um die Vorhersage der Zeit bis zur ersten Behandlung (TTFT) gerade in dieser Gruppe zu verbessern, wurde der IPS-E (International Prognostic Score for Early-stage CLL) entwickelt, der IGHV-Mutationsstatus, absolute Lymphozytenzahl über 15 × 10⁹/L und palpable Lymphknoten kombiniert und eine c-Statistik von 0,74 in der Trainingskohorte und 0,70 in den Validierungskohorten erreicht [3].

Stadium C ist die einzige Kategorie, in der die Stadieneinteilung selbst ein starkes Argument für die Einleitung einer Abklärung vor der Behandlung darstellt, da die Zytopenien eine Knochenmarkinfiltration oder autoimmune Destruktion widerspiegeln. Gemäß den iwCLL-Kriterien von 2018 ist die Behandlungsentscheidung jedoch formell an Symptome und spezifische Laborschwellenwerte geknüpft, nicht an das Stadium an sich [4].

Validierung und Leistungsfähigkeit

Die Binet-Stadieneinteilung wird seit über vierzig Jahren verwendet und wurde in vielen Kohorten validiert. In einer vergleichenden Studie an 133 CLL-Patienten fanden Zengin et al., dass das Binet-System statistisch signifikante Überlebensunterschiede zwischen allen drei Stadien zeigte, im Gegensatz zum Rai-System, bei dem sich die Stadien 0, I und II nicht unterschieden [2]. Die Verteilung in dieser Kohorte betrug Stadium A 35, B 40 und C 58 Patienten, mit einem medianen Überleben von über 91, 63 beziehungsweise 16 Monaten [2].

Eine systematische Cochrane-Übersicht von 2020 identifizierte 52 prognostische Modelle für die CLL, von denen 12 extern validiert waren [5]. Das Binet-System gehörte nicht zu den drei Modellen, die quantitativ metaanalysiert wurden (CLL-IPI, Barcelona-Brno und MDACC 2007), da sich die Übersicht auf zusammengesetzte prognostische Indizes statt auf reine Stadieneinteilungen konzentrierte. Das zusammengesetzte Modell, das am besten abschnitt, war der CLL-IPI mit einer gepoolten c-Statistik von 0,72 (95 % KI 0,67 bis 0,77) über sieben externe Validierungsstudien [5]. Der CLL-IPI schließt das Binet- oder Rai-Stadium als eine von fünf Variablen ein, neben Alter, IGHV-Mutationsstatus, Beta-2-Mikroglobulin und TP53-Status [4].

In der modernen Behandlungsära hat der prognostische Wert des Binet-Systems für das Überleben an Bedeutung verloren, da neue zielgerichtete Therapien (BTK-Inhibitoren, Venetoclax) das Ergebnis auch für Hochrisikopatienten verbessern [4,6]. Das System behält jedoch seine Rolle als Einschlusskriterium in klinischen Studien und als epidemiologisches Werkzeug. In der CLL12-Studie wurden beispielsweise Patienten im Binet-Stadium A mit erhöhtem Progressionsrisiko für Ibrutinib versus Placebo rekrutiert [4].

Einschränkungen

Die Binet-Stadieneinteilung erfasst ausschließlich die klinische Tumorlast und die Zytopenien. Sie berücksichtigt keine molekularen prognostischen Marker wie IGHV-Mutationsstatus, TP53-Mutation, del(17p), del(11q) oder komplexen Karyotyp, die in der modernen Praxis einen starken prädiktiven Wert sowohl für den Krankheitsverlauf als auch für die Behandlungswahl haben [6]. Ein Patient im Binet-Stadium A mit unmutiertem IGHV und del(17p) hat eine erheblich schlechtere Prognose, als das Stadium an sich nahelegt.

Die palpatorische Beurteilung ist untersucherabhängig. Die Interobservervariabilität für palpable Splenomegalie und Hepatomegalie ist dokumentiert, und adipöse Patienten können schwer zu beurteilen sein. Die Bildgebung (Ultraschall oder Computertomographie) kann eine Lymphadenopathie oder Organomegalie nachweisen, die nicht palpabel ist, doch das Binet-System ist ausdrücklich anhand von Palpationsbefunden definiert, und bildgebende Befunde sollen diese in der Stadieneinteilung nicht ersetzen.

Das System wurde in einer Ära vor der modernen Zytogenetik und den zielgerichteten Therapien hergeleitet. Die medianen Überlebenszahlen von 1981 (Stadium A: Normalbevölkerung; Stadium B: 7 Jahre; Stadium C: 2 Jahre) spiegeln eine unbehandelte oder konventionell chemotherapeutisch behandelte Population wider und stimmen nicht mit den Ergebnissen der heutigen Praxis überein [1,4]. Die Zahlen sind als historische Referenzwerte zu interpretieren, nicht als aktuelle Prognoseschätzungen.

Das Rai-System, das nordamerikanische Pendant, hat fünf Stadien und definiert eine Untergruppe mit ausgezeichneter Prognose (Rai-Stadium 0, nur Lymphozytose), die im Binet-System im Stadium A zusammengefasst wird [2]. In Ländern, in denen beide Systeme parallel verwendet werden, kann dies beim Vergleich von Studienpopulationen Verwirrung stiften.

Quellen

1. Binet JL m.fl. A new prognostic classification of chronic lymphocytic leukemia derived from a multivariate survival analysis. Cancer 1981. PMID: 7237385
2. Zengin N m.fl. Comparison of Rai and Binet Classifications in Chronic Lymphocytic Leukemia. Hematology 1997. PMID: 27406802
3. Condoluci A m.fl. International prognostic score for asymptomatic early-stage chronic lymphocytic leukemia. Blood 2020. PMID: 32267500
4. Hampel PJ, Parikh SA. Chronic lymphocytic leukemia treatment algorithm 2022. Blood Cancer J 2022. PMID: 36446777
5. Kreuzberger N m.fl. Prognostic models for newly-diagnosed chronic lymphocytic leukaemia in adults: a systematic review and meta-analysis. Cochrane Database Syst Rev 2020. PMID: 32735048
6. Yun X m.fl. Recent progress of prognostic biomarkers and risk scoring systems in chronic lymphocytic leukemia. Biomarker Research 2020. PMID: 32939265