Clinical Index of Stable Febrile Neutropenia (CISNE)

Klinischer Hintergrund

Die febrile Neutropenie bei Patienten mit soliden Tumoren wird traditionell mit intravenösen Breitspektrumantibiotika im Krankenhaus behandelt, obwohl die Mehrzahl der Episoden unkompliziert verläuft. Die Herausforderung besteht darin, diejenigen Patienten, die sicher ambulant versorgt werden können, von denjenigen zu unterscheiden, die trotz scheinbar stabilem Eindruck ein hohes Risiko für schwere Komplikationen wie septischen Schock, Organversagen, Arrhythmie oder Tod tragen. In drei zeitgleichen Kohorten lag die Häufigkeit unerwarteter schwerer Komplikationen bei scheinbar stabilen Patienten in den ersten Stunden bei 7,3 bis 18,6 Prozent [4].

Das etablierte Instrument, der MASCC-Risikoindex, weist in dieser Population eine hohe Sensitivität, aber eine niedrige Spezifität auf, mit einer Sensitivität von lediglich 34,8 bis 36 Prozent für die Vorhersage von Komplikationen bei stabilen Patienten [4]. Das bedeutet, dass der MASCC in der Praxis zu viele Patienten als Niedrigrisiko einstuft, mit entsprechend niedriger Spezifität. Der Clinical Index of Stable Febrile Neutropenia (CISNE) wurde entwickelt, um genau diese Schwäche zu adressieren: mit höherer Spezifität die Subgruppe unter den klinisch stabilen Patienten zu identifizieren, die tatsächlich ein hohes Risiko trägt und daher nicht für eine ambulante Versorgung in Betracht gezogen werden sollte.

Berechnung des Clinical Index of Stable Febrile Neutropenia

Der CISNE besteht aus sechs Variablen, die alle bei der Erstbeurteilung in der Notaufnahme verfügbar sind:

$$\text{CISNE} = 2 \cdot \mathbb{1}(\text{ECOG} \geq 2) + 2 \cdot \mathbb{1}(\text{stressinduzierte Hyperglykämie}) + \mathbb{1}(\text{COPD}) + \mathbb{1}(\text{chronische kardiovaskuläre Erkrankung}) + \mathbb{1}(\text{NCI-Mukositis Grad} \geq 2) + \mathbb{1}(\text{Monozyten} < 200/\mu\text{L})$$

wobei $\mathbb{1}(\cdot)$ eine Indikatorfunktion ist, die 1 ergibt, wenn die Bedingung erfüllt ist, und sonst 0. Die Punktzahl reicht von 0 bis 8 und teilt den Patienten in drei Risikobänder ein: niedrig (0 Punkte), intermediär (1 bis 2 Punkte) und hoch (3 Punkte oder mehr).

Die Variablen mit dem höchsten Gewicht (je 2 Punkte) sind ein eingeschränkter ECOG-Funktionsstatus und die stressinduzierte Hyperglykämie. Die übrigen vier Variablen ergeben je 1 Punkt: chronisch obstruktive Lungenerkrankung, chronische kardiovaskuläre Erkrankung, NCI-Mukositis Grad 2 oder höher sowie Monozyten unter 200/µL. Die Definition der stressinduzierten Hyperglykämie bezieht sich auf eine neu aufgetretene Hyperglykämie im Zusammenhang mit der febrilen Episode bei einem Patienten ohne bekannten Diabetes, in Übereinstimmung mit den Definitionen der FINITE-Studie [1, 2].

Die Ableitungs- und Validierungskohorte umfasste 1 133 prospektiv rekrutierte erwachsene Patienten mit soliden Tumoren und scheinbar stabiler febriler Neutropenie aus 25 spanischen Krankenhäusern (FINITE-Studie) [1]. Klinische Stabilität wurde definiert als Abwesenheit von Organdysfunktion, abweichenden Vitalparametern und schweren Infektionen. Das Modell wurde entwickelt, um schwere Komplikationen vorherzusagen: Schock, akutes Organversagen, Arrhythmie, größere Blutung, Delir, disseminierte intravasale Gerinnung und akutes Abdomen.

Interpretation in der Praxis

Das niedrige Risikoband ist das einzige, in dem eine ambulante Versorgung eine reale Option darstellt. In der Ableitungskohorte betrug die Mortalität in diesem Band 0 Prozent [1]. Das intermediäre Band stellt eine Grauzone dar, in der das Instrument keine ambulante Versorgung rechtfertigen kann, der Patient aber auch nicht zwangsläufig eine Intensivbehandlung benötigt. Das hohe Band bedeutet eine Komplikationshäufigkeit von gut einem Drittel, und die Mortalität lag in der Validierungskohorte bei 3,1 Prozent [1].

Validierung und Leistung

In der Ableitungsstudie erreichte der CISNE eine AUC von 0,868 (95% KI 0,827 bis 0,903) in der Validierungskohorte, verglichen mit 0,721 (95% KI 0,669 bis 0,768) für den MASCC und 0,652 (95% KI 0,598 bis 0,703) für die Talcott-Regel. Der Unterschied zwischen CISNE und MASCC war statistisch signifikant (P = 0,002) [1].

Eine koreanische retrospektive Validierung an 299 scheinbar stabilen Patienten mit soliden Tumoren (von insgesamt 400 in einer onkologischen Notaufnahme) zeigte jedoch ein gedämpfteres Bild [2]. Die AUC für den CISNE betrug 0,64 verglichen mit 0,66 für den MASCC, und der Unterschied war nicht statistisch signifikant (P = 0,71). Die Komplikationshäufigkeiten lagen bei 10,7 Prozent im Niedrigrisikoband, 19,4 Prozent im intermediären Band und 33,6 Prozent im Hochrisikoband. Die höhere Komplikationshäufigkeit im Niedrigrisikoband im Vergleich zur Ableitungskohorte (10,7 gegenüber 1,1 Prozent) ist bemerkenswert und lässt sich teilweise durch Unterschiede im Studiendesign (retrospektiv vs. prospektiv) und die Zusammensetzung der Kohorte erklären. Gleichzeitig hatte der CISNE Niedrigrisiko (0 Punkte) eine hohe Spezifität (0,91), aber eine niedrige Sensitivität (0,22) für die Vorhersage des Ausbleibens schwerer Komplikationen, während der MASCC Niedrigrisiko eine hohe Sensitivität (0,95), aber eine niedrige Spezifität (0,17) aufwies [2]. Dies bestätigt die komplementären Profile der Instrumente: Der CISNE identifiziert eine enge, aber sichere Niedrigrisikogruppe, während der MASCC eine breitere Abdeckung auf Kosten von mehr fälschlich als Niedrigrisiko eingestuften Patienten bietet.

Eine kleinere Validierung an 50 Patientinnen mit gynäkologischem Karzinom zeigte, dass der CISNE mit dem Schwellenwert 0 (Niedrigrisiko laut Rechner) eine Spezifität von 86,7 Prozent und einen positiven prädiktiven Wert von 86,7 Prozent aufwies, jedoch eine niedrige Sensitivität (37,1 Prozent) [3]. Wenn der Schwellenwert auf <3 (niedriges plus intermediäres Risiko) gesenkt wurde, schnitt der CISNE vergleichbar mit dem MASCC ab (Sensitivität 85,7 Prozent, Spezifität 46,7 Prozent). Die Kombination aus MASCC gefolgt von CISNE mit dem Schwellenwert 0 ergab die höchste Spezifität (93,3 Prozent) und den höchsten positiven prädiktiven Wert (92,9 Prozent) [3]. Keine Patientin mit CISNE 0 verstarb während des Krankenhausaufenthalts.

Ein Scoping Review von 14 Validierungsstudien zur febrilen Neutropenie stellte fest, dass CISNE und MASCC die dominierenden Instrumente in der Literatur sind, wies jedoch auf eine erhebliche methodische Heterogenität zwischen den Studien hinsichtlich der Definitionen von febriler Neutropenie, Neutropeniegrenzwerten und Komplikationsendpunkten hin, was direkte Vergleiche erschwert [5].

Einschränkungen

Der CISNE gilt ausschließlich für klinisch stabile Erwachsene mit soliden Tumoren, die eine zytotoxische Chemotherapie erhalten haben. Er darf nicht bei Patienten mit hämatologischen Malignomen oder Lymphomen, klinisch instabilen Patienten, Patienten mit schweren dokumentierten Infektionen (Pneumonie, Peritonitis, Zellulitis > 4,5 cm, Verdacht auf Typhlitis, Meningitis) oder Patienten mit anderen Gründen, die eine ambulante Versorgung ausschließen, angewendet werden [4]. Die Definition der klinischen Stabilität setzt voraus, dass Organversagen, abweichende Vitalparameter und schwere Infektionen bereits durch Anamnese, klinische Untersuchung und Laborwerte ausgeschlossen wurden, bevor der CISNE berechnet wird.

Das Instrument ist dazu bestimmt, die MASCC-Risikobeurteilung zu ergänzen, nicht zu ersetzen. Die koreanische Validierung zeigte, dass der CISNE allein in der Diskrimination nicht besser abschnitt als der MASCC, und die Autoren empfehlen eine kombinierte Strategie, bei der der MASCC zur breiten Vorselektion und der CISNE zur Bestätigung eines niedrigen Risikos mit hoher Spezifität eingesetzt wird [2].

Eine wichtige Fallstrick ist, dass der CISNE nicht dafür validiert wurde, Patienten vom Erstkontakt an für eine direkte ambulante Versorgung auszuwählen. Die Erfahrung mit dem Instrument bezieht sich auf Patienten, die zunächst im Krankenhaus gesehen wurden und bei denen die Entscheidung über eine Entlassung in die ambulante Versorgung nach einer Beobachtungsphase erwogen wird. Die niedrige Sensitivität (22 Prozent in der koreanischen Kohorte) bedeutet, dass viele Patienten, die tatsächlich ein niedriges Risiko haben, vom CISNE nicht als solche identifiziert werden, was eher zu einer unnötigen stationären Behandlung als zu einer gefährlichen Entlassung führt [2].

Quellen

1. Carmona-Bayonas A, m.fl. Prediction of serious complications in patients with seemingly stable febrile neutropenia: validation of the Clinical Index of Stable Febrile Neutropenia in a prospective cohort of patients from the FINITE study. J Clin Oncol. 2015;33(5):465–71. PMID: 25559804
2. Moon H, Choi YJ, Sim SH. Validation of the Clinical Index of Stable Febrile Neutropenia (CISNE) model in febrile neutropenia patients visiting the emergency department. PLoS One. 2018;13(12):e0210019. PMID: 30596803
3. Monuszko KA, Albright B, Montes De Oca MK, m.fl. Evaluation of the Clinical Index of Stable Febrile Neutropenia risk stratification system for management of febrile neutropenia in gynecologic oncology patients. Gynecol Oncol Rep. 2021;27:100853. PMID: 34504931
4. Carmona-Bayonas A, Jimenez-Fonseca P, de Castro EM, m.fl. SEOM clinical practice guideline: management and prevention of febrile neutropenia in adults with solid tumors (2018). Clin Transl Oncol. 2019;21(1):75–86. PMID: 30470991
5. Fuglkjær AD, Christensen F, Kılıç DK, m.fl. Use of scores in risk stratification of febrile neutropenia: a scoping review. Cancers. 2026;18(6):987. PMID: 41899589