CKD-Prädiktion bei HIV-positiven Patienten

Klinischer Hintergrund

Die chronische Nierenerkrankung ist eine der häufigsten nicht-AIDS-definierenden Komplikationen bei HIV-positiven Patienten und geht mit einer erhöhten Mortalität einher, insbesondere durch kardiovaskuläre Erkrankungen. Das Risiko wird durch eine Kombination aus traditionellen renalen Risikofaktoren (Alter, arterielle Hypertonie, Diabetes, kardiovaskuläre Erkrankung) und HIV-spezifischen Faktoren (niedriger Nadir-CD4-Wert, Hepatitis-C-Koinfektion, intravenöser Drogenkonsum) beeinflusst. Gleichzeitig sind mehrere zentrale antiretrovirale Medikamente, allen voran Tenofovirdisoproxilfumarat und geboosterte Proteaseinhibitoren, mit Nephrotoxizität assoziiert. Die Entscheidung über die Wahl des antiretroviralen Regimes wird damit zu einer Abwägung zwischen virologischer Wirksamkeit und renalem Risiko, und ohne ein strukturiertes Risikoinstrument tendiert diese Abwägung dazu, intuitiv und inkonsistent auszufallen.

Der CKD-Prädiktionsscore bei HIV-positiven Patienten wurde genau dafür entwickelt, das Fünfjahresrisiko für eine neu auftretende chronische Nierenerkrankung zu quantifizieren, das ein Patient mit erhaltener Nierenfunktion trägt, und um zu berechnen, wie sich dieses Risiko verändert, wenn ein potenziell nephrotoxisches Medikament hinzugefügt wird. Der Score ist kein diagnostisches Instrument, sondern eine Entscheidungshilfe zur Individualisierung der Wahl der antiretroviralen Behandlung und zur Identifizierung derjenigen Patienten, die eine intensivierte renale Überwachung benötigen.

Berechnung des CKD-Prädiktionsscores bei HIV-positiven Patienten

Das Modell beruht auf neun Variablen, die alle routinemäßig in der klinischen Praxis verfügbar sind. Der Score wird als einfache Summe berechnet:

$$\text{Punkte} = S_{\text{IVDU}} + S_{\text{Geschlecht}} + S_{\text{HCV}} + S_{\text{Alter}} + S_{\text{eGFR}} + S_{\text{CD4}} + S_{\text{HT}} + S_{\text{CVD}} + S_{\text{DM}}$$

wobei die einzelnen Punktschritte wie folgt sind:

Negative Punktwerte treten bei hohem Baseline-eGFR (>90, ergibt −6) und bei erhaltenem Nadir-CD4 (>200, ergibt −1) auf, was bedeutet, dass ein junger Patient mit normaler Nierenfunktion und gut erhaltenem Immunsystem auf einem negativen Gesamtscore landen kann.

Die Herleitungskohorte bestand aus 17 954 HIV-positiven Personen der Data Collection on Adverse Events of Anti-HIV Drugs-Studie (D:A:D), einer prospektiven multinationalen Beobachtungskohorte. Einschlusskriterium waren mindestens drei eGFR-Werte nach dem 1. Januar 2004, wobei die Baseline als der erste eGFR >60 mL/min/1,73m² definiert war. Patienten, die bereits vor Baseline gegenüber Tenofovir, Atazanavir (unabhängig vom Boosting), Lopinavir/Ritonavir oder anderen geboosterten Proteaseinhibitoren exponiert waren, wurden ausgeschlossen. CKD wurde definiert als bestätigter (mindestens 3 Monate auseinanderliegender) eGFR ≤60 mL/min/1,73m². Während 103 185 Personenjahren entwickelten 641 Patienten eine CKD, entsprechend einer Inzidenz von 6,2 pro 1000 Personenjahre (95 % KI 5,7 bis 6,7) [1]. Die Modellierung erfolgte mittels Poisson-Regression, und die adjustierten Inzidenzraten-Verhältnisse der neun Variablen wurden zu ganzzahligen Punktwerten skaliert.

Interpretation in der Praxis

Der Score wird in drei Risikoklassen mit direkten klinischen Konsequenzen übersetzt:

Der klinische Wert des Scores wird am deutlichsten, wenn er mit der Berechnung der Number Needed to Harm (NNTH) bei Beginn spezifischer antiretroviraler Medikamente kombiniert wird. Für Tenofovirdisoproxilfumarat, Atazanavir/Ritonavir oder andere geboosterte Proteaseinhibitoren betrug die NNTH nach 5 Jahren 739 in der Niedrigrisikogruppe, 88 in der Gruppe mit mittlerem Risiko und 9 in der Hochrisikogruppe [1]. Für ungeboostertes Atazanavir oder Lopinavir/Ritonavir lag die entsprechende NNTH bei 1 702, 202 bzw. 21 [1]. Das bedeutet, dass unter Hochrisikopatienten, die Tenofovirdisoproxilfumarat oder einen geboosterten Proteaseinhibitor beginnen, etwa jeder neunte Patient innerhalb von fünf Jahren allein aufgrund des Medikaments eine CKD entwickeln wird.

Validierung und Leistungsfähigkeit

Das Modell wurde extern in zwei unabhängigen Kohorten validiert. Die Royal Free Hospital Clinic Cohort umfasste 2 548 Patienten, von denen 94 während 18 376 Personenjahren eine CKD entwickelten (Inzidenz 5,1 pro 1000 Personenjahre, 95 % KI 4,1 bis 6,1). Die SMART/ESPRIT-Kontrollarme umfassten 2 013 Patienten, von denen 32 während 8 452 Personenjahren eine CKD entwickelten (Inzidenz 3,8 pro 1000 Personenjahre, 95 % KI 2,5 bis 5,1) [1,2]. In beiden Kohorten behielt der Score eine gute Diskrimination bei. Harrells C-Statistik betrug 0,92 (95 % KI 0,90 bis 0,93) für das vollständige Modell mit allen neun Variablen und 0,91 für ein kürzeres Modell, das die kardiovaskulären Risikofaktoren (arterielle Hypertonie, frühere kardiovaskuläre Erkrankung, Diabetes) ausschloss [1,2]. Die CKD-Inzidenz in den externen Kohorten folgte demselben Gradienten über die Risikogruppen wie in der Herleitungskohorte, was für eine gute Kalibrierung spricht.

Erwähnenswert ist, dass die Inzidenz in der SMART/ESPRIT-Kohorte niedriger war als in D:A:D, was Unterschiede in der Patientenpopulation widerspiegelt: Die in SMART/ESPRIT rekrutierten Patienten hatten im Durchschnitt höhere CD4-Werte und weniger Koinfektionen. Dennoch behielt das Modell seine Fähigkeit bei, Patienten nach ihrem Risiko zu ordnen.

Einschränkungen

Das Modell wurde ausschließlich bei Patienten mit einem Baseline-eGFR >60 mL/min/1,73m² entwickelt und validiert, die zuvor nicht gegenüber Tenofovir oder geboosterten Proteaseinhibitoren exponiert waren. Es sollte nicht auf Patienten angewendet werden, deren Nierenfunktion bereits unter 60 gefallen ist, da solche Patienten bereits eine etablierte CKD haben und nicht in die Herleitung eingingen.

Zwei wichtige Variablen fehlen im Modell. Die Ethnizität war in der D:A:D-Studie nicht verfügbar, was eine erhebliche Einschränkung darstellt, da afrikanische Abstammung ein bekannter Risikofaktor für CKD und HIV-assoziierte Nephropathie ist. Auch die Proteinurie wurde nicht gemessen, obwohl die Albuminurie einer der stärksten Prädiktoren für eine Verschlechterung der Nierenfunktion ist. Ein Patient mit normalem eGFR, aber nachweisbarer Albuminurie kann daher vom Modell unterschätzt werden.

Das Modell sagt das Risiko für eine CKD vorher, definiert als eGFR ≤60, erfasst jedoch keine tubuläre Nephrotoxizität, die auftreten kann, ohne dass der eGFR unter den Schwellenwert fällt. Dies ist besonders relevant für Tenofovirdisoproxilfumarat, bei dem eine proximale tubuläre Schädigung einer glomerulären Funktionseinschränkung vorausgehen kann.

Schließlich wurde das Modell aus Daten hergeleitet, die zwischen 2004 und 2013 erhoben wurden. Die antiretrovirale Behandlung hat sich seither hin zu integraseinhibitorbasierten Regimen mit geringerer Nephrotoxizität verschoben, und Tenofoviralafenamid wurde mit einer erheblich verbesserten renalen Sicherheit im Vergleich zu Tenofovirdisoproxilfumarat eingeführt. Die NNTH-Werte gelten spezifisch für die älteren Präparate und können das tatsächliche renale Risiko unter heutigen Regimen überschätzen.

Deutscher Kontext

Die HIV-Versorgung in Deutschland orientiert sich weitgehend an den Leitlinien der European AIDS Clinical Society (EACS), die in der Version von 2019 festlegten, dass die renale Überwachung HIV-positiver Patienten den eGFR sowie die Urin-Albumin/Kreatinin-Ratio für glomeruläre Erkrankungen und die Urin-Protein/Kreatinin-Ratio für tubuläre Schädigungen umfassen sollte, in Übereinstimmung mit den KDIGO-Empfehlungen [3]. Die EACS bevorzugt inzwischen ungeboosterte Integraseinhibitoren als Erstlinienregime, was den Bedarf an geboosterten Proteaseinhibitoren und damit auch das Nephrotoxizitätsrisiko verringert, zu dessen Steuerung das Modell primär gedacht ist. Tenofoviralafenamid ist in Deutschland verfügbar und stellt eine Alternative zu Tenofovirdisoproxilfumarat bei Patienten mit erhöhtem renalem Risiko dar, sodass ein hoher Score im Modell häufiger zur Wahl eines sichereren Präparats führt als zum Verzicht auf eine wirksame Behandlung.

Quellen

1. Mocroft A, Lundgren JD, Ross M, m.fl. Development and validation of a risk score for chronic kidney disease in HIV infection using prospective cohort data from the D:A:D study. PLoS Med. 2015;12(3):e1001809. PMID: 25826420
2. Mocroft A, Lundgren J, Ross M, m.fl. A clinically useful risk-score for chronic kidney disease in HIV infection. J Int AIDS Soc. 2014;17(4 Suppl 3):19514. PMID: 25394023
3. Ryom L, Cotter A, De Miguel R, m.fl. 2019 update of the European AIDS Clinical Society Guidelines for treatment of people living with HIV version 10.0. HIV Med. 2020;21(10):617–624. PMID: 32885559