Klinischer Hintergrund
Die fettfreie Masse (FFM) wird als Größenparameter bei der Dosisanpassung von Arzneimitteln verwendet, insbesondere wenn das Gesamtkörpergewicht irreführend ist. Das Problem ist bei Adipositas akut: Lipophile Arzneimittel verteilen sich ins Fettgewebe, und eine Dosierung pro Kilogramm Gesamtgewicht kann zu systemischen Konzentrationen führen, die unvorhersehbar oder geradezu gefährlich sind. Gleichzeitig fehlen für viele Arzneimittel etablierte Dosierungsempfehlungen für Patienten mit hohem BMI, und der Kliniker muss mangels Besserem einen Größenparameter wählen.
Das Gesamtkörpergewicht ist der beste Parameter für das Verteilungsvolumen lipophiler Arzneimittel, während die fettfreie Masse (oder das Lean Body Weight, das durch die FFM approximiert wird) der beste Parameter für die Clearance bei chronischer Dosierung ist [2]. Keine einzelne Größe beschreibt beide Beziehungen gleich gut. Bei akuter Dosierung, bei der das Verteilungsvolumen dominiert, ist die Wahl des Parameters komplexer. Die FFM hat den Vorteil, dass sie sich aus einfachen anthropometrischen Variablen abschätzen lässt und über extreme Körpermaße hinweg konsistenter abschneidet als ältere Formeln für das Idealgewicht (Ideal Body Weight) oder das adjustierte Körpergewicht (Adjusted Body Weight) [1,2].
Berechnung der fettfreien Masse
Die Formel schätzt die FFM anhand von Geschlecht, Gewicht und Körpergröße. Sie ist semimechanistisch und keine einfache anthropometrische Regression: Sie beruht auf einem zweistufigen Modell, in dem zunächst die Impedanz aus Geschlecht, Körpergröße und Gewicht geschätzt wird und anschließend die geschätzte Impedanz zur Vorhersage der FFM dient. Dadurch kann die Formel extreme Gewichte besser handhaben als rein empirische Gleichungen.
Für Männer gilt:
Für Frauen gilt:
wobei , mit dem Gewicht in kg und der Körpergröße in Metern.
Die Herleitungskohorte bestand aus 373 Patienten (168 Männer, 205 Frauen) in zwei Populationen [1]. Die Indexpopulation (Population A) hatte eine breite Altersstreuung (18 bis 82 Jahre), ein Körpergewicht von 40,7 bis 216,5 kg und einen BMI von 17,1 bis 69,9 kg/m². Die FFM wurde mit Dual-Energy-Röntgenabsorptiometrie (DXA) als Referenzmethode gemessen. Die Testpopulation (Population B) hatte eine engere BMI-Spanne (18,7 bis 38,4 kg/m²) und diente der externen Validierung des Modells. Zielgröße der Modellierung war die FFM in kg, und die FFM gilt als gute Näherung des Lean Body Weight, der Größe, die traditionell für die Dosisanpassung empfohlen wird.
Interpretation in der Praxis
Die FFM ist keine Risikostratifizierung mit Stufen oder Schwellenwerten, sondern eine kontinuierliche Schätzung der mageren Körpermasse, die das Gesamtkörpergewicht als Dosisgrundlage ersetzt. Die praktische Frage ist, wann und wie der Wert verwendet werden soll:
| Situation | Empfehlung |
|---|---|
| Chronische Dosierung von Arzneimitteln mit enger therapeutischer Breite | Die FFM als Größenparameter für die Clearance verwenden. Das Gesamtkörpergewicht kann die Clearance bei adipösen Patienten überschätzen und zu einer Unterdosierung führen [2]. |
| Akute Dosierung hydrophiler Arzneimittel (z. B. Aminoglykoside) | Die FFM normalisiert das Verteilungsvolumen konsistent über alle Gewichtskategorien hinweg, vom Untergewicht bis zur Adipositas, mit einem Verteilungsvolumen von etwa 0,45 Litern/kg FFM für Aminoglykoside [3]. |
| Einleitungsmedikamente in der Anästhesie (z. B. Propofol) | Eine FFM-basierte Dosierung verringert das Risiko einer Überdosierung bei morbid Adipösen, kann den Bedarf aber unterschätzen. Eine RCT fand, dass Patienten, die nach dem LBW nach Janmahasatian dosiert wurden, häufig zusätzliche Propofoldosen benötigten, um eine vollständige Sedierung zu erreichen [4]. Der Wert sollte als Ausgangspunkt betrachtet werden, nicht als endgültige Antwort. |
| Lipophile Arzneimittel mit großem Verteilungsvolumen | Die FFM ist als Parameter für das Verteilungsvolumen weniger geeignet; das Gesamtkörpergewicht oder ein Parameter, der die Fettmasse einbezieht, kann vorzuziehen sein [2]. |
Ein geschätzter FFM-Wert ist stets im Verhältnis zum Gesamtkörpergewicht des Patienten zu interpretieren. Bei einem normalgewichtigen Patienten liegt die FFM nahe am Gesamtgewicht. Bei einem Patienten mit Adipositas kann die FFM deutlich niedriger sein, und die Differenz zwischen FFM und Gesamtgewicht entspricht der Fettmasse, die nicht als Grundlage für die Dosierung hydrophiler oder clearanceabhängiger Arzneimittel dienen sollte.
Validierung und Testgüte
In der Herleitungskohorte erreichte das Modell ein Bestimmtheitsmaß von r² = 0,93 für die FFM sowohl bei Männern als auch bei Frauen, mit einem mittleren Fehler (Mean Error) von -0,77 kg und einem Root Mean Square Error (RMSE) von 3,33 kg, entsprechend etwa 6 Prozent des Mittelwerts [1]. In der externen Testpopulation (Population B, engere BMI-Spanne) sank das Bestimmtheitsmaß auf r² = 0,85, mit einem RMSE von 4,39 kg, etwa 7 Prozent des Mittelwerts. Der mittlere Fehler lag nahe null (-0,04 kg), was darauf hindeutet, dass das Modell die FFM in dieser Population nicht systematisch über- oder unterschätzt.
Die externe Validierung in Population B umfasste jedoch nur Patienten mit einem BMI von 18,7 bis 38,4 kg/m², also eine Population, in der die meisten Formeln ausreichend gut abschneiden. Die Stärke des Modells, extreme Körpermaße zu handhaben, wurde somit in der ursprünglichen Publikation nicht extern validiert. Seinen Wert hat die Formel in der klinischen Anwendung bei Adipositas gezeigt: In einer Studie mit 2073 erwachsenen Patienten mit einem BMI von 11,3 bis 73,8 kg/m² war die FFM/LBW nach Janmahasatian der einzige Größenparameter, der das Verteilungsvolumen für Aminoglykoside konsistent über alle Gewichtskategorien hinweg normalisierte [3]. Andere Parameter, darunter das Gesamtkörpergewicht und das Idealgewicht, ergaben Verteilungsvolumina, die mit der BMI-Kategorie variierten.
Eine randomisierte Studie zur Propofol-Einleitung bei 60 morbid adipösen Patienten (BMI ≥40 kg/m²) fand dagegen, dass die LBW-basierte Dosierung nach Janmahasatian zu einer niedrigeren Einleitungsdosis (Mittelwert 164 mg) führte als die BIS-gesteuerte Dosierung (Mittelwert 225 mg) und dass 18 von 30 Patienten in der LBW-Gruppe zusätzliche Dosen benötigten, um eine vollständige Bewusstlosigkeit zu erreichen [4]. Dies weist darauf hin, dass die Formel den Dosisbedarf lipophiler Einleitungsmedikamente bei morbid Adipösen unterschätzen kann, auch wenn sie gleichzeitig vor Überdosierung schützt.
Einschränkungen
Die Formel wurde aus einer Kohorte erwachsener Patienten (18 bis 82 Jahre) hergeleitet und gilt nicht für Kinder. Die externe Validierung in der Originalstudie umfasste nur Patienten mit einem BMI bis 38,4 kg/m², weshalb die Leistung des Modells bei extremer Adipositas (BMI >40) in der Herleitungsarbeit selbst schlechter belegt ist. Spätere klinische Studien stützen die Anwendung jedoch auch in diesem Bereich [3,4].
Die FFM approximiert das Lean Body Weight, ist aber nicht mit ihm identisch. Der Unterschied ist theoretisch gering, doch bei der Präzisionsdosierung von Arzneimitteln mit sehr enger therapeutischer Breite sollte man sich bewusst sein, dass die Formel die fettfreie Masse schätzt und nicht misst.
Die Formel berücksichtigt weder Alter noch ethnische Zugehörigkeit noch interindividuelle Unterschiede der Muskelmasse bei gleichem Gewicht und gleicher Körpergröße. Zwei Patienten mit identischem Gewicht, identischer Körpergröße und gleichem Geschlecht können je nach Körperzusammensetzung eine unterschiedliche tatsächliche FFM haben, und die Formel liefert für beide dieselbe Schätzung. Bei älteren Patienten mit Sarkopenie kann die FFM überschätzt werden, da die Muskelmasse mit dem Alter abnimmt, ohne dass sich dies in Gewicht oder Körpergröße widerspiegelt.
Für lipophile Arzneimittel, bei denen das Verteilungsvolumen von der Fettmasse beeinflusst wird, ist die FFM ein ungeeigneter Parameter. Das Gesamtkörpergewicht oder eine Kombination aus FFM und Fettmasse kann in diesen Fällen besser geeignet sein [2].
Quellen
- Janmahasatian S, Duffull SB, Ash S, Ward LC, Byrne NM, Green B. Quantification of lean bodyweight. Clin Pharmacokinet 2005;44(10):1051-1065. PMID: 16176118
- Green B, Duffull SB. What is the best size descriptor to use for pharmacokinetic studies in the obese? Br J Clin Pharmacol 2004;58(2):119-133. PMID: 15255794
- Pai MP, Nafziger AN, Bertino JS Jr. Simplified estimation of aminoglycoside pharmacokinetics in underweight and obese adult patients. Antimicrob Agents Chemother 2011;55(9):4006-4011. PMID: 21670189
- Subramani Y, Riad W, Chung F, Wong J. Optimal propofol induction dose in morbidly obese patients: A randomized controlled trial comparing the bispectral index and lean body weight scalar. Can J Anaesth 2017;64(5):471-479. PMID: 28243855